Способ получения производных пиридо /1,2-а/ пиримидина или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
Союз Советским
Социалистическим
Республик (((«980622 (63) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.05.80 (23) 2 923401/2 3-04 (23) Приоритет - (32) 11.05.79 (533 М. Кл.
С 07 8 471/04э
Государственный комитет (31) СХ 1934 {33) ВНР
Ф
Опубликовано 07,12.82, Бюллетень лй 45
СССР оо делай иэобретеиий и открытий (53) УДК 547.859, 1 07 (088 8) Дата опубликования описания 07. 12.82 (.
Иностранцы
Иштван Хермец, Тибор Брайнинг, Лелле Вашвари, Агнеш Хорват н Йожеф Кекешн (ВНР) /
Иностранное предприятие
Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек-кьяра РТ(ВНР} (72) Авторы изобретения (73) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО(1,2-а)
ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ГИЙРАТОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1 2 рй
З.,Д
I 3
Изобретение относится к способам по лучения производных пиридо(1,2-а)пири« .мидина, которые обладают ценными фар-, макологическими свойствами и могут найти применение в медицине. 5
Известен способ получения производ ных пирндо(1,2-а)пиримиднна общей формулы о где R, R" "н R > - водород или алкил;
R5 - водород, алкил, арвл, алканоил, карбоксигруппа и ее производ ные, карбоксиалкил;
R "- водород, замешенные . или незамешенные алкил, арил, аралкил, гетероцикл;
R >- водород, алкил, бензоил, замешенный гетероарил или Hv Р -, ф гетероцикл, или их солей, или их оптических изомеров, заключающийся в том, что 9-гала пирндо(1,2-а)пиримидин обшей формулы . где R, R, R и R> имеют указанные
;значения;
Х - бром или хлор, подвергают вза имодействию с гидразннам обшей форму- лы Н NR R, где R и R имеют ука2 занные значения, нли его солью в инертном органическом растворителе в присутствии третичного амина.
Выход, например,б-метил-9- (метилгидраэоно)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро622 4 подвергают взаимодействию с гидразином обшей формулы
i5
30 (Ц
33 где Р, R, R и R имеют указанные значения;
Х вЂ” хлор иди бром иди его оптический изомер
3 980
-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-3-карбоновой кислоты составпяет 25% f 14.
Недостатками известного способа явдяются низкий выход цедевых продуктов и нестабидьность исходных 9-моногадопройэводных пиримидина., 11едь изобретения — повышение выхо, да целевых продуктов и упрощение про4тесса, поэводяюшее исподьзовать более стойкие исходные продукты.
Поставпенная цель достигается способом попучения производных пиридо(1,2-а) пиримидина общей формулы
I -. где R, R "и R — водород иди С1-С =ад@ кид °
3R — водород, гадоген, С -С4-адкид, фенил, карбокси, циано, С -С -адкоксикарбонид, карбамоид, М -ме тип карбамоид, . карбогидразид, Х -изопропидиденкарбогидразид иди (СН )„„- СООВ, где  — водород или С -С+- адкил;а m =1, 2 иди 3;
R<- водород, С -С4Мдкил, незамешенный фенил иди фенид, замешенный одним иди двумя гадогенами,.С, -С, - адкокси, фенидом, фенокси, циано, нитро, окси, трифторме типом, судьфоновой, аминосудьфоновой, карбокси, ацетилом; незамешенный нафтид иди карбоксинафтяд, пиридид, бензоид, 3,4-метидендиоксифенид, пипер нид иди 2-азепинид;
R — водород иди С -С вдкид иди R
5 И
1,4 и R совместно образуют тетраметиден иди пентаметиден, или их оптических из меров, иди их гилратов, иди их сопей;
Способ заключается в том, что 9,9-д галопиридо(1,2-а)пиримидин обшей формуды
S5 н2я м к4Р (rli ) где R и R имеют укаэанные значения, иди его солью, в присутствии третичного амина в инертном органическом растворитеде.
При этом процесс проводят при соотношении 1-3 моль гидразина (й() иди его соли на 1 моль соединения (Il ) °
В качестве растворителя используют спирт, хдорированный углеводород, нитрид органической кислоты или диметидсульфоксид.
В качестве третичного амина исподьэуют пиридин.
Пример 1. 0,73 г (0,002 мопь) 9, 9-ди бром-6-ме тид-4-оксо-6,7,8, 9-те т-. рагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3карбоновой киспоты растворяют в 2 мд диметилсульфоксида. K раствору добавляют 0,2 мд (0,002 моль) фенилгидразина и 0,5 мд (0,004 мопь) Й, М -диметиланидина, Реакционную смесь оставпяют стоять три дня. Выпавшие кристаллы отфидьтровывают и промывают метанолом.
