Способ получения кодеина

 

Класс 12 р

¹ 2б99

ПАТЕНТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

ОПИСЛНИЕ способа получения кодеина.

К патенту H. Г. Пацукова и Д. А. Шапошникова, заявленному

22 сентября 1923 года (заяв. свид. № 77318).

0 выдаче патента опубликовано ЗО апреля 1927 года. Действие патента распространяется на 15 лет от 15 сентября 1024 года.

Перевод морфия в кодеин технически осуществим самыми разнообразными способами. Все прсцессы основаны на том, что фенольный гидроксил морфия заменяется алькильной группой. Таким образом, схематически процесс образования кодеина может быть изображен следующим образом: (НО) — С, Н (ОН) О = ХСНя+ СНаХ =—

= (СНвО) — С,вН„(ОН) — NCHa -+ HX

X) обозначает остаток любого »етилирующего средства).

Однако, несмотря на такую простую схему, процесс метилирсвания морфия очень сложен, так как течению его в указанном смысле »ожег мешать наличность в морфии третичного азота, котсрый под влиянием алькилирующих средств довольно легко переходит в пятивалентную форму, присоединяя к себе молекулу алькилирующего средства, так что при некоторых условиях процесс алькилирования может нежелательно осложниться нижеследующей реакцией: (CHaO)CieHi4(OH)O = NCHa + - СНаХ=(СЙ,О) С„Н„(ОН) О=

, СНз Х

Последнее вещество непрочно к щелочам и очень легко при щелочной обработке продукта метили рования переходит в так называемый метилморфиметин: (СНаО) С, вН 4(ОН) Π— М(С На)2Х+

+NaOH = (СН„О)С,OÍ,4ON(CH8) +

+ NaX+ Н,О.

Метилморфиметин обычно выпадает в виде густого. трудно кристаллизирующегося сиропа, обволакивающего кодеин, который выпадает вместе с ним.

В виду трудной растворимости метилморфиметина в эфире и бензоле дальнейшая очистка кодеина делается очень затруднительной и связанной с большими потерями. Таким образом, технически рациональное метилирование морфия должно вестись так, чтобы не образовывались четвертичные алкалоидные соли, а последующую обработку продукта метилирования необходимо вести в условиях неблагоприятных для образования метилморфиметинов. Все алькилирующие средства типа галогеналкилов, эфиров, неорганических кислот и даже эфиров органических сульфокислот метилируют не только фенольный гидроксил морфия, но и третичный азот этого алкалоида и, таким образом, иногда очень значительная часть ценного материала пропадает, образуя нежелательный побочный продукт.

В досоветском патенте Берингера за № 25614 описано алькилирование морфия в автоклаве при помощи четвертичных аммонийных оснований или смесей таких веществ, которые могут образовывать четвертичные аммониевые соединения. При работах по этому способу пришлось столкнуться с затруднением в приготовлении четвертичного хлорида триметилфениламмония. Последний готовится в автоклаве при действии хлористого метила на диметиланилин: уже сама эта реакция идет далеко не количественно, кроме того, ее проведение очень затрудняется получением хлористого метила, который не имеет другого применения, а потому должен готовиться исключительно для этой цели. Обычный способ получения этого газа из метилового спирта и соляной кислоты сопряжен с очень большими аппаратурными затруднениями и дает неудовлетворительный выход. Поэтому желательно было заменить четвертичный хлорит триметиламмония каким-нибудь, другим, более дешевым и технически более удобным соединеним. Такая за- мена была найдена автором в виде па1 ратолосульфоната триметилфениламмония. Последнее соединение получается в количественном выходе при слабом подогревании эквимолекулярных количеств диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты. Паратолуолсульфонат четвертичного соединения получается сразу чистым и для целей алькилирования может быть применен без дальнейшей очистки. Само метилирование идет при обыкновенном давлении, затем вся масса растворяется в слабой уксусной кислоте и обрабатывается водяным паром. Получающийся при этой реакции диметиланилин настолько слабое основание, что он из уксусно-кислого ðàñтвора количественно может быть отогнан водяным паром. Остающийся раствор не вошедшего в реакцию морфия и получившегося кодеина подщелачивается на холоду. При этом выделяется главная масса кодеина, в настолько чистом виде, что достаточно одной кристаллизации из бензола для получения химически чистого кодеина.

Пример. 15 кг паратолуолсульфоната, полученного из соответствующего количества диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты, растворяются в 19 — 20 zr этилового спирта и обрабатываются спиртовым раствором этилата натрия.

Выпадающий по охлаждении паратолуолсульфокислый натр тщательно отсасывается. В нагретом до 30 — 35 фильтрате растворяется 1 5 кг 85% морфия основания. Полученная смесь нагревается в перегонном кубе для отгонки спирта, при чем температура медленно подымается и доходит до

108 †1, при последней температуре смесь держится некоторое время для того, чтобы реакция метилирования могла дойти до конца. Продукт метилирования растворяется в 1 5% уксусной кислоты, количество последней рассчитывается в двойном против необходимого количества для растворенния морфия. Уксуснокислый раствор обрабатывается острым паром для удаления диметиланилина. Освобожденный от последнего раствор кодеина и морфия подщелачивается раствором едкого натра в 45 Бе, при чем выпадает около 90% всего образовавшегося кодеина. Получающийся технический кодеин очень высокого качества, содержит 95% основания и после одной перекристаллизации — совершенно чистый, и резко плавится при 155 .

Щелочный фильтрат содержит еще некоторое количество кодеина, который извлекается из него обычным путем при помощи бензола. Бензольная вытяжка упаривается до кристаллизации и выделяющийся кодеин очищается как обыкновенно. После бензольной экстра1кции щелочный раствор с содержанием морфия подкисляется соляной кислотой, в случае нужды фильтруется, в прозрачном растворе морфий осаждается аммиаком и после подсушки может быть вновь пущен в дело. Общий выход кодеина дости; гает 80 — 82%, морфия обратно получается 7 — 8%.!!РЕДЕЕТ ПЛТЕНТЛ.

1. Способ получения кодеина метилированием морфина при помощи четь1рехзамещенного аммониевого основания, отличающийся тем, что в качестве метилирующего средства применяется основание, полученное из продукта взаимодействия диметиланилина с метиловым эфиром паратолуольсульфокислоты.

2. Прием выполнения означенного в п. 1 способа, отличающийся тем, что полученную при метилировании реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и отгоняют диметиланилин из уксуснокислого раствора.

Типо-литография «Красный Печатник», Ленинград, Международный, 75.