Способ получения 10-бром-14-оксо-15окси-е-гомоэбурнана или его с-15 эпимеров

Авторы патента:

C07D461 - Гетероциклические соединения, содержащие индоло пиридо нафтиридиновые циклические системы, например винкамин (димерные алкалоиды индола C07D519/04)

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K31/55 - содержащие семичленные кольца, например азеластин, пентиленететразол

О П И с A H N Е („,,9 93819

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 Р 481/00

//А 61 К 31/47 (22) Заявлено 12.08;80 (21) 2957550/23-04 (23) Приоритет - (32} 13.08.79

ГюсудеретееееыВ кемитет

СССР ве девеи нзееретевий, и еткрытий (31) R9 -«723 (33) ВНР (83) УДК547, .945.1.07 (088.8) Опубликовано 30.01.83. Бюллетень М

Дата опубликования описания 30,01.83

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Дьердь Калауш, Лайош

Тибор Кеве и Ференц Дрекслер (ВНР) (72). Авторыизобретения

Иностранное предприятие

Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р Г". (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 10-БРОМ-14ОКСО-15-ОКСИ-Е-ГОМОЭБУРНАНА ИЛИ ЕГО С-15 ЭПИМЕРОВ () 0

2 бооя1

Изобретение относится к способу получения новых производных винкаминовых алкалоидов, .а именно 10-бром-14-оксо- .

-15-окси-Е-гомоэбурнана обшей формулы б

33x

HO или его С-15 эпимеров, обладающих ценными фармакологическими свойствами и в то же время являющимися промежуточ- t5 ными соединениями для получения ценных лекарственных веществ.

Известен способ получения винкамина путем обработки соединения формулы где Р -алкоксикарбонил С2-С g ка бамоил, основанием с последующей при желании эпнмеризацией (1 1.

Цель изобретения - получение новых производных винкамина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается описываемым способом, основанным на известном методе с использованием в ка честве основного реагента алкоголята щелочного металла Г2 3, заключающимся в том, что 9-бромоктагидроиндолхинолизин общей .формулы,где Р„- С - С,1-алкил, обрабатывают алкоголятом щелочного металла и пси ученное целевое соединение (E ) выделяют или разделяют на эпимеры посредством

3 Мйй1 препаративной тонкослойной хроматографии, Соединения (I ) получают, в хорошо идентифицируемой форме. Их структура . однозначно доказывается положением полос характерных групп в ИК-спектре, сигналами ЯМР и значениями массспектрометрии.

Изучают действие соединений (I,) на кровообращение. 1О

Исследования проводят на иаркотизированных с помощью хлоралоз-уретана собаках.

Измеряют артериальное кровяное давле:ние, частоту пульса, кровоток в Arteria йе ега я и A r te r ia саго 1 inter na, a., также сосудистое сопротивление в обоих сосудистых участках (сосудистое сопротивление - кровяное давление: кровоток в . соответствукшкх сосудистых трактах) .

Водный раствор веществ вводят внутри- 20 венно в дозе 1 мг/кг веса тела. На одно вещество осуществляют 5««6 экспериментов. В качестве стандарта используют Винкамин. Сравнительные опыты представлены в следующих Ыблицах. 2$

Значение сокращений: МАВ Р - среднее артериальное давление, мм рт. ст.; HPчастота пульса, мин CBF - кровоток в,"

АИ,егьа сагotis т1еглц мл мин- ;

СЧР - сосудистое сопротивление в облас зо ти АИЕг1 сцгоЫЬ iHerna ммрт.ст мин/мл; ;

F В F вЂ” KposoTQK в А .И .1а fefAor цдФБ; мл мин " "FVR - сосудистое сопротивление в области Яг аг1а &жогцР ь мм рт. ст. мин/мл- f.

В таблице 1 показано действие 10бром 1 <-оксо" 15-окси Е-гомоебуриаиа.. (.3 с, 17 д) на кровообращение.

В табл. 2 йоказано действие Винка мина на кровообращение. о Из данных таблиц видно, что 10-бром-

-1 4-оксо-15-окси Е-гомоэбурнан (3 at,, 17 а ), .введенный внутривенно в дозе

1 мг/кг наркотизированным собакам, 4S практически не. оказывает влияния на кровяное давление и частоту пульса, т.е, .его системное действие на круг кровооб.ращения незначительно. В сосудистой области Мг1ег1 а care4is 1пВегпб соединение вызывает 25%-ное расширение сосудов, 50 которое соответствует 21%-ному увеличению кровотока.

Однако соединение практически не оказывает никакого другого действия на круг кровообращения.

Соединения обшей формулы (I ) вследствие своего сосудорасширяюшего дейст вия пригодны для применении в медицине.

9 4

Биологически активные вещества общей формулы (I ) .можно смешивать с обычными в фармацевтике, пригодными для парентерального или кишечного введения, нетоксичными, инертными твердыми или жидкими носителями и/или вспомогательными веществами и формовать в лекарственные препараты.