Продукт очищают путем кислотно-шедочного переосаждения. Получают 0,4 г (64%)
9- (фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Т. пд 254255 С.
Вычислено, %: С 61 53; Н 5 16;
Й 17,94.
С1 6Н М6И405
Найдено, %: С 61,42; Н 5,07;
N 17,85.
Пример 2. Поступают, как описано в примере 1, с отличием, что вместо N,М-диметиланидина в качестве акцептора кислоты используют триэтиламин.
Полученная 9-(фенидгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-,-а)пиримидин-3-карбоновая кислота не дает депрессии температуры пдавпения смешанной пробы с продуктом примера 1.
П ю и м е р 3.4,0 г (0,001 моль) 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетра1 ° т идро-4Н-пиридо (1,2 a ) пиримидин-4:ойа растворяют в 10 мл диметидсудьфоксида.
К раствору добавляют 2,8 мд (0,03 модь) фенидгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, затем",.добавпяют
20 мп воды. Декантируют растворитедь над выделившимся продуктом и продукт перекристалдизовывают из метанола. Подучают 1,3 r (34,7%) 3-бром-9-(фенилс
22. 6 павшие кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим копичеством воды и высушивают. После перекриствллизации иэ 50 об.%-ного водного этанопа получа» ют 4,0 г (56,64%) 9-гидразоно-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагндро-4Н-пири- до(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой киспоты. Т. пл. 202-203 С.
Вычислено, %: С 50,84; Н 5, 1 2;
И 23,72.
С10 Н 12 403
Найдено, %: С 50,56; Н 5,03;
Й 23,59., Пример 7, K 140 мп метанола добавляют 18,3 г (0,05 моль) 9,9-дибром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пи ридо (1,2-а ) пири мидии-З-карбо-. новой кислоты и 10,5 мл (0,2 моль) мв- тилгидрвзина. Реакционную смесь перемешивают и оставляют стоять на два дня.
Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 50 мп воды и доводят до рН 3 посредством 10 вес.%-ного . раствора хлористоводородной кислотьГ." Вь павшие кристаллы отфильтровывают, вы, сушивают и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,6 г (44,8%) 6-метил-9- (ме тилгидрвзоно ) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т. пл. 219220оС
Вычислено, %: С 52,79; Н 5,64;
М 22,39
С Н14й, 05
Найдено, %: С 52,61; Н 5,58; 22,23., Пример ы 8-24. 1,83 г (0,05 моль) 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты раст- воряют в 5 мл диметилсульфоксида. К раствору добавляют 0,005 моль приведенного в табл. 1, производного гидразина моногидрохлорида и 1,3 мл (0,01 моль)
-,диметилвнилина. Реакционную смесь
Й й» оставляют стоять на 3 дня и выделившиеся кристаллы перекриствллизовывают из растворителя, указанного в табл. 1.
5 9806 гидраэ оно)-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-она. Т.пл.
190-192 С.
Вычислено, %: С 51,89; Н 4,35; и 16, 14.; В 23,0 1.
С gH< Найдено, %: С 51,77; Н 4,43; Й 16,32; B 23,31, Пример 4. 2,0 r (0,005 моль) . этилового эфира 9,9-дибром-б-метил- 0 -4-оксо-6,7,8, 9-те траги дро-4 Н-пи ридо (1, 2-в)пиримидин-3-карбоновой кислоты и 0,9 г (0,005 моль) гидразида пиперониловой кислоты растворяют в 80. мл пи ридина. Раствор оставляют стоять два 15 дня, затем растворитель отгоняют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл воды. После кратковременного стояния кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают иэ метанола. Получают 0,5 г щ (24,2%) этилового эфира 6 -метил-9-(3, 4-метилендиоксобензоилгидраэоно)-4-ок. со-6,7,8, 9-те трагидр о-4Н-пири до (1, 2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 183-185 С. 25 Вычислено, %: С 58,25; H 4,89; N 13,59 С оН о Й40 Найдено, %: С 57,95; Н 4,81; ЗО Пример 5. Поступают, как описано в примере 4, с тем отличием, что вместо гидразида пиперониловой кислоты применяют гидраэид бенэойной кислоты. Получают этиловый эфир 9-(бенэоилгид35 разоно ) -6-метил-4-оксо-6,7, 8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход 24,7%. Т. пл. 209-210 С. Вычислено, %: С 61,96; Н 5,47; 40 k 15,20 С, Н о,,0,, Найдено, %: С 61 81 Н 5,39; М 15,09. Пример 6. К 80мл метанола 4 добавляют 11,0 г (0,03 моль) 9,9-дибром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвги про-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновой кислоты, после чего к суспензии при перемешивании быстро приливают 20 мл 50 вес.%-ного раствора гидразингидрвта. Получают раствор, причем продолжается раэогревание реакционной смеси. Раствор 2-3 ч перемешивают при комнатной температуре и выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Соль гидразония растворяют в 40 мл воды и кислоту высобождают эквивалентным количеством твердого бисульфвта калия. ВыПримеры 2539. 183 r (0,005 моль) 9,9-дибром-б-мелеш-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 0,015 моль производного гидразина иэ числа перечисленных в табл. 2. Реакционную смесь оставляют стоять нв три дня при комнатной температуре, после чего выпавшие кристаллы 7 98062 отфильтровывают и перекристаллизовывают из растворителя, приведенного в табл. 2. Пример 40. