Иштван Хермец, Золтан Месарош, Тибор Брайнинг,.йандор чираг, Лелле Вашвари, Ргнеш Хорват, Габор Надь, Аттила Манди, Тамаш Сютш, Иштван >иттер, Дьюла Шебештьен

С ВНР)

Иностранное предприятие н

Ф3

Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЦХ ПИРИДО (1, 2- а)

ПИРИМИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ

AKTHBHblX ИЗОМЕРОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (1,2-а) пиримидинов, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ алкилирования аминов соответствующими галогенпроизводными или спиртами 11 j.

Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения nðîизводных пиридо(1,2-а)пиримидинов общей формулы рЗ 4. г где пунктирная линия означает имеющуюся в случае необходимости двойную связь;

R вЂ” водород или С алкильная группа;

R - водород,,карбоксильная, карбоксамидная или С -алкоксикарбониль4-4ная группа;

R С - алкильная, фенильная, бен4-6 зильная, нафтильная или фенильная

rpynna, замещенная одним или несколькими атомами галогена, С алкил, нитро-, карбокси-, алкокси-, ацетил-, фенил- или окси-группой;

R4 - водород или С -алкильная

rpynna, или R» R4 вместе с атомом азот а образуют пи ри ди новое кол ьцо (о или их солей или их оптически активных изомеров, соединение общей формулы или его оптически актйвные изомеры

906379

fV г (В =К) В О г.В

3 где R" и R имеют указанные выше значения, атом галогена или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Ю е, R где R u R имеют указанные значения, в

3 4 преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта, или, в случае необходимости, полученное соединение формулы 1, в которой пунктирная линия не означает валентную связь, окисляют в соеди- 2р нение формулы g, в котором пунктирная линия означает двойную связь, или подвергают декарбоксилированию ля получения соединения Формулы 1, де R вЂ” водород, или подвергают гид-.2s ролизу для получения соединения формулы J, где R вЂ” карбоксильная группа.

Целевые продукты выделяют в виде основания или соли, или оптически ак- щВ тивных изомеров.

Соединение общей формулы 1 с физиологически совместными неорганическими и органическими кислотами образуют соли, например гидрохлориды, гидробромиды, гидродиоды, сульфаты, нитраты, фосфаты, малеинаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, лактаты, фумараты, цитраты и т. д.

Соединения общей формулы, содержащие карбоксильные груМы, образуют соли с физиологически совместимыми основаниями.. К примеру, могли бы быть названы соли щелочных металлов, как соли натрия калия, соли щелочнозвмельных металлов, например соли кальФ ция и магния, соли аммония, соли, образованныв с органичвскими аминами, как триэтиламинные и этаноламинные соли.

Изобретение распространяется также ss на оптические и геометрические изомеры и таутомеры соединений общей фор" мулы I, Структура геометрических изо4

Меров становится очевидной с помощью формул IA и 18

Таутомерное равновесие изображается с помощью схемы А

Превращение согласно предложенному способу выполняется преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства. В качестве таких средств принимаются во внимание преимущественно карбонаты щелочных металлов (например, карбонат натрия или калия), гидрокарбонаты щелочных металлов (например, гидрокарбонат натрия или калия), соли щелочных металлов слабых органических кислот (например, ацетат, натрия) или избыток амина общей формулы 1IJ Реакция проводится в присутствии инертного растворителя. В качестве реакционной среды применяются преимущественно ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), эфиры (например, этилацетат). спирты, (например, метанол, этанол), или диметилформамид.

При реакции, как может предполагаться, в качестве промежуточного продукта получается соединение общей формулы p,> N p 4 где R -Й4 и пунктирная линия имеют указанные значения °

Это соединение можно выделить, но можно .также перерабатывать дальше без промежуточного выделения, т.е. окислять. Предпочтительно реакционная смесь, содержащая промежуточное соединение, подвергается воздействию

5 906379 6 причем наступает IblM характером, взаимодействуя с неорганическими или органическими кися исходные вещест- лотами, могут превращаться в соли. гидроксильной Солеобразование следует известным обю можно проводить 5 разом в инертном растворителе с исотнимающего сред- пользованием кислоты в эквивалентном иклогексилкарбоди- количестве или в избытке.

