Способ получения октагидро- @ -пирроло-/2,3- @ /- изохинолинов в виде их рацемической смеси,циси транс- изомеров,в свободном виде или в виде соли
Способ получения октагидро-1Н-пирроло 2 ,3 3изохинолинов общей формулы С& rs н RI где R - водород; . RI водород; (С -С }-апкип, пропенил , ацетил.или бензил; ЁЗ водород, ( )-алкил, циклопропил или фенил; 4 (C.f-C4)-aлкил, окси () -алкил, фенил, и-хлорфенил, п-( Сд ) -алкилфеноксиили Ki -хлорфенокси- ( )-оксиалкил,И -фторбензоил-()-алкил , ( )-алкоксикарбонилалкил , фенил- -И-метоксифенил-и-хлорфенилили дифенил- ( 0 7-алкил, пропенил, Сд- С -циклоалкилалкил , |М-фторфенилкарбоксамидэтил, Сэ -алканоилалкил, трицикло-3,3 .1f1 ,7 декан-1-ил-
СО103 СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСА ЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ
Фч с ц 1 и МФ
К ПАТЕНТУ свободном . виде о тличаюе,транс- изомеров, в или в виде соли, о шийся тем, что формулы соединение общей
С:
Ry 2
R4-У
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГПФ (21) 2819251/ 3250149/23-04 (22.) 02 03.81 (23) 08.10.79 (31) 950947; 73813 (32) 13.10.78; t0.09.79 (33) 011А (46) 23.04.83. Бюл. и 15 (72) Лео Бергер и Гэри Ли Олсн (СВА) (71) Ф. Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария) (53) 547.833 7.07 (088.8) (563 1. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. И., "Химия", 1968, с. 413. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКТАГИДРО-1Н-IlHPP0Jl052, 3-д)-ИЗОМИНОЛИНОВ В
ВИДЕ ИХ РАЦЕИИЧЕСКОЙ СМЕСИ, ЦИСИ.ТРАНС-ИЗОИЕРОВ, В СВОБОДНОИ
ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ СОЛИ. (57) Способ получения октагидро- 1Н-пирроло(2,3-ц)изохинолинов общей формулы где В„- водород, . В - водород; (С, —.С )-алкил, про.пенил, ацетил.или бензил;
Rg - водород, (С,,-С )-алкил, циклопропил или фенил, R4 - (C -С1)-алкил, окси (С -С )
-алкил, фенил, и -хлорфенил, и -(3g )—
-алкилфенокси- или и -хлорфенокси-(С2„.SU„„1014474 А зло С 07 D 471/04 // А 61 К 31/47
С ) -оксиапкил, и -фторбензоил-(С -С )-алкил, (С4-C ) -алкоксикарбонилалкил, фенил- -й-метоксифенил-И-хлорфенил- или дифенил- (C - )-алкил, пропенил, С4- С- -циклоалкилалкил, ,т1-фторфенилкарбоксамидэтил, С -алканоилалкил, трицикло-3,3,1,1— 3,7)-декан-1-ил-(2-оксоэтил)- С4-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, Й -метилпирролидинэтил, диметиламиноэтил,(4"морфолинил)этил, диоксипропил или(2,2"диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)метил,"
Х - кислород или сера в виде их рацемической смеси, цис- и где R,<, R, И и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где У - хлор или бром, R4 - имеет указанные значения и целевой продукт выделяют в виде их рацемической смеси, цис- и транс-изо. меров, в свободном виде или в виде соли.
1014474
10.09.79 при Я - ацетил;
Ц- фенил, Приоритет по признакам:
13. 10 78 при 9 -водород, (C< - C>)-ал .кил, пропенил, бензил;
Rq-водород,(С„-С )алкил,циклопропил;
Q- (C- -С, )-алкил, окси-(С - С6)-, -алкил, фенил, h "хлорфенил, И -(Q)-алкилфенокси, л -хлорфенокси-(С -С оксилалкил, и -фторбензоил-(C -С ) -ал кил, (С -С )-алкоксикарбонилалкил, фенил-и- ме то кс ифе нил-й- хлорфенил, дифенил- (С„-С4) -алкил, пропенйл- (С4-С ) -циклоалкилалкил, ХО;
Я4- фторфенилкарбоксамидзтил, (С )-алканоилалкил, трицикло-3,3,1,1-(3, 7 "декан-1-ил-2-оксоэтил-(C4)-алке" нилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, М -метилпирролидинилэтил, диметиламиноэтил,(:.4 морфолинил ) этил, диоксипропил и-(2,2-диметил- 1,3-диоксалон-4-ил)-метил, Х =5
Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений - октагидро-1Н-пирроло(2, 3- 1)изохинолинов, которые могут найти применение в медицине. 5
Известен способ алкилирования вто. ричных аминов галоидпроизводными алкилов t 1)
Цель изобретения - способ получения новых соединений - октагидро-1Н- 10
-пирроло(2, 3- ф)изохинолинов, обладающих фармакологическими свойствами.
Поставленная цель достигается способом получения октагидро .1Н-пирроло(2,3. изохинолинов общей форму" 15 лы
R3
R (Ц 2
Rg где Фq - водород, . 25
Rg - водород, (С -С ) -алкил, пропенил, ацетил, или бензил,"
Ry - водород, (С1-С )-алкил, циклопропил или фенил, 30
Ry - (С1-Cp)-алкил, oKGH-(С -Q-алкил, фенил, q -хлорфенил, И -. (С )
-алкилфенокси- или И -хлорфенокси- (С - С ) оксиапкил, и -фторбензоил- (С - С ) -алкил, (С1-С ) -алкоксика рбонилалкил, фенил-и-метоксифенил-и-хлор 35 фенил- или дифенил (С„-С4)-авкил, пропенил, (С4-С )-цилоалкилалкил, я-фторфенилкарбоксамидэтил, (C> )-anканоилалкил, (трицикло)-3,3,1,1-(3,7)
-декан- 1-ил(2-оксоэтил)-(С )-алкенилоксиалкил, фенилпропенил, феноксипропил, Н-метилпирролидйнэтил, диметиламиноэтил, (4-морфолинил )этил, диоксиропил или(2,2-диметил-1,3- ди,оксолан-4-ил)метил;
Х - кислород или сера, в виде их рацемической смеси, циси транс- изомеров, в свободном виде или в виде соли, заключающимся в том, что соединение общей формулы
3.,()
Ezi где R R R и Х имеют указанные
Фэ 2.Ф Э значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (10 )
4 где Y - -хлор или бром, R - имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в виде рацемической смеси, цис- и трансизомеров, в свободном виде или в виде соли.
Пример 1 . Получение 3-этил-2-метил-6-(2-пропенил)-4,4а,5,6,7, 8,8а,9-октагидро-4а,8а -транс-1Н-пирроло(2,3-у)изохинолин-4-она, 3 101
Смесь из 0,470 r !2,03 моль) 3-этил-2-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-IH-пирроло1.2,3 - )изохинолин-4-она, 0,5 г (4,13 ммоль) аллилбромида и 0,85 г (6, 16 ммоль ) карбоната калия в 35 мл ацетона перемешивают при комнатной температуре в течение
2 ч и фильтруют. Фильтрат концентриру. ют и остаток (0,53 г)хроматографируют на колонке с окисью алюминия И степени активности с получением 0,40 г продукта, который обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода и получают гидрохлорид. Последний перекристаллизовывают из этанола-этилацетата с получением гидрохлорида названного соединения в виде белого вещества с т.пл. 214-217 С.
Элементный анализ:
Вычислено,i: С 64,24; Н 8,25;
N 8,81; С1 11,15.
С - Н 1М О НС1 0 5 НхО
Найдено, i: С 64,50; Н 8,48;
N8,,96,,Cl 11,37.
Пример ы 1а-22. Согласно способу, описанному в примере 1, из указанных 4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло1 2,3g) изохинолин-4-она и галогенида получают соединения, приведенные в табл. 1. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре. Точки плавления соответствуют свободному основанию или указанному гидрохлориду. Выделенные соединения представляют собой 4а, 8а-,транс-.изомеры.
Пример 2 . Получение 3-этил-2-метил-6-(2-окси-2-фенилэтил)-4, 4а,5,6,7,8,8а,,9-октагидро-4а,8а-транс- 1Н-пирроло(2,3-ф)изохинолин-4-она.
° . 0,83 г (3,58 ммоль) смеси 3-этил2-метил-4,4а,5,6,7,8;8а,9-октагидро-1H-пирроло 2,3-ф)изохинолин-4-она и 0,51 г (4,22 ммоль)окиси стирола в 25 мл метанола нагревают до температуры дефлегмации в течение 2,5ч, охлаждают и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке из А лп п,а с получением 0,69 г сырого продукта. Перекристаллизацией иэ этилацетатаэтанола получают 0,195 г названного продукта в виде белого ",вердого вещества с т.пл. 218,5-220 С.
