Изобретение относится к способам получения новых соединений - производных гексагидропиримидо(1,2-а) азепинов вЂ” биологически активных со единений, обладающих антиангинозной активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения этил; -4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидро- то

- пиримидо (1, 2-а) аэепина путем взаимодействия 7-метокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и диэтилэтоксиметилен малоната в присутствии ацетата аммония (1) . t1

Однако биологическая активность этого соединения не описана.

Известен способ получения 3-карбамоил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а) азепина из 7-этокси-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-аэепина и амино-метилен-цианоацетамида 1. 2 1.

Фармакологическая активность этого соединения не указана.

Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается производными гексагидропиримидо (1,2-а) азепинов общей формулы

C .".), где А означает группу =0

И, цяи . .;с-g

С С

Ц 0

0 Н

1 где R означает карбоксигидразидогруппу;

R означает этоксикарбонильную группу, обладающие антиангинозной, активностью

Пример 1. Раствор 67,2 r

7-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-аэепина в 600 мл этанола охлаждают до

3 98131

-10 С и при перемешивании в течение часа к реакционной смеси прикапывают раствор 127,8 г диэтил-этокси-метилен малоната в 600 мл этанола. Смесь перемешивают следующий час при - 16

+ -5 С и кипятят час. Этанол отгоняют при пониженном давлении. Остающееся желтое масло, содержащее примерно в соотношении 10:1 смесь э.цел-4;кето-4,6,7,8,9,10- гексагидропиримидо 10 (1,2-а)азепин-3-карбоксилата, и этил-2-оксо-2,6,7,8,10-гекса-гидро-пиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилата растворяют в 600 мл бензола и встряхи- вают дважды последовательно с 60 мл воды. Бензольный раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, концентрируют при йониженном давлении.

Получает 114 г (80,54) этил-4- кето-4,5,6,7,8,9,!О -гексагидропиримидо 2ф (l 2-а)азепин-3-карбоксилата, который, после перекристаллизации из о этилацетата, плавится при 82-84 С.

Вычислено, 4 : С 61,00; Н 6,82; и 11,85 ° 25

С„2 Н„ О

Найдено, 3: С 60 82 Н 6,91; и 11,79.

Объединенный водный экстракт встряхивают дважды последовательно Зв со 120 мл хлороформа, затем объединенный раствор, высушенный над безводным сульфатом натрия, выпаривают при пониженном давлении. Получают

2,1 г (8,9i) этил-2-кето-2,6,7,8,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилата, который йлавится при 156-157 С.

Вычислено, б: С 61,00; Н 6,82; и 11 85. ф)

С„ Н„, й,0

Найдено, Ф: С 60,91; Н 6,87; и 11,81.

Пример 2. К раствору

„45

11,2 г 2-амино-3,4,5,6-тетрагидро-,2Н-азепина в 70 мл этанола при О С и при перемешивании в течение часа прикапывают раствор 16,9 r этил-этокси-метилен-цианоацетата в 120 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение ч при комнатной температуре и в течение 1 ч при кипении.

Зтанол отгоняют при пониженном даввЂ” лении.Остающееся красного цвета масло, содержащее примерно в соотношении .3:1 смесь 3-авиано -4-кето- 4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепина и 3-циано-2-кето-2,6,7,8,9.,10-гекса9 ф гидропиримидо (1,2-а)азепина, растворяют в 200 мл. бензола и встряхивают дважды последовательно с 5 вес о6.4ным раствором соляной кислоты и с

10 мл воды. Высушенный над безводным сульфатом натрия бензольный раствор выпаривают при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из этанола.

Получают 4,6 г (24,2 6) 3-циано-4-кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепина, который плавится при 120 С.

Вычислено, Ф: С 63,51; Н 5,86;

N 22,22.

С40 Нл4 йъО

Найдено, Ф: C 63,95; H 5,89;

N 22,08.