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты применяют 9,9-дибром-6-+ етил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-Зкарбонитрил. Сырой" по степени чисто- р ты продукт кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а}пиримидин-З-карбонитрилмоногидрат. Выход 41,7%. Т. пл. 222-223 С. Вычислено, %: С 61,73; Н 5,50; И 22,45. С, Н, @ од Найдено, %: С 61,47; Н 5,42; Й 22,67. Пример 41. Поступают, как описано s примере 25, с тем отличием, что вместо 9,9-дибром -б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-те трагидро-4 Н-пиридо (1, 2-a ) пиримидин-З-карбоновой кислоты применяют 9,9-дибром-6-метил-4 оксо-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин 3-карбоксамид "Сырой" продукт перекристаллизовывают из нитрометана. Получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, . 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамид. Выход 40,5%, т. пл. 246-247 С. Вычислено, %: С 61 73; Н 5,50; 22,49 я,Н у И О Найдено, %: С 61,61; Н 5,48; 22,40 Пример 42. Поступают, как описано в примере 25,с той разницей, что вместо 9,9-дибром-б-метил-4-оксо6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-карбоновой кислоты применя45 ют 9, 9-дибр ом-4-оксо-6,7,8,9-те трагидгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин 3-карбоновую кислоту. Получают 9-(фенилгидразино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновую Ъ 50 кислоту. Выход 41,7%. Т.пл. 267-268 С. Вычислено, %: С 60,39; Н 4,73; И 18,78. С ЬН 4И 03 Найдено, %: С 60,18; Н 4,71; Pl 18 66 Пример 43. Поступают, как описано в примере 25, с тем отличием, что взамен 9,9-дибром-б-ме тип-4-оксо-6,7. 2 8 8,9-тетрагидро-4 Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3-карбоновой кислоты применяют 9,9-дибром-7-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1, 2-a ) пиримиди н-3карбоновую кислоту. Получают 9-(фенилгидразоно)-7-ме- ил-4-оксо-6,7.В., 9-те траги дро-4 Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-3-карбонову ю кислоту. Выход 40,1%. Т.пл. 260-261 С. Вычислено, %; С 61 52; Н 5,16; И 17,93. CÄ Н, И,0, Найдено, %: С 61,69; Н 5,07; И 18,11 Пример 44, Поступают, как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9,9-трибром-б-метил-6 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-б-метил-6,7,8,9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-4-он. Так получают 9-(фенилгидразоно)-6-метил-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримиди н-4-он. Выход 31,7%. Т. пл. 163-164 С. Вычислено, %: С 68, 1 5; Н 6,01; И 20,88 С: Ef6NOO Найдено, %: С 67,33; Н 6,09; N 20,77 ! Пример 45. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а ) пиримидин-4-она применяют 9,9-дибром-3,6-диметил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-4-он. Выход 30,7%. Т.пл. 165-166ц С, Вычислено, %: С 68,06; Н 6,43; 1- 9з84 С.ц, Нщйй 0 Найдено, %: С 67,81; Н 6,59; M 16,64 Пример 46. 1,8 г (0,005 моль) 9, 9-ди бром-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо (1,2-a ) пиримидин-3карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилформамида. К раствору добавляют 1,8 г (0,015 моль) Й -фенил-Й-ме тилгидразина. Реакционную смесь оставляют стоять на три дня, после чего добавляют 10 мл воды. Растворитель декантируют и продукт кристаллизуют из метанола. Получают 0,8 г (49%) 9-(N-фенил-И -метилгидразоно)-6-метил-4-.оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Т.пл. 196-198 С. 98062 9 Вычислено, %: С 62,57; Н 6,56; 17,17 11 18 4 5 Найдено, %: С 62,86; Н 5,36; N 17,33 5 Г! р и м е р 47. Поступают как описано в примере 3, с той разницей, что вместо 3,9, дтрибром-б-метил-6,7,8,9-те траги дро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пири миди н-4-она применяют 9,9-дибром-3-этил-2, 6-ди метил-6,7,8,9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидин-4-он. Получают 3-э тип-9-(фенилгидраз оно )-2,6-диметил-6,7,8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1, 2-в ) пиримидин-4-он. Выход 40,1%. Т. пл. 135-15 137 С. Вычислено, %: С 69,65; Н 7,14; N 18,05 С1В Н22 Н40 Найдено, %: С 69,42; Н 7,09; зо М 18,00 Пример 48. Поступают, как описано в примере 3, с тем отличием, что взамен 3,9,9-трибром-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин- 25 -4-онв применяют 9,9-дибром-З-фенил-б-метил-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-4-он. Получают 3-фенил-9- (фен илги драз оно ) -6-ме тил-6,7,8, 9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-ЗО -4-он. Выход 45,5%. Т. пл. 146-148 С, Вычислено, %: С 73,23; Н 5,85; М 16,27. С,„Н,!!,0 Найдено, %: С 73,00; Н 5,81; 35 !