В качестве носителей можно применять, например, воду, желатину, лактозу, молочный сахар, крахмал, пектин, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, растительные .масла (арахисовое масло, оливковое масло и т.д.). Биологически активные вещества можно формовать, например, в виде твердых лекарственных препаратов (круглые или квадратные таблетки, драже, капсулы, например твердые желатиновые пилюли и т.д.) или в виде жидких лекарственных препаратов (масляные или водные растворы, суспензии, эмульсии, сиропы, мягкие желатино-. вые капсулы, вводимые путем инъекции).

Количество твердого носителя в разовой дозе может меняться в широких пределах и составляет предпочтительно 0,025-1 г.

Препараты могут содержать при извесь ных условиях также обычные в фармацевтике вспомогательные вещества, например консерванты, смачиватели, эмульгаторы, соли для установления осмотического давления, буферы, вещества, цридающие вкус и запах и т.д. Препараты при известных условиях могут содержать также другие известные соединения с фармацевтическим действием. Препараты формуются предпочтительно в разовых дозах, которые пригодны для требуемого способа применения (введения). Препараты готовят, например, путем просеивания, смешения, гранулирования, прессования или растворения. Препараты могут подвергаться также другим, обычньж в фармакологической промышленности, обработкам (например, стерилизация) .

П р и,м е р 1. 10-бром-14-оксо-15-окси-E-гомоэбурнан (3 d, 17 Ы.)

К суспензии 3,0 r (6,9 ммоль)

9-бром-1 Ы -этил-1 (2-окси-2-(метоксикарбонил) -этил)-1,2,3,4,5,6,7,12-октагидро-12- в с4-Н-индол(2,3-а) -хинолизи« на в 200 мл безводного толуола и

2,8 мл (2,6г) ацетофенона добавляют

0,30 r (2,7 ммоль) тречбутилата калия. Реакционную смесь кипятят с обраъ-. ным холодильником в течение 4-х часов в атмосфере аргоиа и при интенсивном перемешиваиии. Затем смесь охлаждают

Разнипа, %

Обработано

Параметр

Контроль

132+ 9,8

139 > 11

74,0+ 13

146+ 6,8

148+ 16

-6,1

61,2+ 13

37,0+ 7,8

3,94+ 0,61

CBF

37,2+ 7;6

FBF

-9,9

-25

3,55+ 0,57

1,78+ 0,29.

FVR

2,38 < 0,52

CUR

Таблица 2

Обработано

112+ 6,1

165 15

40,8+ 8,5

2,74+ 0,52

42,8+ 7,4

2,614 0,53

Контроль

131+ 5,2

181 + 19

39,21 8,6

Зе35 Оэ56

35,9+ 7,2

3,651 0,58

Параметр

МАВЯ

-9,1

CBF

+4эl

-18

CVR

+19

FVR

-28

5 МЙЙ1 до O С и встряхивают 4 раза с 30 мл холодной 2,5%-ной водной серной кислоты. Объединенные водные фазы при охлаждении подщелачивают 25%-ным водным аммиаком до рН 10 и затем экстра- 5 гируют трижды по 30 мл дихлорметаном.

Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, фильтрат выпаривают в вакууме и остаток перекристаллизуют из 10 мл метанола. Получают 1,85 r (66,6%) продукта в виде смеси эпимеров. Т.пл. 206-208оС. Суммарная формула CggH Br N2 О (мол. вес 403,33).

Смесь эпимеров разделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматогра- вЂ” >> фии. В качестве адсорбента служит си2 4+366 мером 20А20<1,5 мм, в качестве элюирующего средства используется смесь бензола с метанолом, приготовленная в соот20 ношении 14:3. Продукт элюируют с помощью дихлорметана. Эпимер А перекристаллизуют из 5 мл, эпимер Б вЂ” из 10 мл метанола.

Из aepxaего пятна у а 0,4 г 25 эпимера А. Выход 21,6%. Т. пл. 177178 С.

ИК-спектр (КВ ), см 3400 (-ОН), 1660 (амид-СО).

Масс-<спектр (N/е): 404, 403, 402, 401, 376, 360, 358, 347 348, 332, 330, 317, 315, 303, 301, 277, 275, 180, 167, 153, 140.

Из нижнего пятна подучают 1 25 г эпимера Б. Выход 67,6%.

Т. пл. 214-216оС.

ИК-спектр (КВ ) см 3400 (ОК)i

1685 (амид-СО).

Масс-спектр (И /е): 404, 403, 402, 401, 376; 374, 360, 358, 347, 345, 332в ЭЗОВУ 303в 301в 277ь 275ь 180э

167, 153, 140.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ): б . 0,96 (триплет, ЗН, -СН ) о : 7,39-8,24 (мультиплет, ЗН, аромат, Н);

Ñ9 Н=7,51; Э 9 0 2 Гц )napa)

С вЂ” Н 7,39 м. д.