Соединения общей формулы, сой формулы 1, полу- держащие кислотные группы (карбонному способу, мо- 10 ксильные), могут взаимодействовать реакционной смеси с основаниями, например, гидроксидаВо многих случаях ми щелочных металлов, гидроксидами гидрат соединения щелочноземельных металлов, органиоторое отфильтровы- ческими аминами, причем получают обугируется. Если 15 разованные с основаниями соли. среде, то могут ко- Соединения общей формулы f, содер1 ряхивать с пригод- жащие в качестве R другие эаместиастворителем и вы- тели, чем водород, располагают центвания органического ром асимметрии и могут находиться в ботает в среде ор- щ форме рацематов или оптически активрителя, то соедине- ных антиподов. Оптически активные

j могут получать антиподы этих соединений общей форанического раство- мулы I можно получать используя оптипродукт можно очи- чески активные исходные вещества обсталлизации или 25 щих формул II или имеющееся в качестве рацемата соединение общей .формуения общей форму- лы I разделяют на его оптические андного или несколь- типоды. Рацематное разделение можно ращений переводить производить известным образом, ная формулы I. После- 50 пример рацемат вводят в реакцию с группы предприни- пригодным оптически активным основабраэом при услови- нием например, с оптически активным для реакций этого трео- 1-(n-нитрофенил)-2-аминопропан- 1,3-диолом), образующуюся диастереодержащее карбоксиль- мерную солевую пару разделяют на ос35 нагрева может де- новании различных физических свойств причем возникает обеих солей, например кристаллиэаединение, содержа- цией, и оптически активные соединесильной группы водо- ния общей формулы 1 высвобождают из рование предпринима- 40 солей путем взаимодействия с сильнывии ми основаниями. кислорода воздуха, окисление.

Если применяютс ва, где Ь является группой, .то реакци

s присутствии водо ства, например диц и мида.

Соединения обще ченные по предложе гут выделяться иэ известным образом. получают соль или общей формулы 1, к вается или центриф работают в водной нечный продукт вст ным органическим р делять путем упари экстракта. Если ра ганического раство ние общей формулы путем удаления орг рителя. Полученный щать путем перекри хроматографии.

Получать соедин лы I можно путем о ких известных прев в другие соединени дующее превращение мается известным о ях реакции обычным типа.

П рои з водное, со ную группу, путем карбоксилироваться соответствующее со щее вместо карбок род. Декарбоксили ется преимущественно в присутст кислоты, например фосфорной.

Эфиры общей формулы I могут путем обработки кислотами или основаниями гидролизоваться в соответствующие 45 карбоновые кислоты общей формулы T.

>Ц>елочной гидролиз проводится путем нагрева со 1целочью в водной или спиртовой среде; из образующихся солей щелочных металлов путем подкисления могут высвобождаться кислоты. При гидролизе минеральными кислотами полу. чается непосредственно свободная карбоновая кислота.

Полученное соединение общей формулы I известным образом можно выделить из своей образованной с кислотой ли основанием соли. Соединения обей формулы Е, располагающие основИсходные соединения можно получать известными способами.

Соединения общей формулы I имеют уменьшающее интенсивность воспаления, болеутоляющее, тормозящее агоегацию тромбоцитов. антиатереогенное. транквивалентное, влияющее на центральную нервную систему Рс,-антагонистическое, антибактериальное и антифунгальное действия, являются эффективными против 0 Сопэ и регулируют функцию сердца и кровообращения. Особенно следует подчеркнуть их действие против аллергии и астмы. На этом основании соединения общей формулы ? могут применяться в медицине и ветерина)зии.

906379

Токсичность соединений общей формулы является небольшой: ЛД,®(изучена на крысах и мышах) р.о, выше

500 мг/кг, Процентная активность названного

55 соединения a PCA-тесте при единственно" внутривенной дозе 320 ммоль соотв. 10 ммоль при I00 соотв. 604 °

Возникающие иэ-за взаимодействия антигенов и антител аллергические реакции проявляются в различных органах и тканях самым различным образом. В качестве средства против аст- 3 мы широко применяется динатрийхромогликат (1,3-бис-(2-карбоксихромон-б-илокс)-2-гидроксипропан, Intal ), которыи, однако, при оральном приме" нении является недейственным и поэто- 10 му можно использовать только с помощью ингаляции при применении сложного вспомогательного прибора (SpInhaIег). Было найдено, что соединения общей формулы I, применяемые как 1S орально, так и внутривенно или ингалятивно, отлично вылечивают аллергические симптомы.

Эффективность соединений общей

Формулы I доказана с помощью стандарт->О ного теста, служащего для определения антиаллергического действия. Опыты проводились на крысах с PC@-тестом Ovary и с Churck тестом, причем в качестве сравнительного вещества применялся динатрийхромогликат. Исследования проведенные с PCA-тестом дали следующие результаты, ED<< i.v,, мм/кг:

9-Фениламино-б-метил- 30

-4-оксо-б, 7-ди гидро4Н- пи ридо (1, 2-а) пи римидин- 3- карбоновая кислота 1,3 (-) 9-Фениламино-б-ме35 тил-4-оксо-б, 7-диги д рои н вЂ” пи ри до (1,2-а) пиримидин

3- карбоновая кислота 1,2

Ди нат ри йхромо гли кат 1,0 (ак видно из полученных данных, типичный представитель соединений согласно изобретению является эффективным также при оральном применении, в то время как динатрийхромогликат развертывает свое действие топько внутривенно. При внутривенном применении соединения общей формулы 1 являются более эффективными, чем сравниваемое соединение. 50

Ежедневная доза активного вещества может быть очень различной и зазисит от возраста, веса и состояния больного, типа препарата. При оральном применении суточная доза лежит вообще при 0,05-15 мг/кг, при внутривенном применении или ингаляции при 0,001-5 мг/кг. Это количество активного вещества может также распределяться на несколько отдельных доэ в течение суток. Указанные дозы имеют чисто ориентировочный характер.