Пример 49. 1 0 r этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8, 9-те траги др о-4 Н-пири до (1,2-в)пиримидин-3-кврбоновой кислоты обрабатывают 4,0 мл раствора хлористого водорода в этанапе. Получают 0,8 r (70,8%) гидрохлоридв этилового эфира 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6 7 8, 9-те трагидро-4 Н-пири до (1,2-в ) пиримидин-5-кврбоновой кислоты. Т.пл. 183184 С. Вычислено, %: С 57,37; Н 5,61; N 14 93; СВ 940 С18 Н 1й40,С- Найдено, Ъ: С 57,00; Н 5,42; N 14 8); Ст. 9 66. Г! р и м е р 50.0,5 г (1,60 ммопь) 9-(фенилгидразоно)-б-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пири миди н-3-кв рбон овей кислоты растворяют. в 2. 0 мч вцетона при нвгреввнии. К раствору пр«<бавтяют спиртовый раствор этилатв натрия, приготовленный иэ 0,04 г (1,60 мма«ть) натрия и 5 мл безводного этвнолв и раствор этот вводят по каплям. После этого смесь подвергают лиофильной сушке, Получают 0,5 г (98,5%) натриевой соли 9-(фенилгидразоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидин 3-карбоновой кислоты, Т. пл. 225-227 С. Вычислено, %: С 57,48; Н 4,52; ! 4 1 6 76; Мв 6,88. С1б Н15« <4 05 « <в Найдено, %: С 57,12; Н 4,41; М 16,69; Na 7,00. Г! р и м е р 51.0,73 г (0,002 моль) 9, 9-ди бром-6-ме тил-4-оксо-6,7,8, 9-т < l раги дро-4Н-пи ридо (1,2-в ) пири мидии-3карбоновой кислоты растворяют в 2 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 0,2 г (0,002 моль) <ч -вминопиперидина и 0,5 мп (0,004 моль) N,М -диметиланилинв. Реакционной смеси после этого дают постоять в течение трех дней, после чего прибавляют 6 мл воды. Раствор экстрагируют тремя порциями бензола по 3 мл. Объединенные органические фазы сушат безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метаноле и к раствору прибавляют 0,2 мл 70%-ной (по весу) хлорной кислоты. Выпавшие кристаллы отфильтровыввют и промыввют метанолом. Получают 0,45 r (55,6%) перхлорвтв 6-метил-9-(1-пипериди нилвмино)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин 3-кврбоо новой кислоты, Т. пл, 176-177 С. Вычислено, %: С 44,51; Н 5,23; 13,84; С 8,78. С15 Н О< «405 НС10 Найдено, %: С 44,62; Н 5,25; 13,7 9; С Р 8,60. Пример 52. 1,9г (0,005 моль) 9, 9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Н-пиридо(1,2-в)пиримидинил-3-уксусной кислоты растворяют в 6 мл диметилсульфоксидв. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвзина. Реакционную смесь после этого выдерживают в течение трех дней, после чего прибавляют 20 мл воды. Освдившиеся кристаллы отфильтровывают и очищают путем щелочно-кислотного переосаждения, Получают 0,8 r (49,0%). 9-(фенилгидрвзоно)-6-метил-4-оксо-6,7,8,! «-тетрагидро-4Н-пири до(1, 2-a ) пири миди «и««<- < -у ксусной кислоты. Т. пл. 207- <» « .. 980622 Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56; 17,17 С17 H18N403 Найдено, %: С 62,33; Н 5,52; N 17,09. 5 Пример ы 53-56. 