Объединенные водные фазы нейтрализуют бикарбонатом натрия и экстрагируют хлороформом, Объединенный и высушенный над безводным сульфатом

/ натрия хлороформный раствор концентрируют при пониженном давлении и ос таток кристаллизуют из этанола. Получают .1,7 г (8,9 0) 3-циано-2-кето-2,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепина, который Ълавится при ?05-206 С.

Вычислено,,4: C 63,51 H 5,98;

N 22р22.

С, О Н11 йЯО

Найдено, i: С 63,9; Í 5,90; и 21,ß7.

Пример 3. K раствору 11,2 г

7-амино-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепи.на в 100 мл этанола при комнатной температуре добавляют 13,1 мл 2-формилпропионата и реакционную смесь, перемешивают 24 ч и кипятят 3 %.

Этанол отгоняют при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью ацетона с петролейным эфиром. Выде.лившиеся кристаллы отфильтровывают.

Получают 6,6 г (374) 3-метил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепина, который после перекристаллизации из,ацетона плавится при 202 С.

Вычислено, Ф: С 67,39; Н 7,91;

N 15,71 °

С о н44 й2.0

Найдено, Ж: С 67,18 Н 8,00;

N l.5,72.

Содержащий ацетон и петролейный эфир маточный раствор концентрируют.

Полученное оранжево-красное масло растворяют в 50 мл бензола и обрабатывают активным углем, фильтруют и насыщают безводным газообразным хло25

5 9813 ристым водородом ..Полученные кристаллы отфильтровывают; Получают 5,75 г (26,74) З-метил-.4-кето-4,6,7,8,9, 10-гексагидропиримидо.(1,2-а)азепин-гидрохлорида, который плавится при

2070 С.

Вычислено, Ж: С 55,94; Н 7,04; и 13 04; Се 16,51

Найдейо, 3: С 56,05; Н 7,01; и 1.2,98; С,2 16,70.

Пример 4. 11,8 г этил-4-кето-4, 6, 7, 8, 9, 10- гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-карбоксилата растворяют в 40 мл 30 .вес.3-ного раствора гид- 15 роокиси аммония и реакционную смесь. оставляют стоять в течение 2-х часов при комнатной температуре. Выделившие еся кристаллы отфильтровывают и ïðîмывают водой. Получают 10,1 r (97 Р) ZO

3- карбамоил-4-кето-4, 6 УД9, 1 О- гексагидропиримидо (1,2-а) азепина, кдторый плавится при 234-235 С.

Вычислено, 3: С.57,96» " 6»32» и 20,27.

C„0 Н„ К О,.

Найдено, 4: С 57,88; H 6,30; и 20»34. вЂ” Пример 5. Поступают как описано. в примере 4, но в качестве щ исходного вещества применяют этил-2-кето-2,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилат.

Получают З-карбамоил-2-кето-2,6,7,8, 9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепин с выходом 693, который плавится при 219 С.

Вычислено, Ф: С 57,96; Н 6,32; и 20,27

С<о Н„ К,О< 4О

Найдено, Й: С 58,07; Н 6,30;

N 20,30.

Пример 6. 11,8 г этил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а)азепина растворяют в 50 мл 4>

5 вес./об.Ф-ного раствора гидро" окиси натрия и выдерживают 2 ч при комнатной температуре. рН раствора устанавливают равным 3 путем добав ки 36 вес./об.3-.ного раствора соляHoN KNcfloTbl. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой.

Получают,9,25 г (913) 4-кето-4,6,7, 8,9,10-гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-3-карбоновой кислоты, которая после перекристаллизации из метанола плавится с разложением при 117-119 С.

Вычислено,, 1: С 57,69; Н 5,81; и 13;45.

19 6

С<О ОHiLNt03

Найдено, 3: С 57»27; Н 5»84»

К 13,23.

П р и м:е р 7. Следуя методике примера 6, но в качестве исходного вещества используя этил-2-оксо-2,6,7, 8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-3-карбоксилат, получают 2-ке/ то-2,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепин",3-карбоновую кислоту г выходом 67,44, которая плавится при 198 С с разложением.

Вычислено, 4.: С 57 69; Н 5,81;, и 13,45, С<О Н, КАНОЭ

Найдено. Ф: С 57.31; Н 5,88;, и 13,21.

