Способ получения производных пиридо (1,2- @ ) пиримидина или их кислотно-аддитивных солей

 

1. Способ получения производных пиридо

(39) (И) СОЮЗ GOBETCHHX

СО.И Д

РЕСПУБЛИК (Я> С 07 0 471 04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И.ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К rIATEHTY

З( вом-)С (, где

СООТГ

Щ а-с=с, вб (21) 2700554/23-04 (22) 25.12.78 (31) С1-1796 (32) 29.12.77 (33) BHP (46) 07 ° 06.83. Бюл. 9 21 (72) Иштван Хермец, Золтан Месарош, Лелле Вашвари и Агнеш Хорват (BHP) (71) Хинонн Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (ВНР) (53) 547.859.07(088.8) (56) 1 . Yale II. L. a»d Spit miller Е . R..

Tetrahydro-and 0ctahydropyr ido (1,2-а)

-pyr im id in-4-ones.,",J. He t. СЬев. ", 1976, ч. 13, р. 797. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДО(1,2-a)IIMPHI4HQHHA HJIH HX. KHC

ЛОТНΠ— АЛДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных пирид@ (1,2-а)пиримидина общей формулы

Н

О водород или С4-С4-алкил;

- пара электронов в случае, когда между атомами .й и С имеется двойная связь, или

R - водород, если между

N и С9 одинарная связь;

- водород, С -С4-алкил или

Фенил; водород, С -С4-алкил, Фенил, карбоксил, С(-С4-алкок. сикарбонил, С -С4-алканоил, цианогруппа или группа

- СН - СООМ4, где й4 - водо-.. род или С4-С4-алкил, и пунктирные линии могут быть валентными связями при условии, что R и R не могут быть одновременно С4-С4-алкилом, илн в случае, если

R — водород, R - метйл, . то группа COOR имеет укаэанные значения за исключением

9-карбок сил, 9-метоксикарбонил или 9-этоксикарбснил, или нх кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что 2-аминопиридин общей Формулы

2 где R имеет укаэанные значений., подвергают взаимодействию -с соединением общей формулы аЮ

В2 Я

l (=e

K R5 где Й имеет:укаэанные значения;

R - водород, С(-С4-алкил, фенил, С(-С4-алкоксикарбонил, С(-С4- алканоил или группа

СН С00R4, .где R4-С4-.С4-.алкил;

С(.-С4-алкоксикарбонил, Кэлимйнируемая группа, полученный прн этом продукт конденсации общей формулы где R R йз. и кь имеют указанные значения, подвергают циклизации нагреванием и полученный продукт выделяют s виде основания или кислотно-аддитивной соли или каталитически гидрируют и выделяют целевой продукт в виде основания или кислотно-аддитивной соли, 2. Способ по . 1,.о т л и ч а юшийся тем, что,процесс цикли-

1022659

СООВ 6112!

О к

3 а22

ЕСОР -С Я, где R В

СООТГ 2

M W-emC

К6

30 эацин проводят s инертном .органическом растворителе.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л;ич а ю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя иснользуют дифил или парафиновое масло.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ.и и с я тем, что, процесс циклизации проводят в присутствии кислотного кояденсирующего средства.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо-(1,2-а)пиримидина, которые находят применение s качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных веществ.

Известна реакция циклизации производных 2-аминопиридина и производных малояовой кислоты с образованием

4-оксоинпиридо(1,2-а)пиримидин -9-карбоновых кислот при нагревании (1), Цель изобретения — способ получения новых производных пиридо(1,2-а) пиримидина, которые могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов в синтезе лекарственных веществ. о

Поставленная цель достигается согласно основанному.на известной реакции способу получения производ» яых пиридо(1,2-а)пиримидина общей

Формулы

О водород или С4 -C4 алкил

- пара электронов в случаерд когда между атомами И и С имеется двойная связь,или

R - водород, если между

М и С одинарная связь; водородр С(-С4 алкил нли фенил; водород, С <-С4-алкил, фенил, карбоксил, С -С4-алкоксикарбонил, С -С4-алканоил, циаяогруппа или группа

-CH2-C0OR где R4 „во4 дород или С(-С>-алкил, и пунктирные линии могут быть валентными связями, при условии, что R2 и R не могут быть одновременно С1-С4-алкилом, или в сдучае, если й2- водород R - метил, то

ryynna C00 R имеет укаэанные

5. Способ по п.4, о т л и ч а ю - шийся . тем, что в качестве кислого конденсирующего средства используют хлорокись фосфора, полифосфорную кислоту или нх смеси. б. Способ по пп 1-5, о т л и ч а ю шийся тем что циклизао цию проводят при 80-350 С.