Элементный анализ:
Вычислено,<: С 74,97; Н 8,01; ч 7,95
4474
i22 Hg q 1 0
Найдено, : С 74,87; Н 7,92; 7,95
П р и и е р ы 2а-е. Согласно способу, описанному с примере 2, из указанных 3-этил-2-метил-4,4а 5, 6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло $ 2, 3- изохинолин-4-она и эпоксида получают соединения, приведенные в
io табл. 2. Данные спектрального анализа, полученные от каждого соединения, соответствуют их структуре.
Точки плавления соответствуют свобод.---ному основанию или указанному гидроis хлориду. Выделенные соединения представляют собой 4а,8а-транс-изомеры.
Пример 3 . Разделение рацемического 3-этил-2,6-диметил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс2о -1Н-пирроло(2,3-9) изохинолин-".-она.
1,20 r рацемического свободного основания, полученного по примеру
4, растворяют в метаноле и добавляют 0,74 г раствора d-(+)-винной
25 кислоты в метаноле. Затем раствор концентрируют и два раза перекристаллизовывают из метанола. Потом кристаллический d-(+)-тартрат обрабатывают гидроокисью аммония с освобождеgg нием свободного основания, которое затем обрабатывают безводным эфирным хлористым водородом с получением гидрохлорида. После двухкратной перекристаллизации из этанола и высушива35 ния при 80 С и под давлением 0,005 мм получают 0,15 г (-)-энантиомера в виде белого кристаллического вещества с т.пл. 240-245 С.
Вращение: /д. / " - 120,78 (с 0,81, о вода ) .
Элементный анализ:
Вычислено,1: С 62,70, Н 8,24; 9,75. - и".т2. " -" 0,25 НкО
Найдено,х: С 62,44; Й 8,33
1 9,67.
Иаточные растворы после кристаллизации «d.--(+)-тартрата обрабатывают гидроокисью аммония с освобождением свободного основания, которое затем
50 обрабатывают 0,46 г раствора Й-(-)-винной кислоты в метаноле. Раствор затем концентрируют и два раза перекристгплизовывают из метанола, превращают в свободное основание и гидрохло. рид описанным образом с.получением 0,10r (+)-энан;иомера в виде белого крис" таллического вещества с т.пл. ?40244 С. снабженную ответным рычагом, стальным решетчатым дном для нанесения ударов электрическим током и громкоговорителем для передачи слуховых раздражителей. Каждое испытание состоит из 15 секундного предупреждающе го сигнала (условный раздражитель), после которого следует сигнал такой же длительности, который сопровождается электрическим ударом (безусловный раздражитель: 1,0 мА 350 Ч.А.С).
Крысы могут прекратить испытание в любой момент нажатием на ответный .рычаг. Поступление ответа во время первоначального 15 секундного предупредительного сигнала заканчивает испытание до нанесения электрического удара и рассматривается как реакция избежания, в то время как ответ, поступающий во время нанесения удара рассматривается как реакция бегства.
Испытания повторяются через каждые
2 мин в течение 1-часового испытательного сеанса (30 испытаний на сеанс).
Дрессированные крысы надежно сохраняют свое исходное поведение, йаправленное на избежание электрических ударов (0-3 промахов на сенс). Соединения вводят крысам за определенное время до проведения испытаний, а именименно минимум 3-4 крысам на каждую дозу целой сериии доз. Во время проверочных сеансов крысам вводят только индифферентную основу препарата. Проверочный и испытательный сеансы чере" дуются в течение каждой недели, при-. чем каждое животное служит контролем для самого себя.
Сеанс разделяют на три последовательных 20-минутных отрезка (по 10 испытаний). В каждом отрезке подсчитывают сумму ответов, полученных от всех животных при заданной дозе.
Для каждого отрезка определяют число испытаний, в которых крысы
I не показывали реакции избежания (блокировка реакции избежания - БРИ ) или реакции бегства (блокировка реакции бегства - БРБ) с указанием максимального числа каждой реакции на дозу.
Это число выражается в процентах от общего числа испытаний в одном отрезке, Доза, необходимая для 50>-ой блокировки реакции избежания (БРИ 50), определяется с помощью линии perpecсии дозы по действию, составленной по методу наименьших квадратов. Самую низкую дозу, которой получают
20 -ную блокировку реакции бегства
S 1014474
Вращение: /с(! + 121,38О(с 0,44ь,1 вода ) °
Элементный анализ:
Вычислено,Ф: С 62,70, Н 8,24;
9,75 5
С gH @N O-НС1 0,25 HgO
Найдено, ь: С 63,02; H 8,20
9,88.
Пример 4 . Получение и -(2,3-этил- 4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро2-метил"4-оксо-4à,8а-транс- 1Н-пирролоГ2,3-ф)изохинолин-б-ил(этил)-4-фторбензамида.
Названный продукт получают двухчасовым нагреванием 3-этил-2-метил-4;4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н-пирроло 2,3-ф)изохинолин-4-она и 1-(4-фторбензоил -азиридина в смеси бензола и метанола. Сырой продукт крис-. таплизуют из этанола с получением 20 белого твердого вещества с т.пл. 252253 С. Исходный азиридин получают из азиридина и хлористого и-фторбензоила и бикарбоната натрия в воде.
l1 р и м е р 5 . Ингредиенты для 25 изготовления капсул приведены в табл. 3 °
Прием изготовления. Действующее начало, лактозу и крахмал смесить в подходящем смесителе, измельчить щ в подходящей мельнице, смешать с тальком и стеаратом магния и подать в машину, изготовляющую капсулы.
Пример 6 . Ингредиенты для изготовления таблеток (прямое прессование) приведены в тал. 4.
Прием изготовления, Действующее наI чало, лактозу, авицель и модифициро-..ванный крахмал смешать 10- 15 мин в подходящем смесителе, добавить предва40 рительно смешанный стеарат магния и смешивать еще 4 мин и спрессовать в прессе.
Пример 7 . Ингредиенты для изготовления таблеток (влажное гранулирование) приведены в табл. 5.
Прием изготовления. Действующее начало, лактозу, модифицированный крахмал и предварительно желатиниро ванный крахмал смешать в подходящем смесителе, гранулировать с водой, высушить и измельчить, смешать со стеаратом магния и спрессовать в подходящем прессе.
Проведены биологические испытания полученных октагидро-1Н-пирроло (2, 3- )изохинолинов.
Например, дрессированных крыс помещают в экспериментальную камеру, 7 10144
1БРБ 20), считывают с диаграммы доза - действие. С помощью полученных значений составляют диаграмму, определяя процентное действие против логарифмического значения дозы. S
Предлагаемые антипсихотические вещества можно отличить от других видов лекарственных средств, действующих на поведение крыс в .описанных испытаниях, по более широкому рас- io стоянию между дозами, блокирующими реакцию избежания, и дозами, блокирующими реакцию бегства. Имеется существенная и весьма значительная . взаимосвязь между клинической действенностью антипсихотических лекарств с известными терапевтическими назна. чением и свойствами и их действенностью .в этих испытаниях. Следовательно, предлагаемые соединения формулы щ (I) можно применить для терапевтических целей дозами в пределах, соответствующих их действенности в указанных испытаниях
Если в качестве испытуемого вещест-у ва применяют гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро;-4а,8а-транс-1Н-пирроло1,2,3- )изохинолин-4-она, который показывает 0Л,, например, у мышей при дозе в 350 мг/
/кг перорально нейролептическая активность наблюдается при БРИ5ов
0,7 мк/кг перорально и 0,095 мг/кг подкожно. У (- 1-энантиом ра названного соединения нейролептическая активность наблюдается при БРИССО в
0,48 мг/кг перорально.
Аналогично, если в- качестве испытуемого вещества применяется гидрохлорид 2,3,6-триметил-4,4а,5,6,7,8, ю
8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирро(2, 3-ф) изохинолин-4-она, нейролептическая активность наблюдается при
БРИув 0,48 мг/кг перорально.
Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется И-(2
3-этил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-2-метил-4-оксо-4а,8а-транс-1Н-пирро - ло(2,3-фиэохинолин-б-ил(зтил)-4-фторбензамид, нейролептическая активность
И наблюдается при БРИ, в 3,5 мг/кг перорально.
Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-зтил-2-метил"6-(4-)4-фторфенил-(4-оксобутил)-4,6а,5,6 7 8,8а,9-октагидро-4а,8а=транс-1Н-пирроло(2,3-р) изохинолин-4-он, нейролептическая актив74 8 ность наблюдается при БРИ, в
0,19 мг/кг перорально.
Аналогично, если в качестве испытуемого вещества применяется 3-этил2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1Н-пирроло(2,3- ) иэохинолин-4-тион, нейролептическая активность наблюдается при БРИ в
0,94 мг/кг перорально.
