Способ получения 3-арилокси-3-фенилпропиламинов или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Совет сии к

Соцнаинстнчесннк

Республик (») 1005655

К ПАТЕНТУ (6 I) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 09.01 75(2I) 2101119/23 04 (23)-Приоритет — (32) 10.01. 74 (51) M. Кл.

С 07 С 93/06»

A 61 K 31/13

Государственный комитет

СССР (33) США (3I) 432379 (53) УДК 547. 233

07 (088.8) h0 делам изобретений и открытий.Опубликовано 15. 03. 83. Бюллетень J% 10

Дата опубликования описания 1 5, 03 .83

Иностранцы

Бройан Барнет Моллой (Великобритания) и Клаус Курт Шмигель (США} (72) Авторы изобретения

Г

}: ! ..

% 4

Иностранная фирма

"Эли Лилли энд Компани" Э (71) Заявитель (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-АРИЛОКСИ-3-.ФЕНИЛПРОПИЛАМИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-арилокси-3-фенилпропиламина общей формулы

Rg R12 } 2. 3, о- к-сн — ск — м Ъ 1О где Кт u Rz - атом водорода или метил;

11 атом водорода, атом галоида, трифторметил, С 4 -алкил, С„ > -алкоксигруппа или С -алкенил, при условии, что

Ц не является атомом водого рода, когда оба R, одновременно являются атомами водо" рода или метилами, или их солей, обладающих психотропным действием.

МГ

-.Р . й: г

Известно что некоторые фенилзамещенные алкиламины обладают выраженным фармакологическим действием.

В частности, третичные 2-фенокси-2-фенилалкиламины проявляют аналептическую, антигистаминс}вую и антихолинергическую активность f 1) Известен способ получения смешанных алкилариловых простых эфиров взаимодействием соответствующих фенолов и галоидалкилов при нагревании в органическом растворителе в присутствии неорганических оснований (2) Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения 3-арилокси-3-фенил-пропиламинов общей формулы 1 или их солей N, К-диметил-N-(3-фенил-3-хлорпропил) -амин общей формулы

1005655 где R имеет вышеуказанное значение, обрабатывают фенолом общей формулы где К имеет вышеуказанное значение и при необходимости проводят деметилирование полученного соединения и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Пример . М-Иетил-М- (3- (и-трифторметилфенокси)-3-фенил-пропил"1-амин и М, И -диметил-Й-(3- и" трифторметилфенокси)"3-фенил)-пропиламин.

600 г гидрохлорида Р-диметиламинопропиофенона превращают в свободное основание обработкой 1,5 N раствором гидроокиси натрия. Выделившееся свободное основание экстрагируют эфиром, эфирный слой отделяют и высушивают, после чего эфир удаляют в вакууме.

Оставшееся масло, содержащее -диметиламинопропиофенон, растворяют в 2 л тетрагидрофурана и полученный раствор добавляют по каплям при перемешивании к раствору 4 моль диборана в 4л тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют дополнительно 1 моль диборана в тетрагидрофуране и перемешивают . в тецение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют 2 л водного раствора соляной кислоты для разложения избытка присутствующего диборана, Тетрагидрофуран отгоняют, соля нокислый раствор экстрагируют дважды

1-литровыми порциями бензола. Оставшийся кислый раствор затем подщелачивают избытком 5 М водного раствора гидроокиси натрия. Щелочной раствор экстрагируют три раза 2-литровыми порциями бензола. Бензоловые экстракты отделяют, объединяют, промывают насыщенным водным. раствором хлорида натрия и затеи высушивают. После выпаривания растворителя в вакууме получают 442 г М, М-диметил-N-(3-фенил-3-оксипропил)-амина.

Раствор, содержащий 442 г Я, М-диметил-N- (3-фенил-3-оксипропил)-амина в 5 л хлороформа насыщают сухим газообразным хлористым водоро" дом, после чего к нему добавляют

400 мл тионилхлорида со скоростью, достаточной для поддержания кипения реакционной смеси. Раствор кипятят с обратным холодильником дополнительно 5 ч. После выпаривания хлороформа и других летучих компонентов в вакууме получают гидрохлорид М, и -диметил-й-(3-фенил-3-хлорпропил)-амина, который отфильтровывают и промывают дважды 1500 мл ацетона. Получают

500 г указанного соединения с т.пл.