7. Способ по п.1,о тл и ч аю щи и с я ,тем,что при гидрировании в качестве катализатора используют палладий. значения за исключением 9-карбоксил, 9-метоксикарбонил или 9-этоксикарбонил,. или их кислотно-аддитивных солей.

5 Способ заключается в том, что 2-аминопиридин общей формулы где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соедине нием общей формулы !

И я6

Г ,,С 6 е

-р,6 !

;р где R имеет указанные значения;

R - водород, С4-С4-алкил, фенил, С<-С4-алкоксикарбонил, С<-С4-алканоил или группа

С Н2 С00 Я, где R" -С 4-С4 алкил

R — С -С4-алкоксикарбонил;

К - элнминируемая группа, полученный при этом продукт конденсации общей формулы

35 где R;R,R и R имеют указанные

2 значения, подвергают циклизации нагреванием и полученный продукт выделяют в виде основания или кислот10 но-аддитивной соли., или каталитически гидрируют и выделяют целевой продукт в виде основания или кислотноаддитивной соли.

Предпочтительно проведение про45 цесса циклизации в инертном органическом растворителе, таком как дифил (эвтектическая смесь. дифенила и дифенилоксида) или парафиновое масло.

1022659

Предпочтительным также является проведение процесса циклизации в при( сутствии кислого конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, полифосфорная кислота или их смеси.

Предпочтительным является проведение процесса циклизации при 80350о

На стадии каталитического гидрирования в качестве катализатора пред 10 почтительным является использование палладия.

Для получения кислотно-аддитивных солей соединений общей формулы

1 используют такие кислоты, как 15 соляная, серная, фосфорная, хлорная, муравьиная, уксусная, лимонная, яблочная, малеиновая, салициловая и др.

В качестве злиминируемой группы К используют соединения, где К является галогеном, гидроксильной, алкоксильной, ацилоксильной, тозилоксильной группой или замещенной аминогруппой.

Исходные соединения общих формул ll и ill известны, а ряд из них является продажными соединениями.

П р и. м е р 1. а) 20 r этилового эфира. 2-аминопиридин-5-карбоновой кислоты и 28 r диэтилового эфира зтоксиметиленмалоновой кислоты перемеши- 30 вают при 120-130 С в течение 30 мин.

Затем реакционную смесь кристаллизуют из этанола. Получают 31,6 (78%) диэтилового эфира ((5-этоксикарбонил-2-пиридил-)аминометилен)малоновой З5 кислоты с т.пл. 111-112 С.

Найдено, %: С 57,01; Н 6,11;

И 8,.36.

С l6 +ONE 05 .Вычислено, %: С 57,14; Н 5,99; и 8,33. б) В 60 мл кипящего дифила вносят

3., 4 г дяэтилового эфира ((5-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен) малоновой кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 45 температуре кипения. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 60 мп петролейного эфира.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 2,4 г (82 ° 8%) диэти- 50 лового эфира 4-оксо-4Н-пиридо(1;2-а).

- пиримидин-3,7-дикарбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 110-111 С. .Найдено, % : С 57,95; Н 4,86; 55

Й 9, 54.

С 44 Н,4 Ng0$

Вычислено, %> С 57,93; Н 4,82;

И 9,66.

Пример 3. Следуют методике примера 1„но в качестве исход- . ного вецества применяют этиловый эфир 2- ((5-зтоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен) ацетоуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 150160oC), q выходом 88% получают этиловый эфир 3-ацетил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-9-карбоновой

I о кислоты с т. пл. 109-110 С.

Найдено, %: С 59,92; Н 4,68;

N 10,76.

С 13 Н,1 й,04

Вычислено, %: С 60,00; Н 4,56;у и 10,76.