Соединения формулы (I) и их фармакологически совместимые соли обладают антипСихотическим действием,которое по своему качеству соответствует действиюгалоперидола, трифторперазина и молиндона, известных своими терапевтическими назначениями и свойствами. Таким образом, соединения формулы (1) в сочетании с антипсихотическими лекарствами известной действенности и надежности проявляют специфический тип активности.
Соединения формулы (1) и их фариакологически совместимые соли можно применять в виде обычных фармацевтических препаратов. Подходящие оральные единичные дозы колеблются в пределах 0,05-50 мг и подходящие суточные оральные дозы для теплокровных ,животных-0,001-10 мг/кг в сутки. Для каждого теплокровного животного, однако, специфические дозы и частота их приема могуть быть разными и определяются в зависимости от индивидуальной потребности и по профессиональному опыту лица, применяющего формулы (I1 или его фармакологически совместимую соль или следящего за их применением. Кроме того, . частота приема любой формы дозировки будет варьировать в зависимости от количества активного вещества, содержащегося в лекарстве, и от требований фармако. логической ситуации.
Для предлагаемого применения соединения формулы ($,.и их фармакологически совместимые соли перерабатывают в препараты, пригодные для орального или парентерального введения, причем применяют обычные инертные вспо" могательные лекарственные вещества, например в таблетки, суспензии, растворы и т.п. Кроме того, соединения формулы И) могут быть переработаны и введены в виде подходящих твердых или мягких капсул. Инертные вспомогательные лекарственные вещества, грименяемые для переработки соединений формулы (1 1 и их фармакологически совместимых солей а
9 1014474 l0 препараты, пригодные для орального растительные масла, камеди, полии парентерального введения, известны. алкиленгликоли и т.д.
К таким вспомогательным лекарствен" Кроме того, в состав препаратов ным веществам неорганического или ор можно включить еще и консерванты, ста ганического происхождения относятся, у билизаторы, смачиватели, эмульгаторы, например, вода, желатина, лактоза, соли, изменяющие осмотическоедавлекрахмал, стеарат магния, тальк,. ние, буферы и т.п.
1014474
1! е
lg I
:Т !
X 1
1 (1
IO 1
Е I
t- 1
1 а 1
1 g, 1
1 Х 1
Ф З а
I (О I
1 !
1 е а
Ф с е
С>.
Ф О> !
- 11
1- 1 е о
Ф Ф ах аз(с (хОХ
lg Е Д!
zmvz ((> (II
z х о о (m
z s
Х о с
О»
1 (() с х х о сС х о z (Ф
Z о
1Ф
:Г е е Ф с о е х с е е z
I-. I- Е
CO (! 11
m е и е с (" 0
Ф (C с е х
Q. Z
Ф >) Ф (Iм
C)
СЧ
C) а ° л (-1 о
О м а М о л
I о
S I Х
1 .Ф
lg I ц О
Х t >S
lg I Е
I Z:
>X l
2i
z ее — е (-1 Ф
Z 1 (Ф 1 v
E 1 S 0%0
Ф У
С> ЗО (О
I
1
I
I ,1
I
1
I
I
1
4»
1
I
t !
1 (М (»I ln а М
\О а
>.О CO (> т д
00 (n е (:>
С>! (ч Ln (>o
IA
Я) а е, iО СО (>O (е> о
Ж (4 о х о
I
1 !
1 !
1
1
I а
I .Ф
1 X
1 O
I С:
1 (.с z
X (- о в а с о ! с с х
S S
1- =Т
Ф
>О !
1 и х
-о е 1
- 0 а ф lg ! CO
Р
C; CO
l-
Ф а
E O
I (X
1 о х
S х * о с е l, Х -
Л1 Z
1 X м с
Z
1 Ф ю
1 1
С О
1- с
Ф X
К 1Я (»> 1!
z (ч
-u
О о с а о (z а
X a
I е с
I- 1
О со!
o (> -а. а z а х
C м О х -х х
-cvzo
1 Х l
° 1 (nm о
-а
lg Е (Х
-1 CO S CO Е
1 -Iсл
-о
Я О 1 о с о
E г-! (C»1 Iи -е(О хо а
l
1
I
1
1
1
I
1
I
1
1
1
I
I
1 !
I
I
I !
1
I
I
1
1
1
1
I
l
t
l
I
I
1
I
I
1
1
1
1
I
I
1 ! !
I
1
1 r
l
I
I
I
I
1
I е ! е
1 .
О 1 О
X S Х
1 C1 (» м m леов
>в ч — Р4
1
1
1 (.> z а о -1
11 lg Q .(>
Ф Ф а х (-. аs(o z
z o z c(; л с
zmuz л
C>I OO е-: О»
В (>О (Х>
a a л л л (Г-(и т = о
1014474
Г"
Х
Э
I м
Ф и Х
Z
«ф <<<
<Ч 1z
Cl
< м
Ф и о
I c «I <Ч II
I»
Э C
С X
Е =т
<
): (I
L а
О I
X X I
<
Ф о «) l- 6) X I
<<<
)Э
«I
<<< II
<- =1 <
l
0Ф
I I
«I
1 I ) Э C «I 1 X a I Q >з )1 О I 0 л К 1 X 1 Х Э с <ч ED <ч м -Ф СО м о м л 9 л д л л <ч л М\ ОЪ < О л л л Г << СЭ О О л м 1 1 < о X 1 X 1 С 1 1 <
1 Х 1 >Х I .. 1 Э 1 <
1 I M I z ь. I З I . 1 t I- I Э 1 с Ф l OaE I X < X I I Э I С< ЗО ()) I С< л л <ч л М\ lA <ч м со ° Я м 4 Х о g4 Х О дс « Х о I I М t 1 1 х С.) х С> O<. ! I е ) ! 1 Ф CL I Э X t а 1 ) I с с З. 1 S 1- О Ф Э Хсх X S hl I» )Х ° A <