Соответственно требованиям отдельного случая и врачебных предписаний они могут отклоняться от них вверх и вниз.

Пример 1. 100,0 г (0,348 моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4II-пи ридо(1, 2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты и

100 мл анилина вносят в 800 мл метанола. Смесь при перемешивании нагрерают до образования раствора, Раствор охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение двух-трех дней. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают метанолом. Получают 64,0 r (61,4i) 9-фениламино-б-метил-4-оксо-б,7-дигидро-, -4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации иэ метанола плавится при 172-173 С.

Найдено, I: С 64,22; H 5,08;

14,15.

С,6Н,H< 30

Вычислено,i: С 64,64; Н 5,09;

N 14,13.

П р и и е р 2. К раствору 0,4 г (9,22 моль) гидроксида натрия в 10 мл воды добавляют 2,0 г (6 15 моль) этилового эфира 9-ôåíèëàìèío-6-метил-4-оксо-б, 7-ди гидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию при 60-70 С перемешивают до тех пор, пока все не растворится (около 2-3 ч). Раствор нейтрализуют

104-ной водной соляной кислотой и затем обрабатывают активированным углем. После осветления раствор подкисляют 10 -ной водной соляной кислотой до рН 2.

Высадившиеся кристаллы отфильтровывают. и промывают водой. Получают

1,5 г (81,53) 9-йениламино-6-метил-4-оксо-6,7-ди гидро-4Н- пи ридо (1,2- а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, котоо рая плавится при 160-162 С. После

9 90637 перекристаллизации из метанола т.пл. повышается до 172-173 С.

Найдено, : С 64,60; Н 5,00;

N 14,11.

С Н„ Иg О

Вычислено, : С 64 64; Н 5 09;

N 14,13

Пример 3. 2,0 r (6,35 .моль) этилового эфира 9-бром-6-метил-4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a)lo пиримидин-3- карбоновой кислоты растворяют в 6 мл метанола. Раствор смеши вают с 1, 8 мл анили на. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение двух дней и эа" 1 тем растворитель отгоняют в вакууме.

К остатку добавляют 5 мл бензола, высади вши еся кри ст аллы отфи льт ровывают . фильтрат упаривают в вакууме и остаток смешивают с 7,6 мл 54-ной водной ро натриевой щелочи. Смесь при комнатной температуре перемешивают 3-4 ч. причем получают раствор, Раствор нейтрализуют 10 -ной водной соляной кислотой, осветляют активированным углем?5 устанавливают рН 2. Водную фазу отделяют от высадившегося масла декантированием и масляную часть растирают с небольшим количеством метанола.

Кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Получают 0,8 г (42,13) плавящейся при 162- 164 С 9-(фениламино-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-карбоновой кислоты. После перекристаллизации иэ ме-3 танола т.пл. 171-172 С.

Найдено, l: С 64,70; Н 5,12;

N 14,20.

С46Н45N 0 3

Вычислено,,: С 64,64;.Н 5ф09у ц)

14,13.

Пример 4. Работают по предложенному в примере 3 методу, однако вместо анилина применяют о-толуидин. Получают 0,8 г (40, 1 ) 9 (2- метилфенил) -амино" Ь-йГе= g тил- 4- оксо-6, 7-ди гидро-4Н" пири до (1,2-а пиримидин-3- карбоновой кислоты, которая после перекристаллиэации из метанола имеет т.пл. 157-159 С, Найдено, б: С 65,04, Н 5,Ь0;

N 13,39

С„H

Вычйслейо, б: С 65,58; Н 5,50;

М 13,60.

Пример 5. 40,0 г (О, 127 моль) этилового эфира 9-бром-6-метил-4-оксо-6, 7, 8,9- тетра гидро- 4Н- пи ридо (1, 2-а). пиримидин 3-карбоновой кислоты растворяют в 80 мл диметилсульфоксида и

9 10 добавляют 26 мл (0,285 моль) анилина.

Раствор при комнатной температуре оставляется стоять 3-4 дня, затем разбавляют 100 мл воды и трижды встряхивают с бензолом по 50 мл. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этанола, причем получают 24,5 г (59,34) этилового эфира 9-фенилаю но-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин- 3-карбоновой кислоты, с т.пл. 119- 120 С.

Найдено,, : С 66,30; Н 5,80;

Й 12,83.

Ж9цз Оэ

Вычислено, : С 66,45> Н 5 89

N 12,91.

Пример 6. 0,5 г (2,00 "моль) этилового эфира 9- гидрокси-6-метил" 4-оксо-6,7-ди гидро-4Н-пи ридо (1, 2- а ) пи ри ми ди н- 3- ка рбоно вой ки слот ы растворяют в 5 мл безводного этанола.