65

Если при циклизации в качестве исходного соединения применяют диэтиловый эфир ((4-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен) малоновой кислоты (т.пл. 71-72ОC),. то получают с выходом 86% диэтиловый эфир 4-оксо-4Н-пиридо(1, 2-а ) пиримидин-3,8-дикарбоновой кислоты с т.пл. 134-135 С

Найдено, %: С 57,94; Н 4,89;

N 9,65.

С 14 Н44 и 05

Вычислено, %: С 57,98 Н 4,86; и 9,66.

Если в качестве исходного вещества применяют дизтиловый эфир ((3-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен) малоновой кислоты (т.пл.. 7374 С), то получают диэтиловый эфир

4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,9

-дикарбоновой кислоты с т.пл. 74760 С

Найдено, %: С 57,.99; Н 4,80;

М 9,67.

С(4 Н14 И О

Вычислено, %: С 57,93; Н 4,86;

N 9,66.

Пример 2. 6,1 г этилового эфира 2- (б-этоксикарбонил-2-пири- . дил) аминометилен) ацетоуксусной кислоти (получен аналогично примеру 1а, т.пл. смеси цис-транс-изомеров 148».

150 C) вносят в 100 мп кипящего дифила. Реакционную смесь перемешивают при температуре кипения в течение получаса и затем, охлаждают до комнатной температуры. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают. Получают 2,7 г исходного веществаэтилового эфира 2- ((б-этоксикарбонил-2-.пиридил) аминометилен) ацетоуксусной кислоты. Фильтрат трижды зкстрагируют по 25 мл 5%-ной соляной кислотой. Объединенные солянб- . кислые растворы нейтрализуют и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат и выпаривают, остаток после выпаривания перекристаллизовывают из этанола. Получают 1,5 г (52%) этилового эфира 3-ацетил-4оксо-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин-б-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола имеет т.пл. 131-133 С.

Найдено, %: С 60,98; Н 4,67;

N 10,78.

С 1g Н12 й204

Вычислено, %: С 600; Н 465) и 10., 76.

1022659

40

Если в качестве исходного вецества применяют этиловый эфир 2- ((4-этоксикарбонил-2-пиридил)-аминометилен) ацетоуксусной кислоты (т.пл. смеси изомеров 92-93ОС), то получают этиловый эфир 3-ацетил-4-оксо- 5

-4Н-пиридо (1, 2-а ) иримиднн-3-карбоновой кислоты с т.пл. 179-280 С, выход 73%.

Найдено, %г С 59,97; Н 4,60;

N 10,67 ° .

С4 HgN)04

Вычислено, %г С 60 00у Н 4 65у

И 10,.76.

При применении этилового эфира

2- ((3-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен) ацетоуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-иэомеров

115-116 r) в качестве исходного вещества получают этиловый эфир 3-аце» тил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-9-карбоновой кислоты с т.пл..

123-126ОС, выход 81%.

Найдено, %г С 59,88; Н 4,67; .й 10,73.

С г) Н 1 и 04

Вычислено, %г С 60,00; Н 4,65у и 10,76.

Пример 4. 3,4 г диэтилового эфира ((6-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен) малоновой кислоты (т. пл.

110-111 C) вносят в 60 мл кипящего дифила. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры. Выделившиеся кристаллы етфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Полу- 35 чают 0,2 r (6,8%) диэтилового эфира

4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-З,б-дйкарбоновой кислоты с т.пл. . 255-256ОС.

Найдено., %г С 58,06; H 4,78;

И 9,75

С (4 " 14 N 0f

Вычислено, % г С 57, 93; Н 4, 86; и 9,66.

Лифиловый маточный раствор пятикратно экстрагируют по 35 мп 5%-ной соляной кислоты. Объединенные солянокислые растворы нейтрализуют, экстрагирувт хлороформом. Хлороформный экстракт сушат и упаривают, остаток пере- 50 кристаллизовывают из этанола. Получают 1,4 г (48%) диэтилового эфира

4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,6- дикарбоновой кислоты с т.пл. 108199 С.

Найдено, %г С 57,96; Н 4,78)

N 9 51..