) О О а S mcZ I- ° S 6 Ф <<< оооо е Х "»IS-3 СО Y -о ««л 1 I X ° l X <О< Х CQ I <)I <-1 Э < а Э I X 1 Z ) X Э (<)I о О 1 О :л О < а 1 I I О I X 1 а I З aI I л ) I К I I Э У 1 а I <О 1 1 I I t I I 1 1 I <<< I а 1 Э 1 < са) I х а 1 Ф >) ) )- )I I 1 1 1 I 1 t 1 I I I 0 l. <«сх* аооо a )< а sw l<< Х )-< 1 сО C О X м X < —. -<ч О < ) z О1 л в л л л л х й. "о! ) м г S ) <- Э 1 О <Ч 1 ° с :1 X Е 1CL «I I -Ф " <)< I 0 ) CO С «ОиОХ схсоахсoz «)Х «) О < О х >лх ааs <0 « l <- a г-<- I iО «< l a0 -<- -c < z 0 О <л Х ««м Х -o z -с &o «<» -сч о I I N%Z: < LJZ л 3l 1 Ф J 1 а 1 z Ф 3 Э х m o »» t0 3Ч 31 Ф с ! м Ф 30 О t0 C»I II z ° б X 1 С 1 =Г I 3Q I Y I 30 1 30 1 ! 1 Э I а 1 В 1 1 1 \ X 3 Cl Z 1 X 1 Ф m 1 .М! О1 С 1 С О1 V! сХ 1:, 0 а 1 1 о z z 1 Cl 1 М 3„ I Я 30 1 33,3 31 m I, 3l 1 Ф I C 30 1 Xcl! Ф W 1 1- I- I l 0 1 t0 1 30 I О 30 6) X 1 3-. о 1 1 1 1 30 1 t0 С ) Cl C I Ф б C 30 1 X О. t33 ü 3- . 1 о о I, в 1 Ц I z Ф с CD! О1 СЧ an ! м С»3 -з. О л 00 м л м ъО CO 301 O I X 1 Z 1 ! 3» 1 Ф 1 1 m 1 IX Z 1 >Х 1 30 (30 I I 1 M I 1 Е 11 I З I е Ф 3 Z I С I Ф Oae 1 X 1 X I Ф g ° ! 1 ЗО m CC3 Z I 1 о О3 С) -Ф tD о х x a 1 1 I х 1 х 3»3 СЗ с4 х Г) о х Г) 3й х Г I 1 1 1 I 1 I 1 I I 1 ° . I 1 I I! t0 0 С о 1 30 S Ф I3 =У 6) 33> 30 I м Ln о е м CO л л CO CO м е в м м м CO л л СО CIO 30! 137" 3 Ф Il С z =1 ю Э 30 t0 30 3О 1 30 х с m x 0i I- 3- =Т 3 ) 0) 3Ч -а. л an (ч М л л О CO ОО 33 1 33 1 I 1 3ю» х С3 313 0 1 1 I I 1 1 с- 1 Ct- 1 1 1 1 1 I ! 1 а Ф 1 X 1 а I 1 1 С 3 X Z3 33- ъО 30 Ф 1 С XCS 3Ч I.- Q ° 333 К I 1 сХ Ф м3Ч е CL, л Л30 30 3!О Ч;3 Y -О 303Л 1 -а. -В1 О 30 -О* -а- to cl m -СО.IX a -Ф "X I1 CO 1- 1 z о О О Ct3 S 1 тГ-,-3 Z 6 X О 3 К пм О а S C»3 S С3 х С\ х с4 х l3 х О с с Х X 1 О1-О Cl Ф 1 IXX X 1 S 3- 3Ч 3° 30 =Т 3 I 30 Км 3 .3 О. л S t0 30 о со л л 0WcO 1- (Ч 3 СЧ X O IР> 33 О О z CL t0 с а X 1I 1 t0 30 I- CO л О 30 3 - 1 О 1 1 Z О 1 О Я 63 а3 — 3 Z S X С 1 м1 О л сЧ .S! --3 Х <8 Э Ф =) Э e z о Ф <е ! о С0 IС9 с О Р Ъ CO <М )Ч СО 1 О СР4 4 ° ° 1. ° s sC Е I 4 X I Э З l x I a ! Ф 1 <0 Y I 1 Ф 1 <0 l 4 1- 1 g I I Е l Ю Ч X 1 <С 4 <0 т) z< a s Э 1 Ф I Э Ф о) L" e ! 1 < I Z CL I 0 I О I 0l W I CKI Х<1-I» I О 1 С 1 I и s 0 I X X Z I CL) e 1 З<0ОЕ) S cCI1-c0X s I 1 l ° I l 1 а O 1 I 1 eð 1 <0 С 1 а с 1 1 Э SC I сеz Еаz Эйэ! <-1-С 1014474 Э <"\ 0l Z о - < П <0 L э <С с z =т Э Ф сХ Е «0 D СО < Ф л С:< б Ъ ОЪ CV D л ф «ф л л m <Ч o x « О 00 Оъ л ° Ф Ln ° Ф л (У1 CV л С< л (Л< л D .л сп х о о х С) х о х о х о х о х. о х м х о! <ч о а с с X 1 I- O <0 I 1 С (О X =Т Э Ф О» 1 в ) e s О т с ) э 1 е 1 CC дФ 1 1 Z 1 1 е 1.е s x Е В 1 Л 4 т.! 1 ! 1 1" 1 Э 1 т 1 I 4l 1 О дФ 1 1 Е 4 X 1 Э s С<ЗО) I 4<3 4, 03 Z 1 l l I 1 ) ! 1 l 1 1 I 1 1 I 1 1 < I 1 I Ф< I ! I 1 1 I <<< I << 1 I 1 I 1 1 I 1 1 1 I l .. 1 I CL < 1 ) 1 1 1 I 1 1 1 ° I 1 CL 1 I l I I 1 I I 1 I! ! I 1 1 CL I 1 Е 1 Z I! а I! I 1 I 1 1 1 I 1 1 z yLn 1 <0 <п <1 - л l » Г Ъ 4) ° < =тес e<-x CL h lI и Re ct a e z IСО L I ° <0 <0 оо <- со х ло<0 1 - 3 ъО <УЪ 0 О О 0 mW а z а< — z wz ! « О x "z -c4 z < х 10 1 л У Ln0 е I < ec7l 1 U Х Рсс< cz a -X X <0 <0 сл <-co 0О0 О.zw аг- < а c)cz z z! Я < "0 х <ч х 20 Ф с 1 м m m o »,> m. («4 11 х Э 1 м Ф m o r. m (4 ЛI I, л .I 1 X 1:, 1 4 X I, 1 Ю 1 Э Р 1 М t О 3 а в-» — в C 1 m ! I X 1 CL 1. 4 63 I Э 1 О! СЕВ Сt XCLI 1 О! ЭЪ! I 4 I 1- I I l I 1 1 и 4 О 1 X X X 4 I CLC5 4 1 ВС сm I ЗФО(3 (33!-eX3 Ф K о л- . L Ф K с z & 5 Ф Ф а m m 1О 1 е х с л. Щ X Э I- 1- =Г (9 (>3 Ю с о 1 1 l. I QL3 1 1 I m@ ! I Ю а с В Ф К 1 В C 6 X 4 х ах ) (33»"> Ф I 4 1 1» С t М\ I (3 0 ъО М\ С4 01 о со о л («4 (O CO О СО СО »- c). м м m СО 0 о C) СО О> м (> « CO O о в м о (Ч СО л «« (O (O и х (; о х х (Ч С> и о о СВ Г) 1 l ! I 3 1 1 1 1 1 I 1 1 3 1 4 (>C 13 a I l- 1 I I 3 l Ро Cl рт 1 1 I . I ,! (> 1. 4 1 1 1 1 I 1 1 (fl х С) СВ х С) 1 4 1 1» » — — — х о I 1 (Ч I CC ! 1 1 1 1» 1 I 1 I .е I Се 1 1 1 1 1 > I I 1 I 1 I 1 I I I О. 1 « ОО 1 1 1 m Ф х л и л >О Ф СЧ ° I 1 Х Ш1: О ""Ф а 1 ((3 " СХ -Ф m x 1 СО Л о CL с 1 (3 1 с r z О r чР m 1 о ((3 ъО 0 z Сг — 1 X О Ctr а с ам о z x (4 z 1 X >z о Z 1i u tло о с м и » X I Y 1 m I I 1 I X 1 I CL I I с I 1 I 1 > 1 с Ю л Э X Ф % с о Ct о а l 1 I (>3 l ! X I 1 С I m 1 I r I 3 m 4 1 4 1 >З ! З 1 Х I 1 I 1 pl Э 1 1 E I I Э 1 С 4 1 в О X 1 Э 1 CK дФ 1 >z m х 1 3 l В Э С 1 ОМВ У л I ло! (O X 1 1 В ! О. 1 eu u (3 Х М m o а 1 2 1- - Ф и 1 OmC сс>о z Z «1X I- m (>3 С(Ъ -> 1 1034474 О m z л 1-. С(Ъ Л1 1 щ ми ÎO .- ° 1 П) >я m» 1 1 P х м О. 1 (М Z С -а. (nz1хОС (-с-со zmzt 0 -ufo az m YФоаХ сО Ф X < z O 0 c m (a1 (Ч l I Z 1014474 21!. Ф С 1 м ltt Ф Ъ I-. о 1ф с о х I» б!Ъ с 0 т м CFI Ю слб СЭ OO C) ! 4 сч о С«С л о л CO .!б « . « ;о л х : ° 41 .3 « л Г.0 « л Слб л -1. о л Щ К) л «« л чз м бЧ CV C4 « ° м Я ° «л л Г) х м х и I 1 I м-: м! с м с х I- X С Ф! ХО коФа e c бчсао ° xo0 б- 1- М е ело а ! Х о х m 0 о с! 14 О Ь ! Х Cl 1 X CIt Q A X O.X «!! - с <ч о 1бх 1 с X бX 1 а I X I а I Е: 1 ! I! Cl О ъо & с X -Ф ! » л л б I л ф щ I- cO о « -о е! Г1 «Ф «Щ е «О -э фа «00 бХ 00 бЧ =г I5 °, в i I I Х 1 б R 1 Ф Р ° ° 1 X 1 а< tб lа ° 1 lg l бб 1 I ф ! I» 1 Ф 1 1 1 а 1 «! ю-,г--т з I а X I It; Ф I В 1 Ф 1 1 f 1 С л 1 1=1!, ° б О! хО 1 аЗ О аО X ! ! б Я Э. I фО I ф С 1 I L С i б Ф C б: 1 X X I СфаХ 1 ФЪ Ф б, 1 I- 1» С 1 Е I O 1 X I X I е I ф I Cthe 1 I X 1 >Х (ф 1 ф I Х I I З 1 1 I I- 1 Ф I х с а б ОДЕ! I X I Й I! б Ф б 3 !! a o I б!) 1 Ю X I l I I I - 1 I l I 1 1 I I б ! ° б 1 бК I I 1 I I t I 1 I I 1 «3 1 li ! I,< t фЪ t 0 1 б I 1, l б I б Ф В 1 1 1 I 1 М 1 !