0,005 моль исходного соединения, из числа приведенных в табл. 3, растворяют в 5 мп диметилсульфоксида. К раствору прибавляют 1,5 мл (0,015 моль) фенилгидрвэи- 10 на. Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение трех дней, после чего прибавляют 15 мл воды. Смесь экстрагируют тремя порциями хлороформа по 5 мл. Объединенные орга- 15 нические фазы сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают иэ растворителей, приведенных в табл. 3. Пример 57. Поступают, как опи-2о сано в примерах 25-39, но заменяя гапразин, приведенным в . табл. 2, гидраэоном капролактамв, и проводя перекриствллизацию полученного продукта из воды, получают 9-(2-азепинилиденгидразом4-6- 25 -метил-4-оксо-6,7,8,9-те трвгидро-4Нпиридо(1,2-а) пиримидин 3-кврбоновую кислоту. Выход 45,1%. Т. пл. 166— 170 С. Пример ы 58-70. Поступают, 30 квк описано в примерах 25З9, но заменяя производные гидразина, приведенные в табл. 2, на производные гидразина, приведенные в табл. 4. Получают продукты, приведенные в табл. 4. Пример 71.Поступают,как опи-,. сано в примере 55, но используя амид-4-гидраэи нобензолсульфокислоты вместо производных гидразина, приведенных в этом примере, и перекристаллизацией сырого" продукта из этанола, получают моногидрат этилового эфира 9-(4-аминосульфофе нилгидразоно ) -6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-й) пиримидин 3-карбоновой кислоты. Выход 65,5%. Вычислено, %: С 49,42; Н 5,30; М 1601; S 733 С18 Н М О ЬН zo Найдено, %: С 49,12; Н 5,19; В 16,12; В 7,30 12, Пример 72. Поступают, как опи. сана в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрвгидро-4Н-пиридо(1,2-в) пиримидин-3-карбоновую кислоту на .9,9-дибром-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н пиридо (1,2-а) пиримидин -З-карбоксамидом, и перекриствллиэовывая продукт из нитрометана, получают 9-(фенилгидраэоно)-2,6-диметил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4 Н-пири до (1, 2-а ) пиримидин-3-кар— боксвмид. Т. пл. 234-235 С. Выход 85%. Вычислено, %: С 62,76; Н 5,89; 8 21,52 С рН1уй О Найдено, %: С 62,85; Н 5,81; М.21,43. Пример 73 Поступают как описано в примере 25, но заменяя 9,9-дибром-6-метил»4-оксо-6,7,8,9-те траги дро-4Н -пиридо (1;2-а ) пирими ди н-3-карбон ову ю кислоту на 9,9-дибром-6,8-диметил-4-оксо-6,7,8,9-.тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a ) пиримидин-3-кврбоновую кислоту с перекристаллизацией сырого продукта из вцетонитрила, получают 9-(фенилгидраэоно). -8, 9-диме тил-3-оксо-6,7,8, 9-те трагидро-4Н-пиридо(1,2 в) пиримидин-3-карбоновую кислоту. Т.пл. 183-184 С. Вычислено, %: С 62,57; Н 5,56; М 17,17 CA Н1вм40 Найдено, %: С 62,42; Н 5,58; N 17,08. П р и м е pr 74. Поступают, как описано .в примере 25, но заменяя фенилгидрвзий нв 4-бром-3-метиланилин с перекриствллизацией сырого продукта из нитрометана. Получают 9-(4-бром-3-метилфенилгидраэоно)-6-метил-4 оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пири до (1,2-а ) пиримидин-3карбоновую кислоту. Т. пл. 250-251 С. Выход 60%.. Вычислено, %: С 50,33; Н 4,23; М 13 93â ;B r 1 9е72 С11 H<>bt 03B r Найдено, %: С 50,42; Н 4,15; N 14,09; Br 20,04 980622 сО t »o„ сО сО т.