181- 183 С (с разложением). Дополни" тельно получают 30 r указанного соединения из промывного ацетона после отгонки растворителя и кристаллизации остатка. Структура указанного соединения была установлена с помощью

ИИР и титрования.

25 . Раствор 50 г п-трифторметилфенола, 12 г гидроокиси натрия и 400 мл метанола помещают в 1-литровую круглодонную колбу, снабженную магнитной мешалкой, обратным холодильником, хлоркальциевой трубкой..Реакционную смесь перемешивают до тех пор, пока не растворится гидроокись натрия. Затем добавляют 29,8 r гидрохлорида

N, М-диметил-N-(3-фенил-3-хлорпропил)-амина. Полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником около 5 дней и затем охлаждают

Иетанол отгоняют, остаток обрабатывают смесью эфира и 5 М водного раствора гидроокиси натрия. Эфирный

40 слой отделяют, промывают дважды 5Й водным раствором гидроокиси натрия, трижды - водой и затем высушивают.

После-отгонки эфира при пониженном давлении получают М М-диметил-N4$ -(3-(n-трифторметилфенокси -3-фенилПропил)-амин.

Свободное основание затем переводят в соответствующую оксалатовую соль смешиванием раствора 32 г вышеуказанного амина в атилацетате и раствора 9 r щавелевой кислоты в этилацетате. После отгонки этилацетата при повышенном давлении получают оксалат М, N-диметил-N- 3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил)-аммония, имеющий т. пл. 117-119 .С (с разложением) после перекристаллизации из этилацетата.

10056

55 6 метилфенокси) -3-фенилпропил "1-амина.

Целевой продукт в виде свободного основания переводят в соответствующую оксалатовую соль методом, описанным выше. Получают оксалат й-метил-М-(3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил )-аммония, иМеющий т,пл..

179- 182 С (с разложением) после перекристаллизации из смеси этилацетат - метанол.

Вычислено,4: С 57,14; Н 5,05 и 3,51; F 14,27Найдено,З: С 57,43, H 5,30; ,N 3«79; F 1" 24.

Аналогично описанному из соответствующих исходных соединений получают следующие N, N-диметил- или

М-метил -й-t 3-арйлокси-3-Фенилпропил -амины.

Иалеат N -, й-диметил-й-13-(о-хлор фенокси)-3-фенилпропил1-аммония, который плавится,при 88-90 С после перекристаллизации из смеси этилацетат - циклогексан.

Вычислено,В: С 62,14; Н 5,96;

N 3,45; Ct 8,73, Найдено,3: С 61,94; Н 5,65;

М 3,68, С (8,92. и-Толуолсульфонат N,N-диметил-N- «13-(о-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил -аммония, который плавится при 134-136 С после перекристаллиза" о ции из этилацетата.

Вычислено,3: С 58,11; Н 3,36;

N 3,39, F 13,79.

НайденоД: С 58,19; Н 3,49, и 3,59; Р 13,85.

Раствор, содержащий 8,1 г бромис. того циана в 500 мл бензола и 50 мл толуола, помещают в l-литровую трехгорлую, круглодонную колбу, снабженную.термометром, капельной воронкой, хлоркальциевой трубкой и входной трубкой для азота. Раствор охлаждают до 5 С при перемешивании, затем через раствор пропускают азот и добавляют по каплям раствор 12,146 r N, М-диметил-й-(3- и.

-т рифторметилфе нокси) - 3-фе нилпропил)- 5

-амина в 40 мл бензола. Температуру реакционной смеси постепенно доводят до комнатной и реакционную смесь перемешивают при комйатной. температуре в течение ночи в атмосфере азота.