ба ! I 1 t l I I % .1 I I I l I I 3 — — — -Ф л I 1 .Itt O 1 -Ф ° и X О ! -З. СО IX O. O Е -З., сч I - x 1- а х ао 1 а 1-! х «!Il e X X С Xlt-Ce С х1- -х -! - о xвооех -х О ««! - .е;. X Omm I 22 Ф с, ! » м Ф m o х I Ф К Х Е 23 О 4474 1 Ф 1 м С0 л L Ф с е 1 Ф 1 м 1 т Э 1 м Ф Z о Х 3<а :Г Ф Z о 1Э z о <о Iо Iс<э с о 30Ъ IС) м »Ч CD »Ч <Ч CD сч N л 1 аА <.Г\ <Ч Ю О « со an СЧ 00 Г в в л о о, т л М1 an л м л Ю а в OO O - и »Ч ъо в в со л о C) РГ Ю х о с< х С) t 1. I б 1 1 е 1 <й I I «\ IT4 <3 х СЭ ГЮ х «3 {с< х » 3 х х и 1! » 1 Ф C »Ч ЕХ с Смо Х в {. с Лсо Х о мСY ° x o = 3- С <О Э X 0 X z I ! I. 1 a I Э I X 1 О I I 1 Ф 1 ем 1 с в 1- Л {33 в X Ч:3 в сч an . в с m Х CQ -Ф I 1 1 X о о 1 Y С О Х 1<- Ф CQ X 1 1 м 3 =Г 1 m N 0- « 1 1 3- СО в O <33 0 .1 -о m а OO C СО L X 1 сГ л с Х о о. »„ 1 м КЪ =г I I - б б ° X I K I Cб бы 1 l0 I Y б 1 e e 1 1, б . ° I ! O 1 Х I Ig I . X а Э 1 Ю 1 1 I I о .б X XZ I б CL ф 46 1 I 2l m O C<3 бI I t»I 1- <33 Х вЂ” т — "1 I g3 CJ 1 б mð ! m c! aC б Э <3; 1 1 C. 1 Xuz I Э Х Э 1 1 б» I- » 1 I I в I ! CQ1 О 1 X 1 Х I с б е 1 <6 I I 3X 1 I З 1 1 Z I 1 1 I I- t Э I Z 1 С Ф! Ож< 1o X 1 X I ! Э I X в ЗО! б»<Ъ I <бб Z I l ..4 I б I I I х 1 1 ! I ! I ! . 1 I I 1 б I I 1 i 1 I 1 1 I. 1 1! ! I. t фб 1 СС б б I I 1 в 1 I е -4 Ч:3 сО сч ° ° и со л Об Иг-< Х -oz о СО а. <»3 С< ! - ° L 1 СЧ Х О <33 «3» 3 Х -I-OOО С -c о -о m î z <33 1 -Ф а Х О < а Х «т х о. w m- c m! СО 1 1 X <. Э v — и-M Х о 1 1 а ХГ 3.1 Chez тмс -о: I N Z О -i X х ох mco а.ohio 3- а Х.И \ CD в- М л сп О»3 Л л »ГЪ <Ч 0 4< в в со л 1 Z с - z+o 3- -т 1 М--.Г. «оо -< mazNz < СО СС Ф»-б Х С». --х с»ОС Х Х сО 3- 3-. С О z1--m Ф ФЛ<- <СаХ Ек ««>со ах .о O x.o т сч «! 1 014474 М 1 m,m 1X e э т о со 1 X 1 I м Ф 3m X 9 Э т с о М 1 X К ñÕ о )ф о .с IС!Ъ m с о X (3) 1С9 Ю I м С ) с3 1 л м - м и сч л Ф с с л со о У СЧ ОЪ со 33 ) с л m СР л o z Z О Z ъо О 01 с Л ! с л Л 01 С)Ъ О Х 2м со О . -;! cO co л с л 0 со О л о х В )Ф х о С) о CTl х о с) х з о 1 о 6) a z z x С C)0 1 ! х м-Ф с с 1 Сл) Z о z с moo а с т 1- о т а х 1 л м е х м э сс О 1 сл х z м 3» с а л и м с О Ф ! ° С)Ъ ° л л -Ф Э! со л Z co 1с > л! m o l 1 C1 I Э I X 1 z а С-" I 1 ! I! ! I ! 1 1 ! 1, .1 ! 1 1 CV 3., z 3- с 1 Z х 1 Э 1- ! Сл) 1 с 3Я 1 м а m -а 1 о е о со х о е СЧ с с z z ! 1-!!!.25 4 1 - 4 1 )3 4) I Xi ЭЗ! I» I g I, б I I 1 Ф .1 X I )) m 1 т) ъ) а Э 4 а I Э I Й I g 4 Д О I. О) Э>в) < 1 . ) )- Ь- 3 1 1 4 С))О X-XX ав;е З Э О 43 I ба)-4)X) Ф Ч 1 )4 CJ I mр 3 В 4 ClC 1 а Э 3 23т 3 I Э >ю 4! I б )» 3- С I I 4) I ф 1 4 З I E Il X I I 1 )-. I Э I X IС,. Э ) Оаэи! I E I X I 1 Э I У I 1 С 4 2l О I C!3 I al X 3 1 ! 3 1 I х ,I 1 ) ! 1 I I I ) ! 1 ) I 1, I 1 )й I 1 1 1 l I ) I 1 l I 1 1 м 1 l I С 1 I 1 1 1 I I I 1 1 1 1 3 1 1 I I I 1 I 1 1 ! л- I 1 СС 1 1 3 !! а о iо m z э c z сч)mм m о Х "ocO Ф! m о Owmm-м а à X с» с- m l ОсЧ Z Z С Co 0 z 1- C I- z - а m o o эiссо<ас т эз -т1-О c ! a x 1014474 1 I ! a ° 1 % 1 X Ф с 1 м! х Ф с 1 м Ф е д о z о е X Ф C ! » м Ф X е о х 1L Ф tt: с z е =т Ф е с ° X . 1 I Э 7 б a ° ! 4e ° б 1 I 1 . 4 I 1 »ll I..m 1 а 1 Q 4 C Е 4 4 X a 1 4 I9 iь I 4- I1 I Ф X о X е I» CV 1 ! » Ф с е Ф и о Iо X z. 4tt 1 ЕОЕВ .- m z I В В 1 I I 1I! 4 б 1 l 1,х е с о z е В! е о z 1- а Ф 1=У X X 1 .й « е z е О М о 1 и О I 1 ео е с 1 а с В Ф IX cez X ах 1 Ф Х Ф ° л- л ц СР СЧ OO СЧ л ! « О 4Ч C) —.г о «С3 Щ a a л оО сО LA СЧ 1 1 1 m I Q I X I I С В Ф I Е ) ФФР Х 4 ВХ l m 1 е .1 Х l a l 1 З I х ! I- I .Ф с ) Ф 1 ОдФ 4 X 4 K 1 Ф 1 У з о ВтбаЗХ М О1 LA ° Ю !Ч л « OO Ch О м «Я» ° « л л сч с) -Ф a V» Я О 1 «« л оо со О . л О сч « ° 00 О ° .з. ! Ч .с lh ° М LA « л л л u r р-„ o r li Ф Ф Ф I 1 t 1 I t I I 1 1, 1 4 1 4 1 .4 В 1 йс 1 I I . I 1 I 1 4 1 х Г> сб С) х СЭ ВЧ х С3 с4 х 1 1 ВЧ I 1 ! I I с 1 М В l х 1 о 6) 1 S а,—, х е S410 COC14 ° 1 М-4 е х л -4 - сч Д ! 1 44 S Оо! С ахоо <е с х zaoz I-ax о ао а х z s с х о 6) s z 1,-1 0 X 1 З е м О 1 «е EA !» ! ° Y e m Oco - 1 ! -О Е ф a 1 Е 1 с со 1- 00 Ф X Л! б 1 б 1 1 I 1 1 ! 1 ° 1 iО 4«I с с szC 1-eS!! Вй е М 1 «г ° X =г!ч о m. x а 1.О а 1-cV S 1б 11 1 б е» 1 б X ° 1 с 1 ВО I ВС Е б 19 I 1 2 1 ф X l Ф I Ю 6 (tX 4 Я 1 О 4 X I a х I 3 б III 1 ! 1 ! t . 1 1 t ! I 1 1 I 1 с л 1 Z 1 О Ф Ф О ее -e ц a I 4Г 1s o «I е О Х - 4 О1 м -4 S - 3 =Г 1 Л ССХ> есч 1 Q I (Q 1 Е 1 1 со -ао Фс «ека е-хсо-=г c z СЧ Z «1 I Z Флor ачо C c а» О О tt 1 !1-з 1-Оа -su! В 1 С Е 1- Х СЧ X С! «ЕЕ Х м z-бч m 1- a с ° 1- 1-4.