II p и м е р 8. 2,36 г этил-4-кем о-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепин-3-карбоксилата в

10 мл 98 вес./об./4-ного гидразин4 гидрата оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2-х часов.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают водой и этанолом.

Получают 1,8 г (813) 4-кето-,4,6,7, 8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а) азепин-j-карбогидразида, который плавится при 184-186 С.

Вычислено, 3 С 54,04; Н 6,35;

N 25,21.

Сдр Н,ц К О

Найдено, 4: С 53,93; Н,6,41; и 25,48.

Пример 9. Следуя методике примера 8, но в качестве исходного вещества применяя этил-2-кето-2,6,7, 8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а) азепин-3-карбоксилат, получают 2-оксо-2,6,7,8,9, 10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азепин-карбогидрйзид» кото рый плавится при 201 С. Выход74, 303. .Вычислено, 3: С 54,04; H 6,32;

К 25,21.

С„ Н „К О

Найдено, 3: С 53,84; Н 6,42; и 25,36.

Пример 10. 1,18 г этил-4-кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо (1,2- а)азепйн-3-карбоксилата растворяют в 12 мл ацетона и в присутствии

1,25 .мл иодивтого метила оставляют-стоять при комнатной температуре.в течение 24-х часов. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 0,8 г.(434) 3-этоксикэрбонил-1-метил-4-оксо-4,6,7,8,9,10-гексагид

7 981319 ропиримидо (1,2-а) -азепинийиодида, Найдено 4: С 74,21; Н 6, 58; который плавится при 202-204" С. и 11,44, Вычислено, 4: С 41,28; H 5,06; fl р и м е р 14. l г полученного и 7,40;:I 33,55. в примере 13 продукта, который содержит смесь З-фенил-2-кето-2,6,7, Найдено, 4: С 41,46; Н 5,18; лЪ д ъ

8,9,10- гексагидропиримидо(1,2-а)

N 130ó i4 33,55. . азепина с 3-фенил-4-кето-4,6,7,8,9,10Пример 11. 2,36 r sTxa-2- -гексагидропиримидо (1,2-а)азепином, -кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропирими" вносят в колонку с силикагелем (10 г), . до(1,2-а)азепин-3-карбоксилата в 5 >0 Диаметр колонки. составляет 1 см, и этанола в присутствии 5 мл иодистого размер частиц силикагеля составляет метила оставляют стоять в течение 0,063-0,125 мм. Колонку элюируют

72-х часов при комнатной температуре этилацетатом. После концентрирования

Спирт удаляют путем отгонки.Остающе- этилацетатного элюата получают чистый еся масло обрабатывают 20 мл этилаце- Is 3-фенил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гекстата. ать. Этилацетат декантируют. Получен гидропиримидо (1,2-а)азепин, который

О ное гигроскопическое масло высушивают плавйтся при 126-158 С.

Вычислено, 4: С 41,28; H 5,06 Вычислено, Ф: С 74,97; Н 6,71; и 7,40; J 33,55 ° и 11,66.

С q Н, g и О 1 20 C g Н б%0

Найдено, 4: С 41,52; H 5,12; Найдено, o: С 74,93> Н 6,70; и 7,14; 1 32,97 ° N 11,58.

Пример 12. 4,14 г 3-карбамо- Колонку после удаления 3-фенилил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидро- -4-кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропири-пиримидо(1,2-а)азепин кипятят в те- 25 мидо(1,2-а) азепина элюйруют далее чение 1 ч с 1,3 мл диметилсульфата метанолом и после концентрирования в 50 мл метанола, и реакционную метанольного элюата получают -3-фенилсмесь концентрируют до половины объ- -2-кето-2,6,7,8,9,10 -гексагидропириема. Смесь охлаждают в течение 24-х мидо(1,2-а)азепин, который плавится часов при О С и она кристаллизуется. зв при 215-2160С.

