Хлоргидраты w-аминоацильных эфиров тропан-3-ола как стимуляторы центральной нервной системы

 

Союз Советсиик

Социалистические

Реслублии

ОПИСАНИЕ „,щ1 с)

ИЗОБРЕТЕН Ия

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заи влено 29.12.78 (21) 2704036/23 04 с присоединением заявки М (28) Приоритет

Опубликовано 07.07.82, Бюллетень № 25 (51) M. Кл. С 07 О 451/00

А 61 К 31/40

Гевудерстеен иий комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547.867. (.4 (088.8) Дата опубликования описания 07.07.82 (72) Авторы изобретения

В. В. Закусов, Л. M Косточка, А. П. Сколдинов, Н. М. Смольникова и M. И. Шмарьян

Научно — исследовательский институт фармакологии

АМН СССР (71) Заявитель (54) ХЛОРГИДРАТЫ OU — AMHHOAUHJIbHbIX ЭФИРОВ

ТРОПАН вЂ” 3 — ОЛА КАК СТИМУЛЯТОРЫ ЦЕНТРАЛЬНОЙ HEPBHOA

СИСТЕМЫ

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к хлоргидратам ест аминоацильных эфиров тропан-3-ола обшей формулы

МЫ, 1)С (Сй21„3Bq где n = 1 или 4, если NRq — морфолино, или

n = 2, если NR, — диметиламино, диэтиламино, пирролидино, пиперидико, N — метилпиперазино или морфолино, обладающим способностью стимулировать нервную деятельность.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность их использования в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известно, что стимулирующую активность в отношении центральной нервной системы проявляют алкалоиды, например, кофеин, атропин, кокаин, и многие фенилалкиламины (1).

Однако зти соединения, помимо стимулируюшего эффекта, оказывают побочное действие, а также могут вызывать психическую зависимость. Производные фенилалкиламинов оказывают также нежелательное действие на сердеч-* . но- сосудистую систему.

Цель изобретения — растнирекие ассортимента стимуляторов центральной нервной системы.

Поставленная цель достигается новой химической структурой хлорпшратзми Ш- аминоацильных эфиров тропан-З-ола, которая выражается указанной общей формулой.

Способ получения Ф-аминоацильных зфи- ров тропан-3-ола общей формулы заключается в том, что а- или Р-изомер тропан-3-ола подвергают взаимодействию с хлорангкдридом

Ю -хлоралкановой кислоты,в инертном растворителе, например, бензоле или толуоле, с последующей обработкой вторичным амином образовавшегося эфира тропан-3-ола и се-хлоралкановой кислоты при температуре кипения реакционной смеси.

Константы полученных соединений приведе?о ны в табл. 1.

Пример 1. Дихлоргидрат а-тропан-3;

-олового эфира р-морфолилпропионовой кислоты. К взвеси 3,5 r хлоргидрата а-тропан-3-олового эфира р-хлорпропионовой кислоты

Соединение

263 — 4

58,6

210 — 2

62,8

200 — 3

57,8

238-40

57,1

3 94 в 40 мл толуола прибавляют 6,0 г морфолина и нагревают смесь 6 ч при кипении, по охлаждении отфильтровывают выпавший хлоргидрат морфолина и отгоняют толуол. Остаток фракционируют в вакууме, получают основание аминозфира. Т. кип. 166 — 167 С/2 мм, n l,497Î, К раствору основания в эфире прибавляют эфирный раствор НС1, выпавший осадок перекристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном.

Получают днхлоргидрат а-тропан-3-олового эфира Р-морфолилпропионовой кислоты. 1 -. пл.

239-240 С. .Пример 2. Дихлоргидрат тропан-3олового Р-(й-метилпиперазинил) пропионовой кислоты. К взвеси хлоргидрата /1-тропан-3-олового эфира Р-хлорпропионовой кислоты в 40 мл толуола прибавляют 5 г N-метилпиперазина, смесь кипятят 6 ч, охлаждают, отфильтровывают дихлоргидрат N-метилпиперазина, отгоняют толуол. Остаток растворяют в эфире, прибавляют эфирный раствор НС1. После перекристаллизации из смеси спирта с петролейным эфиром получают дихлоргидрат Р-тропан-3-олового эфира Р- (Й-метил пиперазинил)-пропионояой кислоты, Т, нл, 259 — 260 С.

Пример .3, Дихлоргидрат Р-тропан-3-олового эфира Р-пи еридилпропионовой кислоты. К взвеси 2,5 r хлоргидрата Р-тропан-3-олового эфира р-хлорпропионовой кислоты в 30 мл толуола прибавляют 3 г пийеридина, смесь нагревают при кипении 6 ч, охлаждают, отфильтровывают хлоргидрат пиперидина, отгоняют толуол. Остаток фракционируют в вакуу. ме. Получают основание аминоэфира. Т. кип.

148-150 С/2 мм, пг 1,5010.

К раствору основания в эфире прибавляют эфирный раствор НС1, выпавший осадок перекрисгаллизовывают из смеси спирта с ацетоН0М. Получают дихлоргидрат аминозфира, Т. пл. 255-257 С, Пример 4. Дихлоргидрат Р-тропан-3-олового эфира р-диэтиламинопропионовой

Тропиловый эфир а -QoggonmtoyKcycnoA кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, гидрат

Тропиловый эфир р-диэтиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир Р- пирролидинопропионовой кислоты,дихлоргидрат

1369 4 кислоты. К взвеси 3 r хлоргидрата P òðoïàí-3-олового эфира Р-хлорпропионовой кислоты в 30 мл толуола прибавляют 4 r днэтиламина . и кипятят смесь 6 ч, по охлаждении отфильтровывают выпавший хлоргидрат диэтиламина и отгоняют толуол. Оставшееся основание фракционируют в вакууме. Т. кип. 123—

25 C/2 мм п го 1,4810.

К раствору основания в эфире прибав>о ляют эфирный раствор НС1, выпавший осадок перекристаллизовывают из смеси спирта с ацетоном, Получают дихлоргидрат а-тропан-3-олового эфира Р-диэтиламинопропионовой кислоты. Т. пл. 200 — 203 .;С.