ХВ-ОО =тФс î! сд ех х-а 1 eoz ч- z 1 споо а х iai 4414 X Э с м j Э CO 6! .л а ! I Ф Х! Эe l ° I X 1 а l I = .I IO I IO ЪС 1 Ъ lO I 6 I I 1 Э I l1 I Э I х ai х О l !.! I,Э Эв IX I > 1 . I- Ь О a r I I 4 O1 O z*х I О.g 6 1 l З606 1 IO 1» Ф Х I r ° z Э с ! м Э Ф Д 6 м 1о I6 C о Х 1-!!Ъ 1 о 6 I» СхЪ о а Э I» =1 «с l 60 I 1 С 4 а с 1 Ф C, I С 6 Х I Хаz Э > Ф I 1l CO 1 О м СЧ 1 (Ч СЧ СЧ СЭ л м м (ч л л Л 0Ъ 0Ъ О0 Ч) ЧЪ а а» М л ° ° OO CO O 0Ъ ! л о в Ю О0 л л Я 90 СО о r и х.й" ЧЪ 0Ъ 0Ъ л М LA a Л 0Ъ СЧ м o r й ЪС I /X У Е Ф Я 11 и ж Ж О о о Q х о 1 l 1 1 ! 1 1 1Х. 1 1 1 ! 1 х о 1 ч 1 ! Ъ . I 1 1 ! 1! Э е 1 z м «t ! х ф ! >Х о о z 2 6 1с о о а о сух )z ! l2 о с Е 1- (хЪ ° !О ю,1 6 X -а X I !хЪ l X ! Ц I 6 1 X 1 6 l ! ! 2l 1 Х 1! z I Э 1 ! Ф ! 1 С Ъ t a I! О! Z I 1 Ф 1 Cf 841 I >z! 6 I! х . — I! I, I I 1 ! Э 1 1 бди !! X 1 I V» l ЛО1 I !ЪЪ X I 1 1 1 1 CL l 1 ! 1 1! 1 Cl I Ф 1 X 1 а С 1 I 1 м я) 0ъ м л OO л л Я3 OO OO М " 1 Л 6 v -o Xan V 6 - Э 0.6 б 1- Ф I 1 I lZ! 6 С OO X 6 ° 1- OO 61 !х! I OO ц Х= 9 ! Х мсО 1 л л Э СЧ Х ° Д! ч о о о o,Ñ х RZ Rz! Х! аО Z Z6 с z Ф с ) М л Э ф z о 00 6 Э Il Е =т Э 6 :к z 1 и Ц ° Z 1 Й!Л 6 6 ъ 1- - 1-. а о l0 !х! 6 Y 1- X О 1 z м116ОХ - 0!OO С О z1 - -06 С66аZ Z * xcow а,—,о 1-I- л! Z О Э em Î С 9 ° Е X»cL I м l =Г 1 1 Л С Х» Z 6ХсЧ -Z CV Z а-1- la! 1 с О0 - Ф О л (Ч М л л A ! ЪО CO O 1 1 -о о с ооаl z сХ и 1-лхХОх Э -! 6СО z o 6 аî m -01- a.z! ч мъ ъс аг-! о лО 6 ХО !! 6!СО С а. Х- Ъ 0Ъ «! М 1 1-л "6r» 1!)»1 6- - СЧ Х 1СО! !НС 1014474! Х Э C ! м Э ln z — о Х CI e СЧ tс 10 е бл ! з Ф Х .IlI М с О 0 а Itt. С о z е ICt7 е (-! e с S Q (- =! бъ е (° о X е 1- С(Ъ М\ СЪ О ОО СО КЪ С > СЧ 1 1 1 1 I 1 I I ! LA СЧ м л ф л ССЪ СЧ О Ъ СЧ ° м л М С>(Ъ н СЧ л СЧ СЧ « л м С7 « л л о т о т л С:Ъ « м л C) ъО СЧ СЧ лл м м> - б ; С(Ъ, CV ° К)1 « м л (ч СЪ> л ю Я) « л r» О м л е Т ) Ъ Г CJ о СР ):> I х о :o (Т!, ы (Ъ С б с> х СЪ Ql т С> ГЪ х С3 t N ! t !! е. S ОО Г> С>О л м л л ЧЪ (м и и е Х -С( е Ф 1 сч т Ro С ЪС Х Ф (О S C г-> Ъ ( м О « СЧ Х б «Х о ! т а а Х s o cL ID cL с: ! t1 S е ((Ъ >S В о с Iт С(Ъ г> е t» v ° о с к СЪ ! 1 в 1 t IC 1 I g 1 X 1 Й)gO atm М 1 б Е I и 1 ! ! IC ) Е I S 1 CL I 4I 1 Ф 1 8 се! и аб .(б 1!Ф »1 Ь б t» 1» 1 1 б I 1 O I 0 ssz ! а 5 е I "*еoel I CCt1-Ce S ! — — —— 1 ! 1 1 ! 1 1 1 l 1 1 1 «1 О S 1 Х I I Ф 1 Е I ЯдФ I Z I >S е I e I ,1 т 1 Х З I I Х I 1 I I- I Э 1 .Х I« I Ф I и д б> I Z I * I k1 2lO tet x б IIО I 1 Ес> 1 Е ас б Ф IC сes I X а х I Ф Ъ>Э 1 I» I» ! l 1 1 I ! 1 1 1 I 1 б I I l 1 ° !. 1 I 1 I I I . I ! .б,. t 1 1 1 1 l 1 ! t I t I ! t !! t ! I % t . IX: ! ! !! Ф 1 г-. м Э X о Х е ъО t-! Ф К с х & э е L>Z И, Ь! « ftt М\ tл ме о - 3 л (Ъ Ъ л СЧ fO -:б- ССЪ И СОЪ Х Х e I" л а c>! (- ъО I о ао с (! o S C I- с-з S ЪС Эт сб О >Х м О СЧ О И (Ч S >S о ъсб со C 000m tzt c;хх S O S (tI аx(0! ! СЧ 1 1 (Ч с . t» О ((! ! с м ° !» =Т Э 9 е >- -й л -1 е ! СО 0 «е а сoc ã Q S s (-л > iО a( (Ч I S се(е szet» t- S -Ф М ftt ct «O S -б ОЪ! о а о а z Х S с Х О ((> Х (Ъ И СЪХ z о е м а I- CV 1 1 !.! Х еох СО С! Э с ! м (It X о ,» е СО I-! Ф tc с s .e =г Ф е ст z. 1014474 z Э с l м Э m z о CD Щ (Ч I» L Э с & =Г Э Э с-(X I ! 1 I ф 1 X X.I Э У Х 1 Й ! =Г! Д(3 IO X t Ф 1 fg ) 1 Э 4 1 I CL Э I I К I le x r ci Э 333 1 Э R 1:Ь 3- 3» О l O X X X I а(; е xc;m SeOe I йЪ 3 fft X à — ТI I m о ЭО ! Д Ц э а C fg X I XcLz I ftI > Э I l- I- (; I Х C I м I х Э 1 м Э х m O ». fg СО IЭ z о Щ 3! Э & о 3fg о с Х fg 1СЪ ф (» о fg (» о fg 1 (!) (Ч СЪ (Ч 0О 1 О CD (Ч (Г\ 1 м м (Ч 3 Я О Z 1 r I m I l fg I ЦдФ I Х1!Х 1 fg I 3(3 l 1 . l X I I X ° 2 1 1 1 3- Э с Э1 Ож! X t X t 1 Э 1 Х л о I (!Ъ 1 333 Z 1 — — .1 l I I )K (Ч м « О 0 л О С:3 ° Ъ С31 ОЪ о т LA -4 LA « « 00 Ф т а и т ж о о ;с и k z II- Э Э X X z I Ц I 1 ц О Х Х ° L fg лщ а 1- IсО Х -о е а!(o «+ « Ю Ю -4 fg «OO -4 « О со Q. 1 о Х z о х ц о О Cg CL S Х а -3 о Z (3 C м z (ч z I ! l ! м (. (Ч « (Ч C с — о z I а 3-ОС 6) 1 Z (". v м z ° 3- О Э S э (K (L 1! 1 S 0 3- О (fI X 1 м ф N (Ч fg (3 1 сЧ l! (Ч (« z (ч ! »»! IQ CR I0 1 Ч:3 М 1 1 I ! I 1 I 1 1 t ! I ! 1 I ! ! l 1 ! 1 1 ! 3 ! l t I l I C3C I l l lt l Щ (f 1 I ! t fL I ! 1 ! »- I (21 I I I а Я3 1 S I а I С: 1 1 fg 1 ((3 I (3 (Ч - (Ч «л» Щ «« Ч:3 OO (Х3 м м м в л о Щ «« ъ0 со CO М I фью! Ж 3 ! С СР р С7 X! а х Х- « fg Z 0 fg 1 Е-а С (3. 5 (O О z «От — и 3=оо а z Э eKI l 0 ОX(Z ОМ1 «! Х ф Ц О 333 Ф (Ч 1 f» « I- CL Z МS Х 1-OZ -о! сс - . Е I fg O O -гасо ах (Ч LA C»3 ° \ (Fi " (Ч 0 (3» м а -а. С) л R " CV »О О О э -fg аcg XM I- S Z Х fg CWO (чм осо dt т С ((301Э-м1 Х-Л «4 I Х «Щ 1 Q (Ч В-3. сО Î Z C -o.fg o o С ссо цап zz -й3-Oz х 1-л I ах 1014474 37 C) СЧ 1 со C) 1М О\ 4(С Э 1 e X a0 ez LA c(. Э <4 % бЛ м (М ! -а. м ! АЗ М\ м CV ! I I 1 4 4(I 1 l I 1 В 1 ОЙ 1 х 1 «» 1 м ! 