Ч 1-} сЧ» Я Ч Ч 1-» 1-} сО»О 1-» с СО СО %» т-» 0 о z сО Q) сО СО б)Л сО с) Щ г.» 1 Ф о б р М сО сЯ 1-{ » О ж® с! Ч с:} с9 »о »О C) О) »О l0 о 2 о 6м О о Ф г » »ZI О х L сс} с:} z и О о Ф z О I о Я 1 с} СО ся 1 о сО gu F» и о х О М Ш о »}} 1 K f)g Д к Л : в о о g с! O о в х ц к 3 3 "лом о ва,»6 О. » и е I с) э .И! сО -е и а; а у фж а а (Ж с» Г» 1.Д -О с,СОО) Б Я -о}о „-со а а о "ма 0} x t а м. 1 !и о 0) ж1 а3 I I h -5iq 111-»м сОВ- о -o о -ма 0) mto,è I 1 y g l сО 3 а о "ма Е ж -аы 980822 с0 t -i» о сО сО т-1 1-! О со (со Ч 3 -1 т-1 О с0 t» СО Ч Р ° «1 т! сО Ж с5 со с0 сО з1 т с0 сЧ с i nl Ч 3 о - ! » l п л ов t cO со со со а (О I0 с! с!О Ф ч I0 (О Ю !О о Ф с0 оо tQ co w CD Ч Я оо ! О (О з-! n с! (0 оо И (О (Q г. -»o сО сО I0 Щ о Ф Ф о Р М О о Ц ЦУ и о! - 9 э 4 Я I о со Я о сч Ихх Л. a! о ц д) Й 4 ф Ж 0j О с00т о ! !4 ! "ов CO O Р, о "ма Ж ж!- Р.й. с! ot- ас! CD Р I I ! ЗОРИ I й 443. И х Щ! о! Я ЯC0 !! Р -4 Ж е 8t- ас! 6 Й Ж! асо им ВР ! et Рж k/9 U о z х )4 а „o о g ж с с0 ! о со о ,г I ц! CD а ф х 1 а м м Q и g Ж 63 3 а CD <б -о со et I ! I l I о -иЯ -оа сО сС Р, ! -о "м ц. CD at Р.Ы! о с, & ц и ! X A Ж Я 080622 t сЧ 0) 1 сО (0 л(лб t с0 с ) ol сО с0 л1 1-( (О с0 О) (Э (О (О л4 л! 13 дл сб Щ lO lO л (О! „ о О v с, ь о о I» о Ф Ft o о ф х ц о ф о С4 Ц Ф и б1 о С: о а 2 о ж У lO ф В б а о (ь ж о м o< а. g 9 3 лб с"7 с0 с0 lO fQ С4 о Ct М I ф о. $6» в () о 4 Ф о g ф о Ю 2 а б (0 М м 1 а С и ж м ° е ю 980622 Е а ж о CO t î (О CC( т-(т1 t Ю ° 1, Р) t t (-1 Д Ф Х Б и а С: <р t1д Ф fO Ю СО ñ9 с 3 Ч () 1. tO а )-„ си о) (о CO сМ (Ч 1 Л К Я tQ (0 о Ф z CO х г » О Ф 2. и с1 & Ж l0 "в М 7 Ф Р3 <о à (:) о М о Ql о CO 1 Щ» а,(0 й) P o И ж о Ж I ф 3 Д: . Cg 1 1 CD . о Ь Й Ъ Б 1 Ж (9 в о о а Ж 1» (:) o о в И Ц о о! Ц. Щ,. М Ж )оф м р Я а, (6 ( ьф) i ж е 0) о со ж )- K 2 g z () Ц. g, ((IR Qg ж Лг-з И 1 -д <р 1 Ж Д и (( жД п o 1 ф -оС сО(а,+ а -x(a о t амli.& 1 о (:) X CD Щ 1" 7 Ч И. и I (О 2 Ь» CD ! М Ж М Й g Ю ()(21 t о сО сЧ ! Ч t Ф t t t л л о л о л! Щ. о ! 10 Л сГ tQ (Q л! л (О CO о Ф O о Ф IO Ж Ж П .ф (О. 1»tQ СЧ о3! сО сО: 1 1 о l0! Й Ц и ж". I м а а э Е 2 (О о : Е 2 а, е ! д (О О) (О + о N t! и м -i р! о 1 а о х 980622 И, g o М » а е Q,с L Ct 4 Ма ОСР a-pC y жа. оо e ь " А е ! ;ох!-! a ! И (И J) J » 3! Ч ь- og < о 4 !Д а я Я сО».„ „ ot-ая 4 аале 980622 24 Г((Э t Ю„ (О (О В С0 Я t0 % cf » ( и ов И Ф t t Щ tO и Ч о Ф оа Ñ ) С ) t t lO (О $ m к C. Ф ° Е Х о 1д О х" г U о z ж г С4 ж с0 о Ы.ц t» а 0 о ха «С ж С! Э М а О) ! о СО CD ((3 о С ч о ° о «с Я о ф3! а кф х й4(о !»! о хх и х 0 С».