Раствор смешивают с 0,3 г (3,00,моль) анилина и 3 ч кипятят с обратной флегмой. Затем реакционную смесь ох лаждают, высадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством этанола. Получают 0,3 г (46,1 ) этилового эфира 9-фениламино-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты, с т,пл. при 119- 120 С.

Найдено, 4: С 65,46; Н 5,90;

М 12,82.

C48ti44l п э

Вычислено, : С 66,45; Н 5,89;

N 12,19

Пример 7.100г (31,83 моль) этилового эфира 9-бром-6- мети л-4-оксо-6, 7, 8,9- тетрагидро-4Н-пиридо (l 2-а) пиримидин 3-карбоновой кислоты растворяют в 100 мл без" водного этанола. Раствор смешивают е 6,9 мл (63,66 ммоль) N-метиланилина и затем смесь кипятят 8 ч с обратной флегмой. По истечении реакции растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с 100 мл

54-ной водной соляной кислоты и дважды экстрагируют хлороформом по 30 мл..

Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл метанола и оставляют стоять в холодильнике на ночь.

Высадившиеся кристаллы отфильтровыва" ют, От фильтрата в вакууме отгоняют

15"20 мл растворителя, остаток ста379

11 906 вят в холодильник. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают небольшим количеством метанола. Получают 2,8 r (25,9Ф) плавящегося при

126-129 С этилового эфира 9- (И"ме- 5 ти лани ли но) -6- метил- 4- оксо-б, 7-дигидро" 4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидин 3-кар боновой кислоты, После перекристаллизации из метанола т.пл. повышается да 131-133 С. о

10 Н-айдено, l: ". 67,40, H 6, 35;

М 12,43.

Г,Н „1 1,0,, Вычйслена, б: С 67,25; Н 6,23;

Д 12 18 15

Пример 8. В 20 мл метанола вносят 2,0 г (6,97 ..моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидра-4Н-пи ридо (1, 2-а) пиримидин- 3- карбановай кислоты и 1,72 г и-броманилина. 20

Смесь при перемешивании нагревают до тех пор, пока все не растворится.

Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают 2-3 дня. ВыI садившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают метанолом. Получают

1, 7 г (64,6/ ) 9- (4-бромфенил)-амино-б-метил-4-оксо-6,7-ди гидро-4Н- пи рида (1, 2- а) пи ри миди н- 3- ка рбановой ки с-, 1латы, которая после перекристаллиза-. 30 ции из метанола имеет т.пл, 202-204 С о

Найдена, Й: С 51,15; Н 3„80;

N 10,90; Br 21,21.

С4 Н,ф„В r 0 ..

Вычислено, 3: С 51,08; Н 3,75;

N 11,17; Br 21,24.

Пример 9. Работают по предложенной в примере 1 методике, однако исходят из (-)9-бром-6-метил-4-оксо-б, 7, 8 9- т ет ра гидро- 4Н- пи ридо (1, 2- а 110 пи ри миди и-3- карбоновой кислоты, С

403-ным вь!ходом получают (-)-9-фениламина-б-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту, которая плавится при 154- 4>

155 С.

Найдено, б: С 64,51; Н 4,96;

М 14,01.

С Н4 1з Оз

Вычислено,. 3: С 64,64; Н 5,09;

И 14, 13.

П р и и е р ы 10-13 (см. табл. 1}

2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4"оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-3"карбонавой кислоты . растворяют в 5 мл диметилсульфоксида, К раствору добавляют 0,02 маля указанного в табл. 1 ароматического ами на. Реакционную смесь при комнатной температуре оставляют стаять в открытом сосуде в течение трех дней и затем смешивают с 20 мл воды. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и затем сушат. Сырой продукт перекристаллизавывают из указанного в табл. 1 растворителя.

П ри мер 14. 1435 г (0,05 моль) 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1, 2-а) пиримидин-3- карбонавай кислоты растворяют в 100 мл безводного хлороформа и к раствору добавляют 15,0 мл (0,15 моль) н-бутиламина. Реакционную смесь при комнатной температуре оставляют стаять в течение трех дней и затем смешивают с 70 мл воды. рНзначение водной фазы при интенсивном перемешивании с 101-ной водной кислотой HC t устанавливают на 2. Органическую фазу отделяют, водную часть встряхивают 2 раза по 50 мл с хлороформом. Объединенные органические фазы сушат над прокаленным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуется из метанола. Получают 4,3 r (31 ) 9" н-бутиламино -б-метил-4-окса- б, 7-ди гидро- 4Н- пи ридо (1, 2- а) пи римидин-3-карбоновой кислоты с .т. пл.

135- 137 C.

Найдено, i: С 61,24; Н 7„08;

15,06.