С 14 Н 44 и О

Вычислено, %4 С 57,93; Н 4,86; и г, 66.

Пример 5. В 300 мл нагрето- 60

ro до 300 С парафинового масла вносят 2,9 г этилового эфира C(6-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометил)циануксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 141-143 С). РеакционО ную смесь перемешивают в течение . i мин при указанной температуре, затем.охлаждают до комнатной температу. ры и разбавляют 300 мл петролейного эфира. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают петролейным эфиром. Получают 1,6 r этилового эфира 3-циано-4-оксо-4Й-пиридо(1,2-а)пнримидин-б-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола. плавится при 215-217 С. о

Если в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир ((5-этоксикарбонил- 2-пиридил аминометилен, цианоуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 160-162 С), то поо лучают с выходом 8% этиловый эфир

З-циано-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл.

150-151 С.

Найдено, %: С 59,18; Н 3,67;

И 17,31 °

СИ "9 N503

Вычислено, %г С 59,26;. Н 3,72г и 17 2.8.

Аналогично из этилового эфира .

1: (4-этокси карбонил-2-пиридил) аминометилен) цианоуксусной. кислоты (т. пл. смеси цис-транс-изомеров 105-106 C) получают с выходом 24% этиловый эфир

3-циано-4-оксо-4H- riepeno (1, 2-а ) пиримидин-8-карбоиовой кислоты с т.пл.

180-1810С, Найдено, %: С 59,12; H 3,84; и 17,20.

С 12Н9йзоз

Вычислено, %г С 59,26г Н 3,72г и 17,28.

Аналогично из этилового эфира

1 (3-зтоксикарбонил-2-пиридил ) -амикометилен) цианоуксусной кислоты т. пл. смеси цлс-транс-изомеров 85-87 С) получают этиловый зфйр 3-циано-4"оксо-4 Н-Пиридо (1, 2-а ) пиримидин-9-карбоновой кислоты с т.пл. 165167ОС, выход 57%.

Найдено, % г С 59 25, Н 3 73.г и 17,26

С11 Н9й 03

Вычислено, %: С 59,46; Н 3<72< и 17,28.

Пример 6. а) Смесь 9,6 r этилового эфира 2-формилфенилуксус-, ной кислоты и 8,3 г этилового эфира

2-аминопиридин-6-карбоновой кислоты перемешивают при 120-130 С в течение

30 мин. Реакционную смесь кристаллизуют из 85 мп этанола. Получают

14,6 г (86%) этилового эфира 2- ((б-этоксикарбонил-2-пиридил)аминомети." лен) фенилуксусной кислоты в форме смеси цис-транс-изомеров с т.пл. 102105ОС.

Найдено, %: С 67,25) Н 5,92; и 8,21

С4О Н10 йг04

Вычислено, %г С 67,05; Н 5,91г и 8,23.

1022659

40 б) 3,4 г этилового- эфира 2- ((б-этоксикарбонил-2-пиридил)аминометн,лен)фенилуксусной кислоты вносят в

60 мп кипящего дифила. Спустя 30 мин смесь охлаждают до комнатной темпе ратуры, разбавляют 60 мя петро лейного эфира, выделившиеся крис-, таллы отфильтровывают и промы вают петролейным эфиром. Получают ,2,3 г (78%) этилового эфира 3-фенил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин- 10

"б-карбоновой кислоты, который после перекристалливации из этанола плавится при 122-123 С.

Найдено, %: С 69„35: И 4,78;

М 9;33 ., (5

С17 Н 4 М20а

Вычислено, % : С 69,39; Н 4,80;

М 9,52

Если в качестве исходного вещества применяют этиловый эфир 2- f(5-этоксикарбонил-2-пириднл) амйнометилек) феиил © уксусной кислоты (т.пл, смеси цис.—

-транс+изомеров 109»110 C), то полу-. чают этиловый эфир 3-фенил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2-а ) пиркмидин-7-карбоновой, кислоты с т. л. 122-123аC выход 97%.