Пример 5. Хлоргидрат а-тропан-3-олового эфира Р -диметиламинопропионовой кислоты. Смесь 3 г хлоргидрата а-тропан-3-олового эфира Р-хлорпропионовой кислоты и 40 мл 20 -ного раствора днметиламина

2О в бензоле нагревают в запаянной трубке

6 ч при 100 С. После охлаждения выпавший хлоргидрат морфолина отфильтровывают, бензол отгоняют, а полученный остаток, растворенный в эфире, обрабатывают эфирным НС1. Получают хлоргидрат а-тропан-3-олового эфира Р-диметиламинопропионовой кислоты.

Т, пл. 213 — 215 C (сп. -петр. эф).

Соединения обшей формулы обладают выраженным центральным стимулирующим дейзо ствием (см. табл. 2), В качестве критерия нейротропной активности этих соединений используют суммацию импульсов в центральной нервной системе — феномен, составляющий одно из основных проявлений нервной деятельности, поддающийся объективный оценке. Соответствующие исследования проводят на кроликах. Определяют зависимость безусловной рефлекторной двигательной реакции (флексия задней конечности)

4О От числа и амплитуды стимулов

Токсичность веществ оценивают по величи не 10 е для белых мышей при внутрибрюшинном введении.

Таблица 1

Выход, о Т. пл., С/мм

Продолжение табл. 1

941369

Соединение

66,6

231 — 3

51,2

239-40

198-200

254

612

218-9

52,2

63,1

237 — 9

61,2

255-7

65,б

Псевдотропиловый эфир Р - (й-метилпипераэинопропионовой кислоты, трихлоргидрат, полутидрат

259 — 60

68,5

248 — 9

Псевдотропиловый эфир Р -морфолиновалерьяновой кислоты, дихлорпщрат

155 — 7

58,2 п20 1,4810. о о 1 4970 па 0 1,5000 п 1,5020 пэпе 1 4970 п26 1,5010 мм, мм, мм, Тропиловый эфир р-пнперидинопропионовой кислоты, дихлоргидратэ

Тропиловый эфир P(N-seenmrnmepawso)пропионовой кислоты, дихлоргндрат, гидрат

Тропиловый эфир р-морфолинонропионо-. вой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир о -морфолвновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат

Псевдотропнловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир р-диэтиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир р-пирролидинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, пол угидрат

Псевдотропнловый эфир Р-пинеридиноI пропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир р-морфолннопроиионовой кислоты, дихлоргидрат т. кип. 123-125 С/2 т. кип. 141-142 С/2 т. кип. 145 — 147 С/2 т. кип. 158 — 160 С/2 т. кнп. 166-167 C/2 т. кип. 148- 150 С/2

Основание:

Основание: Основание:

Основание: Основание:

" Основание:

Выход,% Т. пл., С/мм

941369

Таблица 2

Соединение

0,5

0,5-10 20

1--3

10

0,5

1000

20

20 гидрат

10

0,5

Тропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир Р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, гидрат.Тропиловый эфир Р-диэтиламинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир Р-пирролидинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир Р-пиперидинопропионовой кислоты,дихлор1гидрат

Тропиловый эфир Р- (й-метилпиперазино) - пропионовой кислоты, трихлоргидрат, гидрат

Тропиловый эфир 11-морфолино-а пропионовой кислоты, дихлоргидрат

Тропиловый эфир о -морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат, гидрат

Псевдотропиловый эфир а-морфолиноуксусной кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир р-диметиламинопропионовой кислоты, дихлор

Псевдотропиловый эфир Р-диэтиламинопропионовой ислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир Р-пирролидинопропионовой кислоты, дихлоргидрат, полугидрат

Псевдотролиловый эфир Р-пиперидинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Суммация импульсов, мг/кг обл егчение эатруднение

Токсичность) - 1 я е мг/кг

110 (973,4 — 1243) 660 (471,4 — 924) 600 (521,6 — 690) 580 (487,3 — 690,7) 470 (439,2 — 502,9) 480 (400 — 576) 270 (225 — 324,0) 540 (348,3-837) 620 (488,2 -787,4) 560 (459 683 2) 580 (488,3-696,6) 700 (593-826) 10

941369

Продолжение табл. 2

Соединение

380 (283,5 — 509,2) 0,1

1100

0,5

850

20 этнламино, пирролиднно, пиперндино, N -метилпиперазнно нли морфолино как стимуляторы центральной нервной системы.

Жн 06(СН24> z

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, ч. 1, М., Медицина", 1972, с. 127 — 136. .оставитель Т. Левашова

Техред М. Гергель Корректор Г. Огар

Редактор M. Недолуженко

Подписное

Заказ 4757/7 Тират 445

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

l13035. Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Псевдотропиловый эфир р- (1ч-метилпиперазино) пропионовой кислоты, трихлорпщрат, полугидрат

Псевдотропиловый эфир Р-морфолинопропионовой кислоты, дихлоргидрат

Псевдотропиловый эфир 8--морфолиновалерьяновой кислоты, дихлоргидрат

Формула изобретения

Хлоргидраты ц -аминоацильных эфиров тропан-3-ола общей формулы где h = l или 4, если NR> - морфолино, или

h = 2, если Мйр — диметиламино, диСуммация импульсов, облегчение затруднение

Токсичность, 1.О„ мг/кг