С, Н„, Вычислена, 3: С 60,63; H 6,91;

1 и 15, 15.

tlример 15. 50r (14,64 моль) этилового эфира 6-метил-9- (М-метиланилино) -4-оксо-б,7,8, 9-тетра гидро-4Н- пи ридо (1, 2-а) пи римидин -3 карбоновой кислоты растворяют в 100 мл хлороформа. Раствор кипятят 9 ч с обратной флегмой с одновременным вдуванием воздуха. Затем растваритель отгоняют в вакууме, остаток выкристаллизовывают из этанола. Получают 2,9 r (58,47. ) этилового эФира б-метил-9-(t4-метиланилино)-4-оксо-6,7-ди гидро-4Н-пи ридо(1, 2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты. Продукт плавится при 140-142 С и с по. лученным согласно примеру 7 продуктом не показывает депрессии точки плавления, Найдено, 1: С 67,44; Н 6,36;

И 12,38.

44У ь" з

Вычислено, 4,: С 67,24„ Н 6,23; и 12,38.

13 906379

Пример 16. 2,9 t-(0,01 моЛь) Пример 19. 2т9 г (0,01 моль)

9 бром-6-метил-4-оксо-",7,8 9 тетра- (- ) Э-бром-б-метил-н-оксо-бт7т8.9

-4Н-пиридо(1 2-а) пиримидин-3- -тетрагидро" 4Н-пиридо(1,2-а пиримидин/d /2Î 10 C

-карбоксамида растворяют в 20 мл 3-карбоновой кислоты (1 = - 5 ацетонитрила. К раствору добавляют с = 2, метанол) растворяют в 5 мл ди0,025 моль бензиламина. Смесь кипя- метилсульфоксида и добавляют 3, г тят 4-5 ч, затем осадившееся вещест- (О 022 моль) и-броманилина . Раствор т во отфильтровывают, промыва т ромывают водой оставляют стоять при комнатной теми затем сушат. С 4-ным выходом

С 2 - м выходом пературе в открытом состоянии в течеполучают 9- ензиламино- -метил9-б о-6-метил-4-ок- 10 ние трех дней и затем смешивают с со-6, 7-ди гидро-4Н-пи ридо (1, 2-а) пири- 20 мл метанола. Высадившиеся кристалмидин-3-карбоксамид, с т. пл. 190- лы отфильтровывают и пРомывают метао нолом. Получают t,7 г (5,2Ж)(-)-9Найдено, ф: C 65 95; Н 5,24; -(4-бРоманилино}-6"метил-4-оксо"

-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2"а)

Н пиримидин-3-карбоновой кислоты с т.пл.

00 H 5,54 210-211 С. о

Вычисленот 4: С 6,; 5, Най ено " С 51,25; Н 3,80;

И10, 90; 01- 21, 24.

П р и и е р 17. Работают по пред-20 Ст Н М О Э ложенной в примере 16 методике,од- . Вычислено, 3: С 51,08; Н 3,75; нако в качестве амина применяют н-бу- М11,17; Br 21,24. тиламин. Г 501-ным выходом получают Пример 20. 5,0 г (0,016 моль)

9-(н-бутиламино)6-метил-4"оксо-6,7- этилового эфира 9-бром-6-метил-4-ок"

-ди гидро-4Н-пи ридо (1, 2-а) пиримидин- д со-6,7, 8,9-тетра гидро-4Н-пиридо (1, 2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растНайдено, l: С 61,00; H 6,79; воряют в 50 мл этанола и добавляют

N 20 14. 3,5 мл (0,032 моль) N-метиланилина. т

С Н,Р, О,. Реакционную смесь под атмосферой азоВычислейо, Ф: С 61,07; Н 6,95; 30 та кипятят 8-9 ч. Затем раствор смей 20,34. шивают с 50 мл 5г-ной соляной кислоты и трижды встряхивают с дихлорметаном

П р и и e p 18 K Раствору Oт,4 r по 25 мл. Объединенные органические гидрокарбоната натрия в 20 мл воды фазы сушат над прокаленным сульфатом добавляют 1,0 г (3, 34 oslo ) 9 анили натрия и упаривают при пониженном давно-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагид лении. Остается темное масло, которое ро-4Н-пиридо И,2-а)пиримидин- 3 кар . кристаллизуют при добавлении небольбоновой кислоты. Суспензию перемеши шого количества метанола. Получают вают при 80-90 С с одновременным 3,0 г (55,24) этилового эфира 6-мепродуванием возд воздуха После того как тил-9 "(М-метиланилино )- 4-оксо-6, 7, т

40 все перешло в раствор, перемешивают 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пириеще 0,5 ч и затем раствор охлаждают:, мидии-3-карбоновой кислоты с т.пл. до комнатной температуры. С помощью 175 178

8 0 С.