Найдено-, % С 69,27; Н 4,78;

И 9,33

С (7 Н14 М203

Вычислено, %s С 69 39; Н 4р80; М 9,52 . Аналогично из этилового эфира

2- ((4-этоксикарбоннл-2-пиридил)амино. метилен) фенилуксусиой кислоты (т. пл. смеси цис-транс-изомеров 75-80ОC) 35 получают этиловый эфир 3-фенил-4;оксо 4H-пиридо(1,2-а)пиримидии-8-карбоновой кислоты е т.пп. 180-181ОС, выход 92.% °

Найдено,.%: С 69,30у H 4,75;

М 9,71

С11 Н14 МйО

Вычислено, %| С 69 39- H 4,80, И 9;.52.

Йз этилового эфира 2.-. ((3-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен1 фе45 нилуксусной кислоты (т.пл. смеси цис-транс-изомеров 78-81аС) получают с выходом 92%.этиловый эфир 3-Фенил-4»оксо-. 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидии-9-карбоновой. кислоты с т.пл. 122-124 С.5О .Найдено, %4 С 69,49; Н 4,88; М 9,60

С1(Н(4 МЯ03

Вычислено, %: С 69,39; Н 4,80;

3952 * 55

Йэ этилового эфира 2- ((б-этокси-карбонил 2-пиридил)аминометилен)пропионовой кислоты (т.пл. смеси цис-трансизомеров 93-94ОC) .получают этиловый эФир 3-метил-4-оксо-4Н-пири- бО до(1,2-а)пиримидин-б-карбоновой кислоты с т.пл. 117-119 С выход 98%.

Найдено, %: С 62,10; Н 5,02;.

М 12,06

Cfe НЦ N203

8 .

Вычислено, %г С 62,00 Н 5,00;

N 12,00

Из этилового эфира 2- I(5-этокси*арбонил-2-пиридил)аминометилен)пропионовой кислоты (т,пл. смеси цис-транс-изомеров 158-160 C) получают этиловый эфир 3-метил:-4-оксо-4Н-пиридо(1,2 а)пиримидин-7-карбоновой кислоты с т.пл. 109-110 С, выход 80%.

Найдено, %: С 62,01у Н 5,10у

М 12,01

С42 Н,2 М20

Вычислено, %I С 62,00; Н 5,00

N 12 t00

Из этилового эфира 2- j(4-этоксикарбонил-2-пиридил}аминометилен)пропионовой:кислоты (т.пл, смеси цис-траие-изомеров 99-102©Ñ) получают этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н«

-пиридо(1 2-а)пиримндин-8-карбоноФ о вой кислоты с т.пл. 113-114 С, выход 75%.

Найдено, %: С 62,,11; Н 5,00

М 12;02

С 12 Н I2N203

Вычислено., %I С 62 00) Н 5,00;

М 12,00 . Из этилового эфира 2- ((3-зтоксикарбонил-2-пиридил)аминометилен)I>опионовой кислоты (т.пл. смеси цис-транс-иэомеров бб-68 С) получают этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-aj пиримидин -9-карбоиоо вой кислоты с т .пл, 87-89 С, выход

70%.

Найдено, %: С 62,10; Н 5,03

М 12,07

С )tH Iãé203

Вычислено, %: С 62 00 ° Н 5 00 °

М 12,00

Из диэтилового эфира 2- ((5-этоксикарбоиил-2-пиридил}аминометилен)янтарной кислоты (т пл. смеси цис-транс-изомеров 148144 С) получают этилоО вый эфир 7-этоксикарбоиил-4-оксо-, 4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3-уксусной кислоты с т.пл. 98-100 С выход 22%. найдено, %: С 59,30; Й 5g28j

И 9,23;

С H «N 0

Вычислейо, %: С 59, 21 у Н 5, 30

М 9,21

Йз диэтилового эфира 2- I.(4-этоксикарбоиил-2.-пиридил)амииометилен1 ян-. тарной кислоты (т.пл. -смеси цис-траис-изомеров 116-119 С) получают этиловый эфир 8-зтоксикарбонил-4-оксо-4Я-пиридо(1,2-a)пиримидин-3-уксусной кислоты с т.пл. 99-101 С, выход 8%.

