Способ получения 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты или ее солей

 

ч:4ИОЗ СОЕЕтСИИХ социалистических республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATRHTV и1 869 557 (6l) Дополнительный к патеиту— (22) Заивлеио 06.03.80 (Ol) 2891749/23-04 (23) Приоритет — (32) 09 03 79 (51) М. Кл.. С 07 С 10)/60/

А 61 К 31/195

МлаРетвааяья)

СССР ю аеяан яэабретеяий я атхрмтяй

-(31) P 579/79 (33) СФРЮ

Опубликовано 30.09.81. бюллетень JA 36 (53) УДК 547.466. .07 (088.8) Дата опубликования описания 30.09.81

Иностранцы

Бранко Йенко, Наташа Хафнер-Милач, Щжв:Хабиан, Антон Просек н Игор Лангоф . (СФРЮ)

Иностранное предприятие

"Лек, Товарка Фармацевтских ин кемичних иэделков" (СФРЮ) (72) Авторы изобретения (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (Н- ГЕКСАДЕЦИЛАМИНО)-БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ

СООТГ (CKú))5(. H ъ

Изобретение относится к способу получения

4(н-гексадециламино)- бензойной кислоты формулы или ее солей.

4- (н-гексадециламино) -бензойная кислота является соединением, обладающим значительной гиполипидной активностью. Она применяется в медицине в качестве средства, снижающего содержание в крови фосфолипидов и/или триглицеридов. Повышенное содержание этих веществ в крови является причиной многочисленных заболеваний, в частности атеросклероза. Для использования 4- (н- гексадециламино) -бензойной кислоты в медицинских целях ее переводят предпочтительно в натриевую соль.

Известен способ получения 4- (н-гексадециламино)-бензойной кислоты, заключающийся в алкилированииатома азота в 4-аминобензойной кислоте с помощью 1-бром-гексадекана. Процесс проводят в подходящем растворителе (например, этаноле), при 50 — 150 С и в присутствии эквивалентного количества основания (например, КОН). Продолжительность процесса составляет 48 ч, выход 4-(н-гексадециламино) ° áeíýîéной кислоты — 29,6% (11.

Этот способ приводит к неблагоприятным результатам, так как в ходе процесса в результате протекания побочной реакции алкилирования

1-бром-гексадеканом атома кислорода карбо ксильной группы образуется значительное коли- чество побочных продуктов.

)я Бель изобретения — увеличение выхода целевого продукта и упрощение процесс».

Поставяенная цель достигается тем, что в способе получения 4-(н-гексадециламино)-бензойной кислоты или ее солей путем взаимодействия 4-аминобензойной кислоты с 1-бромгексадеканом в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, например едкого кали, при температуре кипения: реакционной смеси, процесс проводят в присутствии катализатора-хлоридов четвертичного аммони869557

Составитель Л. Иоффе

Техред Ж.Кастелевич Корректор Г. Назарова

Редактор Н. Бушаева

Заказ 8364/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 евого основания или хлоридов фосфония при времени проведения процесса не более 15 ч.

В качестве катализатора применяют хлористый трикаприлилметиламмоний.

В указанных условиях и в присутствии катализаторов, способствующих обмену между фазами, время протекания реакции значительно сокращается, снижается количество образующихся побочных продуктов, тогда как выход 4- (н-гексадециламино) -бенэойной кислоты, соответственно и ее солей, значительно возрастает.

Пример l. 6,85 r 4-аминобензойной кислоты, 3,3 г К0Н, 17,6 мл 1-бром-гексадекана и 1,18 г хлористого трикаприлилметиламмония в 75 мл 96-процентного зтанола перемешивают в течение 11 ч при кипячении с обратным холодильником, после чего полученную смесь разбавляют раствором 5,6 г КОН в

50 мл 50%-ного этанола и перемешивают в этих же условиях еще в течение 3 ч. Горячий раст20 вор смешивают с 20 мл концентрированной

HCI, смесь охлаждают, выпадающий в осадок продукт отсасывают на фильтре, промывают

50 мл воды и высушивают в вакууме при

50 С, Продукт переносят затем в прибор для о 25 перегонки и отгоняют из него при 70 — 110 С и 0,02 — 0,1 MM рт. ст. избыток 1-бром-гексадекана,, а также образующийся в ходе процесса 1-гексадеканол. Остаток перекристаллизовывают из бенэола. В результате получают 8,62 r (47,8% от теоретического выхода) 4-(н-гексадезо циламино)-бензойной кислоты. Т. пл. 104 — 107 С, расплавление всего продукта происходит при

122 — 126 С, При желании полученную кислоту можно перевести обычным способом в ее натриевую соль. 35

Пример 2. 13,7 г 4-аминобензойной кислоты, 6,6 r KOI- 35,2 мл l-бром-гексадекана и 1,6 г хлористого бензилтриэтиламмония (ТЗБА) в 150 мл 96%-ного этанола перемешивают в течение 12 ч при кипячении с обратным 4о холодильником, затем разбавляют раствором

11,2 г КОН в 100 мл 50%-ного этанола и перемешивают в тех же условиях в течение еще 3 ч.

Горячий раствор смешивают с 40 мл концентрированной НС1, охлаждают, выпадающий в оса-. 45 док продукт отсасывают на фильтре, промывают 100 мл воды и высушивают в вакууме при

50 С. Сырой продукт перекристалюгизовывают иэ бенэола. В результате получают 11,2 г 4-(н4

-гексадециламино) -бензойной кислоты (31% ot теоретического выхода) . Т. пл. 104 — 107 С. Полное плавление продукта происходит при 122126 С.

Пример 3. 27,4 r (0,2 моль) 4-амйнобензойной кислоты, 11,2 r KOH, 64 г (0,21 моль)

1-бром-гексадекана и 4,64 г хлористого гексадецилтрибутилфосфония суспендируют в 250 мл

96%-ного этанола и перемешивают реакционную смесь в течение 12 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем разбавляют ее раствором

56 r KOH в 200 мл 50%-ного этанола и продолжают перемешивать в тех же условиях в течение еще 3 ч. После окончания перемешивания в еще горячий раствор добавляют по каплям

80 мл концентрированной HCI и охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры.

Выпадающий при этом в осадок продукт отсасывают на фильтре, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации сырого продукта из бензола получают 4-(н-гексадециламино)-беизойную кислоту с т.пл. 104 — 107 С (пол ное плавление продукта происходит цри 122—

126 С), которую при желании можно перевести в ее натриевую соль.

Формула изобретения

1. Способ получения 4- (н-гексадециламино)43ензойной кислоты или ее солей путем взаимодействия 4-аминобензойной кислоты с 1-бромгексадеканом в органическом растворителе, таком как этанол, в присутствии основания, например едкого кали, при температуре кипения реакционной смеси, отличающийся тем, что с целью увеличения выхода целевого продукта и упрощения процесса, последний проводят в присутствии катализатора — хлоридов четвертичного аммониевого основания или хлоридов фосфония при времени проведения процесса йе более 15 ч.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют хлористый трикаприлилметиламмоний.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США И 3868416, кл. 260 — 518, опублик. 1975 (прототип) .