5 -ной соляной кислоты устанавливают Найдено„ Ф: С 67,25; Н 6,80; значение РН. Высадившиеся кристаллы 4

912 16. отфильтровывают, промывают водой и С> НО

Ъ Ь шат. Получают 0,5 r (65тР) Вычислено, r.: С 66°, 85; Н 6,79;

9-анилино-6-метил-4-оксо"6,7-дигидро-,3 . роксида натрия в 300 мл воды добавлоты с т. пл. 152 154 C. После Пример 2 . раствору

П о кт с соединением, по- ляет 20 г (58,56 моль) этилового ии из метанола т.пл. гид ученным согласн Р Ру

-оксо"... -те (1 2"а)пиримидин-3-карбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 60т "а ™

14т 10

70 С 15 ч. Затем отфильтровывают

С4 тН1 Н g0 g ° кристаллы и промывают водой. Сырой

Вычи спенс, но 3: С 64,64;.Н 5,09; продукт перекристаллизовывают из этаМ 14,139063 нола, Получают 9,0 г (57,13) 6-метил-9- (Н- метиланилино) "4- оксо-6, 7, 8,9- те тра гидро-4Н- пи ридо (1, 2- а) пи ри" милина, с т. пл. 188-13Ч С.

Найдено, 3: С 71,69; Н 7,301

Д 15 39

C„,Н„И,О

Вычислено, ".: С 71, 35; Н 7, 11;

Н 15,60. р и и е р 22. 148,7 г(0,50 моль) в

9-бром-6""ìeòèë-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H" пи ридо (1, 2- а) пи римиди н- 3карбоновой кислоты растворяют в

250 мл ацетонитрила и добавляют

100 мл анилина. Раствор при комнатной температуре перемешивают под атмосферой азота в течение двух дней, затем смешивают с 1000 мл воды и перемешивают еще 30 мин, Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и кипятят затем в 1400 мл метанола. Получают, 128,8 г (86,1/) 9-анилино-6-метил-4-оксо-6, 7, 8,9- тетра гидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты, с т.пл. 198-199 С, Найдено, 3: С 64,50; H 5,99;

g 13,81.

1 Н т ЗС з

Вычислено, Ж: С 64,20; Н 5,72;

N 14,04. зс

Л р и и е р 23. К раствору 0,5 r гидроксида натрия в 10 мл воды добавляют 1,0 r (3,34,моль) 9-анилино-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-каро З5 боновой кислоты. Раствор при 70-80 С перемешивают под атмосферой азота

5 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают водой, Получают 0,4 r (46,93) 9-анилино-6-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пи ридо (1,2" а) пиримидин-4-она, с т,пл. 160162 С. После перекристаллизации из б ацетонитрила т.пл. 165" Щ С.

Найдено, 3: С 70,95; Н 6.,82; й16, 37.

Вычислено, 3: С 70,56; Н 6,7Т;, Н16,46, С„Н„, й,О

П р и и е р 24. 1,0 г (3,48 . мо 1ь

9-бром-б-метил-4-оксо-6,7, 8,9-тетра гидро-4Н- пи ридо(1, 2-а) пи ри миди н- 3-карбоновой кислоты растворяют в 4 Йл пиридина и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение трех дней. Высадившиеся кристаллы отфильтровывают A промывают хлорофор мом. Получают 0,75 r (66,9Ф) 1-(б-ме-.

79 16 тил- 4-оксо-6, 7, U,9-тет ра гидро-4Н- пири до (1, 2- а) пи римиди н-9-ил) пи ри мидинийбромида, с т. пл. 250-252 " С. После двухразовой перекристаллизации из метанола продукт плавится при 270272 C°, Найдено, ",,: C 52,16; Н 4,98;

Й2,92; В 75,20.

С„,Н„, Н,О В

Вычислено, 3: С 52,19; Н 5,02;

13,04; В1" ?4,80.

П р и и E р ы 25-27 (см. табл. 2} .

2,9 г (0,01 моль) 9-бром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл диметилсульфоксида. К полученному раствору добавляют 0,02 моль ароматического амина (см. табл. 2), после чего реакционную смесь оставляют стоять в открытом сосуде в течение 3 дней. Затем к ней добавляют 20 мл воды. Выпадающие кристаллы промывают водой и высушивают. Полученный сырой продукт подвергают перекристаллизации из приведенного в табл. 2 растворителя.

Пример ы 28- 38 (см. табл. 3).

0,5 г (2,25 ммоль) 9-окси-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты растворяют в 5 мл безводного этанола. К полученному раствору добавляют

2,48 ммоль ароматического амина (см. табл. 3), после чего реакционную смесь нагревают 3 ч с обратным холодильником,.затем охлаждают и отфильтровывают выпадающие кристаллы. Сырой продукт подвергают перекристаллизации из приведенного в табл. 3 растворителя ..

Пример 34. Процесс проводят согласно примеру 12, с той разницей, что вместо 9-бром-6-метил-4-оксо-6,7,8,9"тетрагидро-4Н" пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоновой кислоты используют 9-бром-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро"4Н"пиридо(1,2-а).пиримидин-3-кар. боновую кислоту. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. В результате получают 9-(фенил-. амино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(l,2-а)пиримидин-3-карбоновую кислоту. Выход 50ф. Т.пл, 197- 198 С.