1 о aе X X Х С(— (О 1 Я 1 1 -4 м 1 "Х о ((I I. I ! CL Э I X I а I ! I ! 1 е (Х 6 оао (л ОЪ 6 ° ф е ao o - а 00 а (л э о о* z a ач О,1 с х ((=(Х (1 с с ( (Сбб= Ый (-oz а х 1 I ф(i j 1 Z 1 Э У I з l а С «(бб( (О (! 6 1 (O 1 I Э Э t t I 1 Z1 1Е х 1 z а Э I Ф 1 Э 1 3 l !9+at 0! ЭЭ ( а:ь 1 (- t«0 l 1 CL 1 l I Р 1 1 ЗЕОЕ l I cO I- cO Й I (— г — (1 03 б.б I 64(I I Е С 1 dC +. 1 l (O (C I (=ez I x a z 1 t (((Ъв Э 1 I- t« t t 1 « 4 l CO t O I x I т 1 С I Э 1 I Е 1 (Zlt4 1 т I >z I Е I (O.б 1 I Л= I tz 1 а r 1 Z 1 1 I (l Э I т I Э I (,(дФ I ! X 1 Л 4 e! «. t I (б З О ! эббот! I . ° ! 4 х Э l 1 4 1 б(л 1 1 I l l I l л n z м oo «л о 6 6 (,м -Ф л 4 1 Z «1 М -В(«С(Х 1- . О ((Х с(еаоос zсоочхсо еz -zеîz z (- ao (a а z ээ -6(-ах (C(X 1- 1 X О 1 X л Х 6 С Clt (б аiо осо z (-(х î 1 Е l 1 1 ( О -4 (уъ е .«- м- «««ф.»m«6 (! N Z ф о о -! z сс -ахос x zac(ere (-. o -Z dO хэлi (-аz (((X «6 О.Х (а z О (- Е x O а - х ao- c m 4(1 ИО о 9 1 6 О e (м. - Ф «-Ф X «1 «е 1» IN Х àî о ла V (соаzоо x -ze(z ао z э «6(-ах zeь- (аО 1 - Y 6 X Е оароо с х 39 1014474 I X ° I X 1 йУ IO 1 ВВ е 1 е 6Э 1 X I Э 1 й IX 1 I 1 I Э 1 а 1 X 1 35 I е ! » о ГО (6i к «с! ГО Э «В. » Э О 36 OO O с — — Об L3 I 8 с C I e x Z I Q l В- К 1 а О I Z I I Э I ЧдФ 1 I »Х I I сО I X 1 м »О с»! LA LA с»! ! О LA с»! ВО О Э с Э В«»! ! м м «Л OO м л со «О - Ф 01 ф т- л с! л со О ° LA О 0 л М М - О 0 « 1»! »» « «-) X о л= Z о х м OO с»! м « м « л со О С4 01 О О - б л О.л « О OO 01 Л см М О л о l I . I Э I 1 С 1 Ож ! 1 Р В 1. ЗО m z 1 о z о х З О х Z 1 х 1 1 I 1 I I 1 1 I I I cX 1 ° I I I ! .Г ° I «« х С) с«\ х с \ х С) 1 1 1 Сл I I б I с«\ х С3 В I, 1 I. I ГВ В IC . I I б 1 « — P! 1 1 I .1 1 I 2 к z е Э з z бх X Э к Всб а ! C I 1 X 1 и X 1 1 фф I 6 ф б 1 1 I I 1 e I 1 а 1 1 Cl С!О! Xa! ЭЛ! I l 1- I I 1 ! 1 О З X Э eon 1- «О X I б 1 а ф I X I С1 1 С= I 1 I !! с 1- с Э S }Х СО чо о »О Y -о м В»tg с»6 0 !! -о «о а ч л L О «О LA X -о сО 0 Ъ ГО! O0! Х х О « с» ! I «Г им ГО с»! а с о! » Z ОО со ах -ао «О S с») -.» . S I с S !О I» - Э « X -Ф S с »О -о сч а ° C :Т ГО М «L S х а о S «»! I C 0 ГО ! «.=г х е ГО I - Z со О т О -а Ом «O «t Z "-Т se«v! а1- т «eI-0 О1-сС -re 00 mo«o аz! сО ! ГО СО C O0 X ГО ! - со -Ф Э Ел я с« О Ч I S »ОLA CO с»! сО 1х О сО -3 Q о ! о о a. z a s х с о ! Г) сО :Г S Z - со ! 0 о х м сО Z а с! .!-, с » л 0 « О ОО 01! ! — co а -ч С х л х О О X C "L C 0 o e o e a а сех a> z s -О S0 х С(«i! СО I C 01!м0 О ««Z -Х -с.« .Г e — Г! X «O Х 41 1 1 I « I ° i C . 1 а „4 * 1.а У™! x t а ! У 1 ! О I I Е I Е б б I 1 I Э t i C I Е 1 Z I a. «II а 1 Э 1 О! СЕ4 С1 Za! О! О! ЭбЬ! Cf l Эь 3» б» R 1- —. — I 1,. 1 u 1 О ° zzz а1;е зеое ! ca I» еФ X i с« о. х I 1li CJ %C! а с ! Э К б Raz 1 Э: ь Э t- 1- 1.I 1 б I б 1 «эсэ 01 1 О О1 ОЪ л Ф «4 К» О -б «Ч ° м O I» 3-« и ОЪ CV ф ° ° «м О о х О cn co «Ч чо л! х I I ! . - I I I 1 1 1 1 ! 1 Ф I C« - I I 1 1 4 1 ««Ъ х о х о б 1 I 1 I 1 1 «э» 1 1 I 1 I I 1 I 1 I I б«1 х х гэ I I I «Ч I CC 1 I I ! I (!! I I т I c«- ! ! I ! ! Г I! I а ! Э ! X ! CL !!! I X о х сох О<п0. а х CL « — «-:б б LФ Z м s -с -mO! Z 1 C«I ! X ! ! е ! z ! е I >X I З ! х 1 I-! Х 1 Э 1 z I Э ! с 0Э 1 ! О к 1 Q 1 ! Cf bf 1 iz ! е ° 4 Х 1 б 1 Г I 1 1, 1 ! Э I 5äÔ ! Z I ! У I зо! аб E! ! Э Г с е е х 1! «5 m в «-! е Э а z Э О М м «М О> «, Щ (Г\ ° ° О1 м cv м «м а и л л л сп! о! «с! Z m s r, - -сох Xaam a«-. 0 4 1 IXOW эслк as* а« о X XW «a X Ц(Э "1-С(ecnx м! ъО I «ОХ «Х р«м Е I cv X «б О !1«С :1014474 a.j о х о Е L о, (т) Ф ! Э О K оо о «ч 1 Ф в е л а. «Ч! с «о zm а «(;(Э л S L х о е а б-а «О iО «II « об ° « ° -а «б m « о f«I «! Л «!Э «1!паs х с !:» " ««z 0 У «б. ««Э L- б « а «4 «oo «! --! 8, "хм с к«о— Х X I- «! «Ч X 01-б L Д««) Z «X О 0 С XO«IIC Sin«t -ао z en!- àÕ 1014474 б % 1.-I Э J < а ОЪ б ) m < о I- a Ф О 1 З Ю! Ф О m o с ! Л - 3 m m
I б I m а I Ф с I Cl 1 l1 I so о с < C б К I m X .1 a z : в Ф 1 I- С I 1 х I 1 I 1 б <<» б 1 I ! 1 < 1 I I I 1 I 1 tv I и < 1 1 I б х 4 С) lo х (4. Г) I I I I 1 т I . 1 1 L1 ю» С 1 <О I m 1 l 1 Ф 1 Z 1 Cl I М I С 1 о б<(I о: а --1 1» 1 I X X у Х Cl а X о с о :ь < z <<< ЪД; З Iт Ф Cl с б!Ъ б 1. I I m 1 Э 1 C Ф 1 za! Э 2 1. 1- <- I 1 I о Z 1 Ф 1 <6 1 о <с I б I о 1 Э 1 I «Х I m 1 х 1 1 Il ! 1 1 Э I с ою 1 X 1 1 У 1 ЗО< 1 1 1 ! ° б. 1 .<С 1 I I I а Cl ! X 1 а < I I I O в с м а О Я < < с S C i< Ъ I" Ф бб E m <- х m о оо в О1 Ф Ф ф <<< < <о о - a Л б! о т o.m o S S S c <б х м ! I С < <.< <.< S т с еоо ас z 1- O S а х <<< с о IЭ Iу S 1 Ф О 36 О О ! ! сб -4 <<< .Ф i.О Q Г х Z о 1 S с Ф ! Л: м б zsemo— ! т-4 "a (ч s << e - m ct !.