Найдено, %! С 59,25; Й 5,28

И 9,22

С15 Н4а М205

Вычислено, % | С 59, 21; Н 5, 30;

П р и и е р 7. 16,8 г.диэтилового эфира (4-этоксикарбонил-2-пиридилВаминометилеи калоновой кислоты в смеси .31 г хлористого фосфорила и 7 гполифос ) 1022659

50 форной кислоты перемешивают в течение 1 ч при 120-130 С. Реакционную смесь обрабатывают 30 мл этанола и затем разбавляют водой до трехкратного объема. Реакционную смесь 5 доводят до рН 7 с помощью бикарбоната . натрия. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Получают 10,8 r (74Ъ) диэтилового эфира 4-оксо-48-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,8-дикарбоновой э0 кислоты с т.пл. 134-135 С, который не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом примера. 1.

Из этилового эфира 2- ((4-этоксикар45 . бонил-2-пиридил) аминометилен) пропионовой кислоты получают с выходом 73% этиловый эфир 3-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-a) пиримидин-8-карбоновой кислоты с т.пл. 118-120 С и который 20 не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом примера 6.

Из этилового эфира 2-((4-этоксикарбонил-2-пиридил) аминометилен) фе- 25 ннлуксусной кислоты получают с выходом 71Ъ этиловый эфир 3-фенил-4-оксо-4Н-пиридо (1 2-а) пиримидин-8-карбоно1 о вой кислоты с т.пл. 182-183 С и который не дает депрессии температуры плавления смешанной пробы с продуктом примера 6.

Пример 8. 6,6 г этилового эфира 2-аминопиридин-6-карбоновой кислоты и 5,2 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты в смеси 24,5 г хлористого фосфорила и 2,8 г полифосфорной кислоты нагревают при 100120 С в течениз 90 мин. Реакционную смесь обрабатывают 40 мл этанола.Выделившиеся после охлаждения кристал- 40 лы отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 9,5 г 2-метил-6-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин гидрохлорида с т.пл. 210214 С., 45

Найдено, %: С 53,60 Н 4,81; и 10,39; С! 13 22

СИ " I3 й2 09С

Вычислено, Ъ: С 53,64; Н 4,88;

N 10,42; СI 13 19

9,5 r этого гидрохлорида растворяют в 50 мл воды, доводят до рН 7 с пОмощью бикарбоната натрия. Затем водный раствор экстрагируют хлороформом. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остаток перекристаллизовывают из этавола. Получают 5,0 r (54%) этилового эфира 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-6-карбоновой кислоты с т.пл. 93-94ОС. 60

Найдено, %: С 61g98j Н 5,01; .

И 12,01

Сл Н(2й203

Вычислено, %: С 62,00у Н 5,00р и 12,00 65

Из этилового эфира 2-аминопиридин

° -5-карбоновой кислоты получают с выходом ЗЗЪ этиловый эфир 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо (1,2- а)пиримидин-7о

-карбоновой кислоты с т.пл. 127-128 С.

Найдено, %: С 61,81; H 5,12;

" 12,10

С 1 Н„ N Og

Вычислено, %: С 62,00; Н 5,00; и 12,00.

Из этилового эфира 2-аминопиридин.

° "4-карбоновой кислоты получают этиловый эфир 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-8-карбоновой кисI

О лоты .с т.пл. 135-137 С, выход 69Ъ.

Найдено, %: С 62,12; Н 5,21; и 12,04

Сл Н1g Ng03

Вычислено, %: С 52,00; Н 5,00; и 12,00

Из этилового эфира 2-аминопиридин-3-карбоновой кислоты получают с выходом 5% 2-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидин-9-карбоновую кислоI о ту с т.пл, 222-223 С.

Найдено, %: С 58,84; Н 3,68;

N 13,51

С 10 "8

Вычислено, Ъ: С 58,72; Н 3,95; и 13,72

Пример 9. 1,66 г этилового

:эфира 2-аминопиридин-5-карбоновой кислоты и 2,5 мл этилового эфира бензоилуксусной кислоты в 10 r полифосфорной кислоты перемешивают в течение 3 ч при 100-110 С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 20 мл воды.

Раствор нейтрализуют 5%-ным водным раствором едкого натра и затем экстрагируют хлороформом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают

1,1 г (37Ъ) этилового эфира 2-фенил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты, который после перекристаллизации из этанола плавится при 136-137 С.