Найдено, Ф: С 63,45; Н 4,50;

1114е81 °

C È È >Gg

Вычислено, 3: С 63,60; Н 4,69;

814,83.!

Таблиц а 1

r! Оы- Темпе- Раст воI хо!!, аат ура рител плав- q ,ления Я .

Элементарный анализ, Исходный анилин Конечный! продукт

Пример с (!! н

5,61

52 2I0-211 Ацето- 63,33 нит рил

12,31

9- (4- Эт окси анилиíî }-6-метил-4-оксо-6,7- ди ги д ро- 4Н- пи ридо (1,2-а) пиримидин-3- 3-карбоноеая кислота

10 и-этоксианилин

63 ° 12 5,54 12 25

246-247 Лиметил- 56,14 формамид

16. 36

4,12

G-Метил-g- (4-нитроанили но) - 4- оксо-б, 7"

- ди гидро- 4Н- пи ридо (1,2-а)пиримидин-3" карбоновая кислота

11 и-нитроанилин

55,99 !, 08 16, 29

57 174-175 Метанол 64,64 5,09 14,13

9-Анилино-6" метил-4"

- оксо-6, 7- ди гидро-4Н- иридо (1,2-а) пиримидин- 3- карбоно" оая кислота

l2 Амилии

13. 98

64,52 5,00

4,25 12,67

202-203 Лцето- 57,92 нитрил

6-Метил-9- (4-хлорани- 96 лино) - 4-оксо-6, 7-ди, ги дро- 4Н- пи ридо (1, 2- а) пиримидин-3-карбоновая кислота

13 п-хлоранилин

5772 430 1290

Суммарные формулы продуктов: пример 10: C,,Н„1 0; пример !

11: C H II A пр мер 12: С, Н„.,11зо.„. пример 13 С.,Н,,Ч ОзС1.

17 906379 18

11 р и и е р 39. Поступают как в, Пример, 40. Поступают примере 22 с той разницей, что вмес- как в примере 2 с той разнито 9-бром-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тет- цей, что применяют этиловый эфир рагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиринидин-, 6-метил-3-(й-метиланилино)-4-оксо-6,7-3- карбоновой кислоты применяют 9- 5 -дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-бром-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н- -3-карбоновой кислоты. Сырой про«

-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоновую дукт перекристаллизовывают из мекислоту. Сырой продукт кипятят в ме- танола. Получают 6-метил-9-(й-метаноле. Получают 9-анилино 4-оксо- тиланилино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1, 2-а) 1О -пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбонопиримидин-3-карбоновую кислоту. Вы- вую кислоту. ход 56, 1Ъ. T. пл. 178- 180 С.

Рассчитано, 3: С 63,15; H 5,30", Найдено, Ж: С 65,10; Н 5,60;

N 14,73. 1113 3215 ":р т 1!1 Ъ

Найдено, 3: С 63,04; Н 5,22;, Вы ислено, Ъ: С б5,58; H 5,50;

906379

Таблиц а

Продукт

20,0 229-230 Иитро- С И Ч30 45,41 3 ° 33 9 93 и 16 14

25 3-Иоданилин

45 15 3 13 9 76

14,9 204-206 Метанол

45,1 170- 172 Лцетонитрнл

Таблица 3

При" мср

Исходный амилии

Формула

Выход, Темпе"

3 ратура . плаалеHHR> OC

PactАнализ, л

Продукт

Вори» тель расс литано/найдено

1" )"

204 -205 Эт - С И Нъ(5 59,82 4 43 12 31 (тл Ъ 5

»»с»ч

3-Аминобензой,- 9-(3-Карбоксийе.ная кислота ниламино)"6"метилл- 4- оксо-б, 7- дигидро- 411- пи ридо (1,2 -а)пиримидин -3 карбоновая кислота

148-149 Эта" C Н Н>03,(Тл Ъ 3

6-Метил 9 (3 ме тилфениламино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-лири|до (1,2-а)пирииидин™

-3-карбоновая кислота

65,58 5в50 13,50

41,9

29 м- Толуиднн

65,22 S i 73 13,28

187»188 Эта» нол

6-Метил"9-(2-наО- 25,0 тиламино "4-оксо-6,7-дигидро"4Н"

"лиридо(1,2"а) лиримидин-3«карбоно" вал кислота

30 2"Нафтиламин

9-(3-Иодфениламино)-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро (1,2-л)пиримидин-3-карбоновая кислота

26 3-Нитроанилин 6-Метил-9- (3-нитро фениламино)-4-оксо-6,7-дигидро-4Н,-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоновая кислота

27 3 Хлоранилин 9-(3-Хлорфенилами но) -6" метил-4 -оксо-6, 7-ди гидро-4И-пиридо(1,2-а ) пи ринидин- 3- карбоновая кислота