Э О о х ф» Б Ф «С Н О Ф ttI о р о х ф Э а С4 С9 М Ц и 5 о а Е о х Ф 1ф х с, о х 5 ф A ъ й(3 и о Ф Ф ч Ф «-(I Ч И, Л (Ц g Л С(- 3. (I СО СO l (" (D (Ч С9 I о! g и A lQ а х -о+ о а <с о о. (- э > и Ч р СО м ( о -аща ч .!. м. «(ж О + х r,u" I Л «С ((! ч (g С» а о "о Э а CD о а СО М сО а с Й х (1 х3 0 20 о аа,5! Ма! ф (» !» ol lO Э Э ; ха II й( ((f o —,» х ) N ао ай 980622 N (P а-! Ф с9 Ж <О 1 1-4 % о (O CD -! офч с) CD Ol т-! сГ Л (Ч о! я Й Ч" Щ ф Щ Щ 0) tQ tQ CD Î д Ж ц) t0 tO (О Ф (О t (O 03 с9 tQ (О Р Ж О O о Ф CO 3: о О СЧ г LA о М) z .Ю О о х O е & ъ а о Я .8. Ь5 Х И ОО 1ф 3 о %4 а а & ! й3 и х 4р,!, о о & o о <» х И о э ) о о 5. fQ ° 0 3 ! E & М Q о g. & Ф о а> <ц <ц 63 а<" Фф х Л t о 1 A Ь5Я И. !о а -а 3CD ха 4 й М х о а < а -!-м,! хо & Ь О cela Я о а х Ф g ! о .3. 1 f C,4, «у (! Ц (О .. !--, .„. 29 С ) cU е! Т-! СЧ Я по CD W С«) С 1 С ! СЧ IQ 03 СЧ 1- о (Q I» (О (О IQ СГ o -! (О (О 1» (Q (Ч С 4 (Q lQ, (О (0 3 (О о О) 10 о ° z х С3 о С4 х и сч о C & а Я -в. а о I (4 С 3 оо l— Л «I CDi CD CV СЧ Я оо Я С ! jo ! й( о И р Ш 1 1 Ф СЧ F- о .Л &„„ .(О! Д о1 а (0 tf. м l(.> oI" аA ° ю (0 3" и I CD G. а Ф Й о Ф И". о о о о ж Ф «1 ф« » о ж 5 р 7I 1 (О О I о! о (О m а U "о Й (i (Ж : Й в I м И и ода а - «,(«(<0 Ж ж Р Ф Ф О « & «» CD а 980622 CD 1. „o(0 1х Ф & & 1-< IÎ -е Фe, о, 1:! &- о о l l 1 «(й СЦ М М ж а! I ."СЧ и CD ЦСО 3 I«i CD р1- а ! 4 Ц 1 а !. l. . & (0 (Ii о ,0 I(i Я r 1 о CD а Io СО g e «g l» ж (О в а < о Ч gg & о Ф ! & (О " - 8. & a О о «» Ц н и 1 ф х Й ф f аале СМ а И2 о М < o I а )A ь. ао 36м I CD I & а!И Ф Ф С 1 СО Т С«! О1 СГ л( Т ГЯ л с0 л(Р) Я Ч 3 л1 л« о !" . о с! С0 1-о С 4 СО Ч (»!» 1 с1 3 CD Я С ! Я CQ СО CD CD a) Ф Ч î «-1 Ч С« \ !" o » СО (Q С0 С0 4 СО С С0 Я С0 С0 С0 С0 1о С0 С 3 (0 о С0 о Ct Z Ю С4 х С 4 С 4 0 о Ф Z о d о Ф C) С4 х о о <с Z о х Е» а о Ш -ц. f « 1 1 д о х э а ж м ы Ж ф а аm о е щ Ф И и х х х 2 о хЩ 3g х «х I Л О О о l д ««к 0. > о »о Q л л Ол С«»1 С«) С ! -1 о <о «О Kl х Э х о « 1 ф х х ж о Й а, О О! 1и ф Ж о Э (-! х х о Ц Ж л I и ф f» Д а 1 х с1 Г 1 х а а в Е Л о h h о A М И аО> !а, С- ха ф м g ос! I. I a L & о 1 сО хх х ж 11 ж ха 1 оС03 х m сц х ! и а 1 1 а и и ху „о 8 !» © - а х е 1, ох o о l CD . o, I 0) а. o n, а. 6 1 .. о х o@ ц о и с„а а g4- j: ы hg И Р аоо а ц д ЕФй Ф Я С9 а, ж о 4 И х о Б 1. С0 о о 1 х х !» 1хк е 3 хааа l x асц о а, & w а Q) <б ! " о х -а,С! а со ж х E" -иапо 1 1 S80622 34 î е4 с0 f0 t0 ° -1 Д» CD !-. t" nl nl -! М.Ч 4 Ч t 1-! О !О гЧ т-! С0 Ж t t Ф Ф т-4 4 >о 2 ф 31 t CO (О (О (О (О ео (О t I0 10 Я (О w О) ! О Ф! О Ю (g 3 е) CQ т! сР о о (О о о (О O CO Р! 1-! ,:I0 t0 Ю CQ -! о ° «! (О l (О о C0 Ю о Ф O" сГ х Ф о Ф х CD Ю и aî у о > o ! 1 е ам х м Ф аале o щ им Е» о 0.5s (m »о Д , ф ЛМ о! И о Р Х I: р 1 щ ° -1 ао CO t o3 cU о ! ,«! Т- р СЧ î lî й( о о » o + fG е0 Ф Л Q g сч > ф. м 4 о ф Ф о о E o 6 х 3 Д ! м а а в Е" Щ (О о ж Е & И ъ й! о а. % .0 р 2 о Я ай о g жао! а с о 3. - о! - 1 а 0) . М! ( (! „ot- Бь ф oCOC>g о Ц С0 ! g tf @q Е g g g I аCO © ! » I СО ) ot! М О CD (» I Ф 03 о аале о ам и Йф ! CD <6 <7a ! оtа! о, kì Щ Ц g k 8 J(g.) ) Я о П!