Найдено, %: С 69,51; Н 4,79; и 9,48

С q Н 4 и ОЭ

Вычислено, %: С 69, 39; Н 4, 80; и 9,52

Пример 10. 0,98 r эТилового эфира З-фенил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-7-карбоновой кислоты раст.воряют в 10 мя уксусной кислоты и в присутствии 0,4 r 10%-кого палладия

HB активированном угле гидрируют при комнатной температуре и при атмосферном давлении После поглощения ðàñсчитанного количества (2 моль) водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают 0,8 г (80%) этилового эфира З-феиил-4-оксо-.б 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-7-карбоновой кислоты в виде блед1022659 но-желтого, некристаллизующегося масла.

Найдено, %: С 68,03; Н 6,15;

М 9,45

С,д HgNg08

Вычислено, %: С 68,44.; Н 6,08;, М 9,37

Пример 11. 14,5 г диетилового эфира 4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-0 ) пирими. дин-3,8-дикарбоновой кислоты в 200 мл уксусной кислоты гидрируют в присут- 10 ствии 5 г 10%-ного паляадия на активированном угле. После поглощения

9 моль водорода . катализатор отфильтровывают и фильтрат уаеривакщ жри по. йиженном давлении..- Нолучамкг 12 r 15 (81%) дизтнлового.эфвра 4-eaeeo--1,6,7,8,9,9а-гексагидрр-ФИ пиридоД,2-а.)циримидин-3,8дмкарбенозой кислоты, который паеле перещщсталлизации из этанола плавится при 227-. 2О

288еС.

Найдено, %: С 57,.01,у Н 6.,82

М 9,35

С14 Н Щ N205

Вычислено, %: С 56,78j Н 6,88, М 9,45

О р н м.е p,12; Смесь 13,8 г аминопи-. ридина, 19;5 r этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 40 г полифоофорной кислоты нагревают Ъч при 12О-130 С.

РеакционнуЮ смесь выливают в ледяную воду и с помощью карбоната натрия доводят до рН 1 2. Реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформный раствор сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают 7,3 r (36%)

-метил-4-оксо-40- пиридо.(1,2-а).пивимидин-9-карбойовой кислоты с т.па.

229-234 С (с разложением) .

После двухкратной перекристаллиэа . ции из толуола т.пл. продукта 235- 40

36 о<

Найдено, %: С 59,01; Н 3,94 . М 13,68.

С Д Н8 и 08

Вычислено, %: С 58,82; Н 3,95; 45

М 13, 72

Пример .13. 2,98 г этилоsего эфира р-фенил.-4:-оксо-.4Н-пиридо(1,2-е)пиримидин-,9- карбоновой кислоты растворяют в 1300 мл зтаиола и смесь гидрируют в присутствии 0,5 г

10%-ного палладиевого катализатора иа активированнои угле при атмосферном давлении. и- комнатной температуре, После поглощения рассчитанного количества водорода (2 моль) катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении.

Получают 2,76 г (90%) этилового эфира З-фенвл-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидрь-4Н-пиридо(1,2-а)пириющин»9- 60

-карбоновой кислоты, кеторый после перекристаллизации из этанола плавкт» ся при 119-123 С.

Найдено, %: С 68,20, Н 6,07;

М 9,41

Cg7 Н<8 М 03

Вычислено, %: С 68,44; Н 6,08;

М 9,39

Аналогично из этилового эфира

3-метил-4-оксо-4Н-пиридо(1;2-а)пиримидкн-9-карбоновой кислоты получают этиловый эфир 3-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирндо(1,2-.е) пиримиднн-9-карбоновой кислоты с т.пл. 147-149 С и выходом 78%.

Найдено, %s С 61,14у Н 6,90.у

М 11,76

C

Вычислено, %з С 61,00; Н 6,82)

М 11,85

Аналогично из диэтилового эфира

4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а ) йиримидин-3,9-дикарбоновой кислоты получают диэтиловый эфир 4-оксо-6,7,8,9-тет- рагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3 9-дикарбоновой кйслоты с т.пл. е

156-158.С и выходом 83%.