С Р Nð 5614 412 1637

4ь Л1 -1 5

56,61 4,07 16,40

С Н gpss(57,93 4,25 l2,67 ль л з

57, 76 4, 16 12,64

С Нт)Щ 69,15 4,83 12,10

3 у

68,87 5, 10 11,87 г1

906379 гг

ЙродоЛ>кение табл. 3

1 Продукт

Температура плавлеа ния, РастОь>ход, Анаюэ, Ф

Пр

l4C P сходний анилин ормула

ВОр»> тель ассиитано/найдено

J». (»

31 3-Иминоацетофенон

38,4 173-174 Эта- С Н М 0 63,77 5»05 12,38

Л8 1т

63> 75 5,09 12, 43

41,4 187" 188 Эта- С 11„8й О нол

32 3-Фторанилин

60,95 4,48 13,33

61,06 4 50 13,46

221-222

Эта- С Н No нол (кипячение ) 6-Нетил-9- (l-наф» 62,6 тиламино) -4" оксо-6, 7- ди гидро-4Н- он ридо(1, 2-а) пиринилин-3-карбоновая кислота

69,15 4,93 12,09

69.28 4,91 12,01

33 1- Нафтиламин

63,5 230-231 Эт С н м о 59,80 4,40 12,31

Л11%

34 4-дминобензой. ная кислота

59,70 4,50 12,13

35 n" éíè ни зидин

5,23 12,84

5,31- 12,65

6-Иетил-9-(4-мет" 77»9 оксифениламино)-4-оксо-Ь, 7-ди гидро- 4Н- пи ридо (1, 2- а7 9-("-Оксифенил- 76,6 амино -6-метил-4-оксо-6,7-ди" гидро- 4Н- пи ридо (1, 2-а) пиримидин

- 3- карбоновая кислота

62 74

l3,4l

36 2-Аминофенил

61, 09 4. 77 13,53

С Н 1ц (1С>„52,28 (61» »"

51,9 218-219 Этанол

3,58 11,47

37 3, 4-Дихлоранили

52 30 3,45 11.25

70,76 5,13 1l,25

70,29 5,01 11,12

218-219 Этанол 9- (4- Бифенилами- 17,0 но )-6- метил-4" оксо" 6, 7-ди гидро-4Н

:-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-кар- . боновая кислота

С НN,Q

>-„1В 3

38 4-Аминобифенил

»» ч Ч

9-(3-дцптилфенил" зимно )-6-метил-4-оксо" 6, 7-дигидро-4Н- лиридо (1,2-а) пиримидин- "- кзрбоновая кислота

9- (3-Фторфенил"анино)-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро(.1,2-а) пиримидин- 3-карбоновая кислота

9- (4-КарГ>оксиФениламино)-6-метил-4-оксо-6,7"дигидро-411-пиринидо(1, 2- а) пиримидин-3- карбоновая кислота

9- (3, 4- Ди хлорке" ниламино)-6-метил-4-оксо-6,7-дигидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримиди н- 3- карГюнова я кислота

195-196 дцето- C H 11 О+ 62,38 нитрил

208-209 Эта- С H и О 61,34 4,83 4 t Л

906379

Оормула и зобретения.оптически активные изомеры з 4

Д К

)й

1 м

Составитель В, Казина

Редактор В. Бобков Техред И. Рейвес Корректор О. билак

Заказ 415/78 Тираж 447 Подписное

ВНИППИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11303$, Иосква 8-Я Раушская наб. д, 4/g

Оилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных пиридо(1,2-а)пиримидинов общей формулы

1 где пунктирная линия означает имеющуюся в случае необходимости двойную связь

R - водород или С алкильная -4 груflflB водород, карбоксильная, карбоксамидная или C -алкоксикарбонильная группа;

P . -алкильная,фенильная,бензильЧФ ная, нафтильная или фенильная группа, замещенная один или несколькими атомами галогена

Г -алкил, нитро, карбокси, 25 алкокси, ацетил, фенил или окси- группой; водород или С„-алкильная группа, или k u R 1 вместе с атоъ мом азота образуют пиридино- ЭО вое кольцо

N, или их солей, или их оптически актив- З5 ных иэомеров, отличающийся тем, что со единение общей оормулы fI или его

2 где R u R имеют указанные значения;

Ь - атом галогена или гидроксильная группа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы р

НХ д4где Р и к4 имеют указанные значения, преимущественно в присутствии связывающего кислоту средства в среде инертного органического растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси, с последующим выделением целевого продукта, или, в случае необходимости, полученное соединение общей формулы 1, в которой пунктирная линия не означает валентную связь, окисляют в соединение формулы I, в котором пунктирная линия означает двойную связь, или подвергают декарбоксилированию для полую. чения соединения формулы j ., где R водород, или подвергают гидролизу для получения соединения формулы 1, где карбоксильная группа.

Целевые продукты выделяют в виде основания или соли, или оптически активных изомеров.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M., Химия", 19б8, с. 422.