Выделившиеся кРисталлы отфильтРовыва- Вычислено ; Q 74 97, Н 6 71. ют. Получают 5,5 г 3-карбамоил-1-метил-4-кето-4,6,.7,8,9,10-гексагидро- С Н< й...О пиримидо(1,2-а) азепиний-метилсульфа- Найдено i: g 74 85. Н 6 68. та, который плавится при 191-193. С ° 3 N 11,42, Вычислено, Ф: С 43,23; Н 5,74; Пример 15. 5,6 г 7-аминоИ 12,6P: S 9,62. -3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепина и

Сла Н1 СЬ ,, Н, S 7 5 r этил-2-этилацетоацетата в 50 мл

У этанола кипятят в течение 3-х часов.

Этанол отгоняют при пониженном давПример 13. 11,2 г 7-амино- лении. Остающееся масло растворяют

-3 4 5 6-тетрагидро-2Н-азепина и, в 20 мл 103-ного раствора соляной

19,2 г этил-2-формил-фенил-ацетата кислоты и дважды встряхивают с

Ф Ф У

10 кипятят в 100 мл абсолютного спирта этилацет*та. Водную фазу нейтрализуют в течение 5 ч, и реакционную смесь 4> бикарбонатом натрия и экстрагируют концентрируют. Остаток обрабатывают 3 х 10 мл хлороформом. Объединенные смесью ацетона с петролейным эфиром. хлороформные фазы сушат над прокаленПолученный твердый продукт отфильтро- ным сульфатом натрия и концентрируют. вывают. Получают 22 г (914) смеси Остающееся бесцветное масло фракциоЗ-фенил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гекса- >в нируют при пониженном давлении. Полугидропиримидо (1,2-а)азепина с 3-фе- чают 6,3 г (614) 3-этил -2-метил-4нил-4-кето-4,6,7,8,9,10-гексагидро- -кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропирипиримидо(1,2-а)азепином. Температу- м"до(1,2-a)азепина, который перегора плавления 126- 130 С (плавится няется при 156-160 С при 2 мм рт.ст. медленно). 5> Вычислено, : C 69,87; Н 8,79;

N 13,58.

Вычислено, : С 74,97; Н 6,71; С„,.Н, и 0 и 11,66. Найдено, Ф: С 69,98; Н 6,86;

С Н 6 N@0 N 13,22.

10 бензола, и раствор встряхивают один раз с 10 мл 5 вес./об.Ф"ного раствора карбоната натрия и дважды по 10 мл с водой. Бензольную фазу сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают, и концентрируют. Остающееся масло кристаллизуют из ацетона. Получают

1,25 г (21ь) 3-циано-6-метил-4-кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо. (1,2-а)азепина, который плавится при 154 С.

Вычислено, ь С 65,00ю Н 6,42 и 20,67

C4„H„5 N5Q

Наидено, 3: С 64,32ю Н 6,48;

N 20,77.

Приведены фармакологические испытания описанных соединений.

Антиангинозное действие соединений определяют путем подавления острой коронарной недостаточности, вызываемой внутривенно введенным крысам вазопрессина.

Исследуемые соединения вводят внутривенно, в виде водных растворов °

В табл. 1 представлено антиангинозное действие описываемых соединений

Из приведенных в табл. 1 результатов фармакологических испытаний описываемых соединений видно, что они обладают- ярко выраженной антиангинозной активностью.

В табл. 2 приведена токсичность описываемых соединений.

Сравнение данных табл. 1 и 2 позволяет сделать вывод, что описываемые соединения малотоксичны и обладают ярко выраженной антиангинозной активностью, что предполагает возможность их использования в медицине.

Т а б л и ц а 1

Соединение

50,1

10 кг/кг

Этил-4- кето-4, 6, 7,8,9, 1 О- ге ксагидропиримидо (1, 2-а ) азепин-3- карбоксилат

10 /xr 77,6

Этил-2- кето-2, 6, 7, 8, 9, 1 0- ге ксагидро° пиримидо (1,2-а) азепин-3-карбоксилат, 10 мг/Kl

85,2

36,9

2 мг/кг

Папаверин

9 9813

Пример 16, Раствор 12,6 г 2-амино -7-метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепина в 100 мл этанола при -5+ O Ñ добавляют по .каплям к раствору 22,6 г диэтилэтоксиметиленмалоната в 100. мл этанола. После добавки реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять при этой температуре. в течение 24-х часов.