Затем к.реакционной смеси добавляют

100 мл бензола, промывают. дважды водой, один раз 2 N раствором серной кислоты и затеи водой до нейтрального значения рН. Органический слой высушивают и упаривают при пониженном давлении. Получают 9, 5 г маслообразного остатка, содержащего N-метил-N-циано-N- 3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил)-амин. 30

Раствор 100 г гидроокиси калия в

85 мл воды и 400 мл этиленгликоля и .9,5 r М-метил-М-циано-N-1 3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил)-амина в 1-литровой трехгорлой колбе, снабженной магнитной мешалкой и .обратным холодильником, нагревают при температуре кипения (около 130 С) в течение 20 ч и затем охлаждают. Добавляют 500 мл воды. Реакционную . 4в смесь экстрагируют тремя порциями эфира по 500 мл. ЭФирные экстракты объединяют, промывают водой и обрабатывают 2 N водным раствором соляной кислоты. Кислый водный слой отделяют. 15

Оставшийся эфирный слой экстрагируют три раза водой и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия.

Водные слои объединяют, подщелачивают 5 и водным раствором гидроокиси

50 натрия и отделяют выпавший М-метил-й- 3-(и-трифторметилфенокси)-3-фенилпропил)-амин. Амин три раза экстра- гируют эфиром, эфирные экстракты объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и

55 затем высушивают. После выпаривания эфира при пониженном давлении получают 6,3 r М-метил-N- 3-(n-.òðèôòîð.Вычислено,4: С 60,59; Н 5,70;

2,83» F 11«50; 5 6 ° 47

Найдено,3: С 60,36; Н 5,52; и 3,12; F 11,80, 6,66.

Оксалат й-метил-N- 1.3-фенил-3-(м-хлорфенокси)-пропил)-аммония. Т.пл.

177- 179О С.

ВычисленоД: С 59,10, Н 5«51

N 3,83" Cf 9,69.

Найдено,3: С 58,89; Н 5«45

М 4,07» Ct 9,24, Оксалат N М-диметил-й- I3- (мс

-метоксифенокси )"-3-фенилпропил,1-ам-. мония. Т.пл, 125- 128 С.

Вычислено,В: С 63,99 Н 6,91; и 3,73.

Йайдено,4: -С 63,93; Н 6,90;

N359Оксалат N М-диметил-N-13- (о-аллилфенокси)-3-фенил-пропил)-аммония.

T. në. 159 16 lo C.

Вычислено,Ж: С 68,55, H 7,06

N 3,63.

Найдено,Ф: С 68,67; Н 7,15; и . 3,83.

655 8

Вычислено, : С 68,88, Н 7,78;

М 3,49

Найдено,"r. С 68,56, Н 8,04, N 3,69.

Оксалат М-метил-N-(3-(и-фторфенокси) 3 фенилпропил1-аммония.

Т. пл 159-161 С.

Вычислено,Ж: С 61,88; Н 5,77;

N 4,01 ; F 5,44.

Найдено, б: С 61,66 Н 5,90, N 3,72; F 5,70.

Хлорид N-метил-М-Р- (о-метоксифенокси) — 3-фенилпропил) -аммония.

Т. пл, 105-8 С (перекристаллизован из этила цетата} .

Вычислено, : С 66,33, Н 7,20;

N 4,55, CE 11,52.

Найдено. б: С 66,16; Н 7,36;

М 4,41; С1 11,48.

Оксалат N-метил-N-1.3-(о-фторфенокси)-3-фенилпропил)-аммония. Т,пл.

14 8- 1 50 С.

Вычислено,3: С 61,88 Н 5,77;

N 4,01; F 5,44.

Найдено Ф С 61 83; Н 5,97;

N 4,14; F 5,65.

Оксалат N-метил-N-$3-(м-метоксифенокси)-3-фенилпропи.-.)-аммония.

Т.пл. 140- 143 С.

Вычислено,3: С 63,15; Н 6,42; и 3,88.

Найдено,б: С 62,91 Н 6,40;

N 4,17.

Оксалат N, N-диметил-Й-(3-(о-этилфенокси)-3-фенилпропил)-аммония.