«-б C &-з.со s z о о с! < «! Фсz т сч оо !«а. о s б- с -<- <- ах <ч палм ао ъО I- "о m s < < М! < 474 1О14 х « Ф о м 1 I.1 (Ч 1 I I! ! 1 ((! ! У л (O Э с о (ч х 3В I I ! I 1 Ф 1 С О I z ф X 1 1m (> ф с о х (Q ((Ъ ((t 1((I 1Э 1 1 ° «е 1 р! 1 I 0О LA (Ч 1 1, I 1 1 (! 1 м О 0О СГ\ 0О О СО О(X ; Ch (Ч Y( л 0О О О т (Ч ° Ф л Г о м а а л в о iО 0О ((! х о (.! х о х о с ( х о I (Ю 1 о I I х о I х CL (Il X а С:. I 1 ф 1 ! 1 I 1 ! 1 1 I 1 ! 1 I х =Г х а 3 л X с с (It и X а М 1 з 1» (II а Э C z Э 1z Щ >Х 33 И lI! а 1 С 1 X l 1 Э Ю а V (» Э (II Ф л и О ((! I (IJ с (It u r (I К (О X a z,. « о х I Э I (ХдФ 1 >Х! ((t 1 1 1 Э t V I X 6 Р i" 7 з о ! m I I 1 1 I ! Щ ! (Ч л М «() 0О Я) I 1 1 (Ч r О сч X с х Э(X V Z! t- Y I (!! О (Ч I 1 ОС(0О М Ф» л ° 0 1 л о Г-(1 С -0O х-1 «а л(-х 3 г «YС О.О ax «! о о t-юона (!! л ъ ф хеек 1 t .Ф 00 I X х о z m o о х с (- .= О 0 1 a ам х "( с о I Z I м ! X 1Э X (-1,, 1 I (Ч -- с 1 $ iО l 1 (() с х X u Y (> о ! ! ° О 1 (h lA л fg (0 О л ° СО -Ф ! л z о о с о ) о er. a(— (х X XdX 1- c с (0! О t-z -z Y с(О ((Х 47 1014474 tO t9 X ф 9 с о «Ч Z I, I I У X I з s a «А! X х s e tO <» < ) Ф Э вЂ” с о с«i z е 1 а < Х tФ t« X в 9 <О tO tO с ф о х Х 9 ф t-. N t0Ъ ф CO tO ф с О < ф с»Ю X 9 »- <- с э (» ф л <.<ъ сч сч м сО -а о со м Л со О с» ъ CV .л » л в л CO с» Z сп м с< м м л со «» «» О о о ° Щ СО » л сп в <съ х с» х с.3 юЮ х с». Z а О < 1 м . 1 сч Z X X О С с о ooz zax е ах аx о «- :tO » t X t ! tO с л» <- fo Y CZ» <- о о »Я М\ < -3 xe -о з. <оа O» «aO ct X -а. < 1 «О L Ю 1 9 1 в s 4- ° <1 1 . 1 X 4 1 С C С V 4 ф 1 1 s- 9 1 O X 9 1 аз б х m 1 З 0<< 1 аЪ I 1 1 1 4 Ъь9 I 1.<- С 1 1 tO m <7 1! a . e е с С С - 1 1 X t«1 еех s I- a; z I б 1 1 1 «1 I О I I X 1 Е 84» 1 I t 1 <Х 1 ОО»Х х e еббр 1 3,Л »Х Э х s 1 !» 1 9 1 1 X l Ö 1 I 9 1 О«Ф I и s X 1 9 1 2 - 1 Сб ЗО< CtI 1«ОХ 1 Ф I б. 1 1 I 1 1 1 1 an 1 1 1 1 1. I 1 I 1 l 1 I I ° <" 1 1 ос I* I 1 I 1 1 1 .б I 1 1 1 «4 б .«L 1 1 < 1 1 1 1 . 1 1 ч 1 1 1 1 4 1 1 1 1 З < а < ! 9 t 1 1 1 X I а 1 1 1 < с < с < 1- сО 9 1. X См 1 X 1 с«- X ° CO О m ам О сМ. О- t 1 г — <;<. « о x e 1 « t < х о- m e < м-1. <- ы 9 O - ф t — C4 Z сО О х9 «аоос С Е С со сС Z С О «x -xeoz, — — <=л aax --с о «ф 1- ах xae«-xo t-<= хфсф с» ш Осо И 6 Г 1 с < X t m <- о Xt=o X X С< 1-O tt» с< ф м см «L « 50 1014474 lQ 1Ф Ф Э с о t ! » Э % Ю Э Я с CQ с о Щ 1м ! - и 1 (4 м CV 0 C«I OO ° OO О LA О 0 о л м м л (Ч (У C) CV СО О Х (О х о х(о х о (4 х о Г о I У (1 X I Ф С;1 Х1 Э! О!1 CQ 1 а I Э I ((! I 1-!I а 1 I 5-----. °, Э 1 К 1 х Z I m t э 5I vt Зл! О К!!-1cf О 1 а ! С= 1 Z 1! с к t с v а l- I Э 1 V IQ 1 I X Ф 1 1 CL З 1 Х Ф I 1 З О QI 1 (0. (! X I Х Э 1 t l- С I Ф mu а IQ э с 1 C C " ! 1 Z K ! 1 Э IQ X (- а* I I л I 1 О I (!) Z 1 X Эд 1 CQ >X! Z 1 CQ ! CQ I X! t !.z г — — ! З 1 I I Z I 1 1- I Э t I Z I С 1 I Э I ОдР 1 Z I X I Э I Г з о 1 Л I (О Z 1 l !! I l I I I I 1 1 I 1 t 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 I 1 I (L !! 1! I Г ! I у4 Ъ I 1 I I I I 1 ! 1 I « — !! 1 I I ! I 1 I (Ч I (й. !! 1 I 1 I I 1 ! I 1 I 0 I 1 I Х I I J Ю э о J ф (О Z (А (ч о м л (Ц л л 01 (O Ф Р г (Ъ 3 М О C) (Ч - (М (Г\ о Я ) л (О О 1- 0 е-4 о х «с о З а Э X О. 1 с X м 1- 0 Э rCu z ( (Ч I-Î ° Л :Г (Ч ем (L. l с X СО I>,л (О С О 1- ш ID E Ф X - СЕ I -1 м 1 о а I а 0 z! Ф а l- 11 о е I СО Ф Щ -- СО I 1 S о х О О а х O. cvN z IW! 1: м - с (ч О 1 Z! 1 Y -Ф С 0 z мх 1- О Э С Э1 Zez z c v а,с I 0 0 (ч l- О С а ° Я 1 )C C =Т I (л4 е м, z 1(! 1 (О1 О -o* OO CL CQ «cz а X Iа Я) fg CQ l- OO (A Y л 0 rp Ф ! -Ф С1 1 X о х со* О О (1 а г- ф. X (C м ° с -0 ! 4 Z 1014474 10,0 0,5 5,0 218,0 183,5 179, О 50,0 30,0 30,0 5,0 10,0 5,0 1,0 1,0 2,0 290 220 Всего 220 10,0 5,0 0 5 85,5 103,0 81,0 Пактоза 45,0 30,0 30,0 7 5 10,0 7,5 2,0 1,5 1,5 170 Всего 125 125 Гидрохлорид 3-этил-2,6-диметил-4,4а,5,6,7,8, 3а,, 9"октагидро-4а,8атранс"1Н-пирроло 2,3-ф) изохинолин-4-она Ла ктоза Крахмал Тальк Стеарат магния Гидрохлорид 3-этил-2,6-. -диметил..-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидро-4а,8а-транс-1H"пирроло t 2, 3-Яизохинолин-4-она Ави цель : Крахмал модицифированный ..Стеарат магния 52 Таблица3 Т а б л и ц а 4 1014474 Таблиц а 5 Содержание, мг/таблетка Ингредиенты Гидрохлорид З-этил-2,6-диметил-4,4а«5,6,7,8, 8а,9-октагидро-.4а,8а-транс-1Н-пирроло (2, 3-ф) изохинолин-4-она 0 5 5,0 10,0 Лактоза 103«5 148,0 99,0 10,0 10,0 Крахмал модифицированный 20,0 Крахмал предварительно желатинированный 10,0 10,0 20,0 Стеарат магния 1,0 1,0 2,0 Всего 125 125 200 Заказ 3044/68 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, Составитель В. Волкова Редактор Т. Киселева Техред Т.Фанта Корректор В. Бутяга