Растворитель удаляют путем концент- Р рирования. Остающееся масло растворяют в 100 мл вес./об.4-ной соляной кислоты и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 10 мл).

Водную фазу нейтрализуют бикарбо- 15 натом натрия и экстрагируют четырежды по 1.5 мл этилацетатом. Этилацетатные фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривав-. Остающееся масло растворяют в ацетоне, насыщают 10 безводным газообразным хлористым водородом, после чего выделяЬт кристаллы белого цвета. Получают 15,5 г (564) этил-б-метил-4-кето-4,6,7,8, 9,10 -гексагидропиримидо (1,2-а)азе- ?5 пин-3-карбоксилат-гидрохлорида, который плавится при 168-17РС. .Вычислено, 3: С 54,64; Н 6,70; и 9,80.

С< Н и О С 30

Найдено, 1: С 54-,31; Н 6,72; и 9,76.

Пример 17. Раствор 2, 52 r 2-амино-7-.метил-3,4,5,6-тетрагидро-2Н-азепина в 25 мл этанола при -. РС прикапывают к раствору 3,38 r этокси-метилен-цианоацетата в 25 мл этанола. Реако ционную смесь перемешивают при -5 С в течение 1 ч, оставляют нагреваться до комнатной температуры и кипятят gp в течение 1 ч. Растворитель отгоняют

Остающееся масло растворяют в 40 мл

4-1(ето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбогидразид

Внутривенно, Защитное дейстдоза вие, 4 (крыса) 981319

Таблица 2.

Применение ЛД ., мг/кг веса тела

Соединения внутривенное оральное

200-800

300-3000

150-1500

200-4000

Формула изобретения

Составитель В. Волкова редактор Т. Парфенова Техред 3. Палий КоРРектоР О. Билак

Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 9623/35

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

4-Кето-4,6,7,8,9,10 -гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбогидразир

Этил-2-кето-2,6,7,8,9,10-гексагидропиримидо(1,2-а)азепин-3-карбоксилат

Производные гексагидропиримидо (1,2-а)азепины общей формулы i

А где А обозначает группу С вЂ” К =0

1 г1- К %re вЂ” К где R2 вЂ” означает карбоксигидразидогруппу;

К 2 вЂ” означает этоксикарбонильную группу, обладающие антиангинозной активност be.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ВНР 11 167676, кл. С 07 0 57/12, опублик. 1979.

2. О. J. Brown, К. Yenage "The

Dimroth Rearrangement. XVI!. The

Rearrangement of some 1,6-Dihydro-6 -imino-1,2-роlymethy1ånðórimidines

into 2,N -Polymethylene bridged-6-aminopyrimidines",. Aust. J. Chem.

1975, 28. 119.

Производные гексагидропиримидо (1,2-а) азепины,обладающие антиангинозной активностью

Способ получения 2-арил-3-алкилпирроло/2,3-в/хиноксалинов // 979350

Способ получения производных пиразоло /1,5-с/ хиназолинов или их солей // 978731

Гидрохлорид 3-(2-диэтиламиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола, повышающий устойчивость организма к гипоксии // 978567

Способ получения конденсированных пиримидинов или их солей, или их оптических изомеров // 969165

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо [1,2-а] бензимидазола или их солей // 952848

Способ получения 9-замещенных 2,3-дигидроимидазо /1,2-а/ бензимидазола или их солей // 952847

Способ получения сложных эфиров или солей 5-ароил-1,2- дигидро-3н-пирроло-/1,2-а/-пиррол-1-карбоновой кислоты // 946403

3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-b] индол, повышающий устойчивость организма к гипоксии // 940476

Изобретение относится к новому химическому соединению -3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-в] индолу, обладающему способностью повышать устойчивость организма к гипоксии, которое может найти применение в медицине