Т. пл. 152-154 С.

Вычислено,4: С 67,54; Н 7,29; и 3,75

Найдено,б: С 67,33; Н 7,05 и 3,98.

Оксалат N, N-диметил-N- 3-(о-изопропоксифенокси)-3-фенилпропил)- аммония. Т.пл. 139- 142 С.

Вычислено,4: С 68,20; ф 7,54;

М 3,61.

Йайдено,Ж: С 68,50 Н 7,82, М 3,85.

Оксалат N-метил-М-(3-(и-хлорфенокси)-3-фенилпропил)-аммония. Т.пл.

163-165О С.

Вычислено,3: С 59,10; H 5,51;

М 3,83 Cf 9,69

Найдено, 4: С 59,33, H 5,58;

М 4,07 Cf 9,45 °

Малеат М N-диметил-М-(3- (и-фторфенокси)-3-фенилпропил1-аммония.

Т, . 103-108 С.

Вычислено,3: С 64,77, Н 6,?1, N 3,60.

7 1005

Оксалат М, М-диметил-М-(3-(и-хлорфенокси)-3-фейилпропил1-аммония.

Т, ïë. I 39-141 С.

Вычислено,3: С 60,08; Н 5,84, М 3,69, ;".3 99,33. s

Найдено, : C 60„34", H 5,95;

N3,,88,, С t 9,61.

Иалеат N N-диметил-М-$3- (о-метоксифенакси)-3-фенилпропил 1-аммония.

Т.пл. 98-103 С, !

О

Вычислено,i: С 65,82, Н 6,78, М 3,49

Найдено,Ф: С 65,83, Н 6,52;

N 3,63.

Налеат М > N-диметил-N-(3-(и-ме- 15 токсифенокси) — 3-фенилпропил) †аммон

Т. пл. 101-104 C.

Вычислено,4: С 65,82, Н 7,8, и 3,49

Найдено,l: С 65,96; Н 6,50; 20

N 3,68.

Малеат N-метил-М- 13-(и-фторфенокси)-3-фенилпропил)-аммония. T.ïë.

112-119 С.

Вычислено,Ф: С 63,99 Н 5,91; 25

N 3,.73.

Наидено,>: C 63,77; 6,19;

N 3,90.

Иалеат N-метил-N- (3-(и-метоксифенокси)-3-фенилпропил)-аммония.

Т.пл. 128,5- 135 С.

Вычислено,б: С 65,10, Н 6,50;

N 3,62, Найдено,3: С 64,94; Н 6,54;

N 3,67.

Оксалат N М-диметил-N-(3-(о-бромфенокси) — 3-фенилпропил)-аммония.

Т пл. 144-146 С, Вычислено, : С 53,79, Н 5,23, N 3,30, Br 18,56.

Найдено,",: С 53,84; H 5,52, и 3,38 Вг 18,86.

Оксалат М-метил-N-(3-(о-аллилфенокси)-3-фенилпропил1-аммония.

Т.пл. 144- 147 С. (разложение).

Вычислено,б: С 67,91; Н 6,78;

М 3,77

Найдено,i: С 67,90; k 6,85; ,N 3,96Оксалат й, М-диметил-Й- P-(мтрифторметилфенокси) 3-фениппропил)-аммония. Т.пл. 163-165 С.

Вычислено.,З: С 58,11; Н 5,36; и 3,39, F 13,79

Найдено,3: С 57,89 H 5,?;

N 3,41; F 13,69.

$5

Оксалат N М-диметил-N-(3- (о-третбу тилфенокси) - 3-фе нилпропил)- аммония, T,ïï. 146-190 C.

1005Ь55 10

Найдено,3: С 65,05; Н 7,00; и 3,88. р- Оксалат pQ - М,М -диметил-Й-53-фенокси-3-фенил-1-метилпропил1-аммония. Т.пл. 131-133 С. о Ь

Вычислено,З: С 66,89; Н 7,01; и 3,90.

Найдено,3: С 66,64, Н 7,00; 14 N 3,77.