Найдено, %: С 57,04; Н 6,21;

М 9,55

С<4 Н QN 05

Вычислено, %: С 57,13; Н 6,16

N 9.,52

Пример 14, 4,35 г диэтилового эфира 4-оксо-4Н-пиридо(1,2-a)пиримидин-3,7-дикарбоновой кислоты растворяют в 1500 мл этанола и смесь гидрируют в присутствии 0,5 г 10%-нсн. го палладиевого катализатора на ак» тивированном угле при атмосферном давлении и комнатной температуре.

После поглощения рассчитанного количества водорода (2 моль) катализатор отфилътровывают и фильтрат упаривают при пониженном давлении. Получают .3 r (68%) диэтилового эфира 4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин-3,.7-дикарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла.

Найдено, %: С 57,25; Н 6,07;

И 9,83

С«Н18 N<Î<

Вычислено, %: С 57,13; Н 6,16»

N 9>52

Аналогично из диэтилового эфира

4-оксо-4Н»пиридо(1,2-а)пиримидин-З,Ъ-дикарбоновой кислоты получают. диэтиловый эфир 4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин«3,6-дикарбоновой кислоты s виде бледно-желтого маслянистого продукта (выход 90%).

Найдено, %: С 56,95:, Н 6,20.;"

М 9,34

С 14 Н18 М О

Вычислено, %: С 57,13; Н 6,16

М 9,52

Пример 15. Аналогично описанному в примере 6, используя в качестве исходного соединения этиловый эфир 2- 1(3-этоксикарбоиил-2-пиридил)аминометилен) янтарной кислоты (т.пл. смеси:цис-транс-иэомеров 41-58оС), получают с выходом 34% 9-этоксикар14

1022659

Составитель А„Орлов

Редактор П. Макаревич Техред,Т.Фанта Корректор О. Билак

Заказ 4081/51 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 бонил-4-оксо-4Н-пиридо (1, 2-а ) пиримиди н- 3-э ток си к арбо н илметил, который .плавится при 134-136 С. о

Найдено, %г С 59,3; Н 5,27 и 9,20 .СР Н„6 и 0

Вычислено, %: С 59,21; Н 5,30

М 9,21 !

Пример 16. Аналогично описанному в примере 13, используя в ка- )Q честве исходного соединения б-этоксикарбоннл-4-оксо-4Н-пиридо 1,2;а пиримидин-3-этоксикарбонилметил, получают с выходом 80% 3-этоксикарбонилметил-9-этоксикарбониг-4-оксо-б,7,8,915

-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин в виде светло-желтого масла.

Найдено, %: С 58,25; Н 6,66; и 9,40

С 15 Н ga Ng05

Вычислено, %: С 58,43; Н 6,54 и 9,09

Пример 17. Аналогично описанному в примере 13, используя в качестве исходного соединения 9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пи- 25 ! римидин-3-карбонитрил, получают с выходом 75% 9-этоксикарбонил-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пирнмидин-З-карбонитрил, который после перекристаллизации из этанола плавится при 197-200 С.

Найдено, %: С 58,15; Н 5,28; и 16,91

С д Н13 Ng0>

Вычислено, %: С 58,29; Н 5,30; и 17,00

Пример 18. Аналогично описанному примере 1 3, используя в качестве исходного соединения 3,8-диэтоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, получают 3,8-диэтоксикарбонил-6,7,8 9-тетрагидро-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-з пиримидин, который после перекристаллизации из этанола плавится при 136-137 С выход 71%-;

Найдено, %: С 57,05; H 6,21;N 9,65

C«Н(В йф0

Вычислено, %: С 57, 13; Н 6, 16;

М 9,52

Пример 19. Аналогично описанному в примере 13, используют в качестве исходного соединения 3-ацетил-9-этоксикарбонил-4-оксо-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин получают 3-ацетил-9-зтоксикарбонил-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, который после перекристаллизации из

4 этанола плавится при 200-202 С,выход 82%.

Найдено, %: С 59,05; Н 6,12; и 10,50

С, Н,6 М104

Вычислено, %: С 59,08; Н 6,10; и 10,60 °