Я 980622 зги ф с с 4 сО с0 сГ Ч (О t Ч С4 3 с! (О t 3 сЧ 3 с! о CO 1-! CO о (Q (Щ о CO т-!! (0 t о» Я (0 о у сР eJ и СЧ о 1 о (« Ф »с I о с,! Я î с о C( о с М о А Е» И (:1 а а ig 2 ж ь. (D ж о И g < Е» g а Ж Ф Фф о и о и о й( о ж! аа Е Л о 0> g„ О Q- а ц o (c Ф о й. Д(» 1 ь а о 2 с(оа— м м о f c м v ж x (S) а х ! г.- ! о(0 ! И ф ж о Д о l М с! 4 о! с 3 Ж . <ц о а ({) т-» (- Я ЛЛ. 1-(1-» М Q 2 2 о о („ g до (Q эщо а, о с(И о с Ц (D .;. ",. 4ж (9 М Q р (Ж Ч а Ц .(E» о х2 Ц Я Ж Ф g сi! т о в а о щ! с(Ы Q) т-(t (О, щ с 3 з-(1-! . 1!1 35 Д ф (с 8 (! <ч _#_ P I о! (О l! о Ж о а о с(I Е Ц а И l х, Ж I а ® о а(- „о ц(_#_ о r. 1о а (б (ц с! а М а) (!" оЯа (D + < о 37 .. 980622 38 и з о б р е т е н и я пиримидина или его оптического изомера, с гидраэином обшей формулы ill н ймя д 2 где R4 и R имеют укаэанные значения, или его солью в присутствии третичного амина в инертном органическом раствори. теле, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого про1р дукта и упрошения процесса, в качестве в ,. 9-галопиридо(1,2-а) пиримидина испольВ зуют 9,9-дигвлопиридо(1,2-а)пиримйдин обшей формулы Ц 0 Х Формула И ;В r„ t N Составитель А. Орлов Редактор Н. Рогупич Техред M.Koøòóðà Корректор Н. Король Заказ 9395/50 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по цепам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1. Способ получения производных пиридо(1,2-а)пиримидинв обшей формулы X где R, R и R - водород или С„-Ñ4-вл кил; R - водород, галоген, С„-С4-влкил, i 3 фенил, карбокси, циано, С2-С влкоксикарбонил, карбамоил, и -метилкарбвмоил, квр- р богидрвэид, И -изопропилнденкарбогидразид или -(CH ), -СООВ, где  — водород или С1-С4-алкил, à m 1, 2 ипи 3; R - водород, С,,-С4-влкил, незвмешен4 ный фенил или фенил, замешенный одним или двумя гвлогенвми р С1 С4влкокси р фе нилом, фенокси, пиано, нитро, окси,трифторме тилом, сульфон овой, аминосульфоновой, кврбокси, ацетилом, незамещенный нафтил или карбоксинафтил, пиридил, бен- Зр зоил, 3,4-метилендиоксифенил, пиперонил,. или 2-вэепинил; R — водород или С1-С4-влкил или R 5 4 и В совместно образуют тетрвметилен или пентаметилен, или их оптических изомеров, или их гидратов, или их солей, путем взаимодействия производного 9-гвлоциридо(1,2-в) 0 где Р, R R имеют указанные значения; Х -.хлор или бром. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю —m и и с я тем, что используют 1-3 моль гидразина й(или его соли на 1 моль соединения 3. Способ по п. 1, о т л и ч а юш и и с я тем,.что в качестве растворителя используют спирт, хлорированный углеводород, нитрил органической кислоты илн диметилсульфоксид., 4. Способпоп. 1, о тли чв ю;ш и и с я тем, что в качестве третич- . ного амина используют пиридин. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Патент Бельгии % 873194, кл. С 07 В опублик. 17.04.79. (прототип).