В результате изучения психотропной активности описываемых соединений обна ружено, что они блокируют накопление различных физиологически активных моноИ аминов. Эта блокада обнаружена in v i t ro с радиоактивными мечеными соединениями, полученными по предложенному способу.

Кроме того, некоторые из описываемых соединений проявляют уникальную избирательность в том, что блокируют накопление одних моноаминов в гораздо большей степени, чем накопление двух других. формула изобретения

Найдено,З: С 64,79, H 6,50;

3,82.

Оксалат М1 N-диметил-й-1 3 (м-хло фенокси)-3-фенилпропил)-аммония..

T.ïë. 150- 152OC.

Вычислено,g.: С 60,08 Н 5,87; и 3,69, С0 9,33

НайденоД: С 59,90 Н 6,08 и 3,42;.Сй 9,60.

Гидрохлорид Й, Й -Диметил-й-1.3-(о-фторфенокси)-3-фенилпропил)-ами на. Т. пл. 166-168 С (из ацетона— циклогексана).

Вычислено,Ф: С 65 91; Н 6,83;

N 4,52; С1 l i ° 99э F 6,13.

Найдено,3: С 65,78; Н 6,82

N 4,78; CE 11,70, F 5,99.

Оксалат И-метил-й-(3-фенокси-3-фенил-2-метилпропил3-аммония.

Т.пл. 158- 160 С (из изопропанола).

Вычислено,4: С 66,07; Н 6,71i и 4,06.

Найдено,4: С 66,12; Н 6,72; и 4,26.

Оксалат й-метил-й- (3-фенокси-3-фенил- 1-метилпропил)-аммония.

Т.пл. 80-100 С с разложением, перев кристаллизован из этилацетата) .

Вычислено, б С 66, 07, Н 6, 71; и 4,06.: за

Найдено, Ф: С 65,85; Н 6, 45; и 4,20.

Оксалатс --d g- М, М-диметил-й- 3-фенокси-3-фенил-1-метилпропил -аммо. .ния. Т.пл. 113- 116 С .

Вычислено,3: С 66,84; Н 7,01;

N 3 90

Найденов . С 67,03, Н 7,20; и 4,13.

Оксалат и, й-диметил-М 13-фенокси-3-фенил-2-метилпропил3-аммония.

Т.пл. 130-134 С.

Вычислено, 4: С 66, 89; Н 7,0.1, М 3,90.

Найдено,4: С 66,59", Н 7,08; и 3,96.

Оксалат й-метил-й- (3- (м-фторфенокси-3-фенилпропил3-аммония.

Т.пл. 117-179 С.

Вычислено,Ф: С 61,87; Н 5,77; и 4,01; F 5,44.

Найдено,l: С 62,07; Н 6,02;

М423;F523.

Оксалат М, И-диметил=й-(3-(о-зтоксифенокси)-3-®енилпропил -аммония. И

Т.пл. 101- 104 С.

Вычислено,4: С 64,77; H 6,99; и 3,60.

Способ получения 3-арилокси-3-фенилпропиламинов общей формулы I где g u g - атом водорода или метил;

- атом водорода атом га=

Ъ лоида, трифторметил, С gã

-алкил, С13-алкоксигруп па или Сз -алкенил,при условии,что В не явля ется атомом водорода, когда оба и одновременно являются атомами водорода или метилами, или их солей, отличающийся тем, что N, й-диметил-М-(3-фенил-3-хлорпропил)-амин общей формулы Н

R3

©-он

Составитель. Ю. Хропов

Редактор Л. Веселовская Техред М. Тейер Корректор С. Шекмар

Заказ 1936/79 Тираж 416 . Подписное. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

213035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 1 где Й имеет указанное значение, обрабатывают фенолом общей формулы Ш где К имеет указанное значение, и при необходимости проводят деметилирование полученного соединения и вы005655 12 деляют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США N 3106564, кл, 260-326,5, опублик. 08. 10.63.

2. Бюлер К, Пирсон Д. Органичес» кие синтезы.4 2.. М., "Мир" 1973, с.326-327.