Способ получения конденсированных производных пиримидина или их солей

 

Иностранцы "=,- 9 Иштван Хермец, Золтан Месарош, Иштвай Биттер „, 3фнеш Хорват . и Лелле. Вашвари / ""-" ;,,..., / (вне) i ;,. .:",;1@ /„.. . изобретения

Иностранное пре Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Те (ВНР) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОНДЕНСИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИМИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

r

Ц г

I (С%)л

Изобретение относится к способу получения конденсированных производных. пиримидина, обладающих биологической активностью, которые могут найти при- 5 менение в медицине.

Известны производные.пиримидина— !

2-метил-4-кето-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо-(1,2-а)-пиримидин-9-карбоно- 30 вой кислоты, которые могут быть получены посредством каталитического гидрирования соответствующих ненасыщенных соединений (1).

Активные метиленовые компоненты легко вступают во взаимодействие с сероуглеродом в присутствии катионов, щелочного металла. Использование известного метода позволяет ввести ди- 2О тиольную группу в кольцо конденсированного пиримидина и получить новые соединения, обладающие интересными фармакологическими свойствами (2).

Цельризобретения — получение новых соединений — конденсированных производных пиримидина.

Поставленная цель достигается спосабом получения конденсированных про- 3Q

2 изводных пиримидина общей " формулы. где R — атом водорода или С -С -алкил

4

R — алКоксикарбонил с 2-5 атомат ми углерода или циангруппа)

n - 0 или 1 °

I y а) в случа, когда R — атом водорода, В и В, а также В и Н4 являются дополнительной связью, х и у означают серу R - С вЂ” С -алкил или

4 т б) в случа, когда Н" и R, а также

R4 и R являются дополнительной связью, х и у означают атомы серы с отрицательным зарядом, а R и к являются катионом щелочного металла, или х и у являются атомами серы или группой формулы 7Х-Н, à R н R совместно являются группой формулы — (CH )

999974 или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы (СН2)и г

R (Б) 5

Выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают, промывают водой и вы- 4 сушивают. Получают 7, 1 г (86Ъ) З-эток. сикарбонил-6-метил-9- (метилтио-тиожарбонил} -4-оксо-1, 6, 7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)-пиримидина. После керекристаллизации из бензола продукт () влавится при 198-199 С.

Элементный анализ для Г Н ф О Я .

Вычислено, Ъ: С 51,51; Н 5,56;

N 8 58., Найденс), Ъ: С 51,70; Н 5,78;

N 8,48.

Пример 3. К .раствору 9,7 г

3-этоксикарбонил-6-метил-9-((бис-тиолат) -метилен) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина в виде двукалийной соли, полученной 60 по методике примера 1, в 60 мл этанола добавляют 4,7 r бромистого этилена. Реакционную смесь перемешивают

1 ч при 40 С и выделившийся бромистый натрий отфильровывают. Маточнйй раст- 6 где R, R и и имеют укаэанные значе-: ния, подвергают взаимодействию с сероуглеродом в присутствии катионов щелочного металла, в среде низшего спирта, при комнатной температуре, с последующим выделением Иелевого продукта или последующим взаимодействием полученных соединений с этилендигалогенидом, этилЕндиамином или алкилирующим реагентом и целевые продукты вЫцеляют в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. 5,9 r 3-этоксикар- 20

",бонил-б-метил-4-оксо-6,7,8,9-тетраюидро-4Н-пиридо;(1,2-а)-пиримидина и

2,.3 мл сероуглерода растворяют в

35 мл этанола и добавляют к нему по .:каплям раствор 2,8 r гидрата окиси 25 калия в 25 мл этанола при 25-30 С, Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпарива-, ют при уменьшенном давлении. Получают 9,8 г 3-этокси-карбонил-6-метил- 30

-9-((бис-тиолат) -метилен) -4-оксо— 6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)— пнридин в виде двукалийной соли.

Пример 2. К раствору 9,7 r- 3зтоксикарбонил-6-метил-9- Ябис-тиолаф 85 метилен) -4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н.

-пиридо(1,2-а)пиримидин в виде двухкалийной соли, приготовленного по ме" тодике примера 1, в 60 мл этанола до-, бавляют по каплям при наружном охлаж- 4() денни 4,7 мл диметилсульфата и реакционную смесь перемешивают 1 ч при 40 С, вор упаривают наполовину, выделившиеся после охлаждения кристаллы отфильт ровывают и высушивают. Получают 3 г

З-этоксикарбонил-б-метил-9-(1,3-дитиолан-2-илиден)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина,. который после перекристаллизации из этанола плавится при 205-207@С.

Элементный анализ для („Ц,А 0 8

Вычислено, %: С 53,28) Я 7,36;

N 8,27, Найдено, 3: С 53,17; Н 5,41;

N 8,22.

Пример 4. 3,26 г 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(метилтио-тиокарбонил) -4-оксо-l, б,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1 2-а)пиримидина в 20 мл ангидрида уксусной кислоты кипятят 2 ч.

После охлаждения выделившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают бензолом и высушивают. Получают 1,6 г (57,6%) 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(4-(3-этоксикарбонил-б-метил-1,3-дитиолан-2-илиден)-4-оксо-6,7,8,9-. тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, который после кристаллизации из диметилформамида плавится при 31 5318 С.

Элементный анализ для С ф +40

Вычислено, Ъ: С 56,10; Н 5,07;

N 10,07; S 10,52.

Найдено, В: С 55,89; Н 4,91;

N 10,20) S 10,80.

Пример 5, 3,26 r 3-этоксикарбонил-. 6-метил-9-(метилтио-тиокарбонил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-.а)пиримидина .и О, 6 г .эти» лендиамина в 50 мл бензола кипятят

10 ч. После охлаждения. выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают, покрйвают бензолом и высушивают. Получают 1,9 г (62Ú) 3-этоксикарбонил-6-метрл-9-(2-имидаэолиден)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации из диметилформамида плавится при 252-254 С.

Элементный. анализ для С Ц,д6 ),O>.

Вычислено, Ъ: С 59,15; Й 5,90;

N 18,40.

Найдено, Ъ: С 58,91; Н 5,85;

N 18,35.

Пример 6. К раствору 0,8 г

3-циано-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-пирроло-(1,2-а)пиримидина и 0,6 мл сероуглерода в 10 мл этанола добавляют по каплям раствор 0,6 г гидрата окиси калия в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и выпаривают при пониженном давлении . Получают двукалиевую соль 3-циано-9-((бис-тиолат)—

-метилен)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло-(1,2-а}пиримидина.

Пример 7. Двукалиевую соль циано-9-((бис-тиолат)-метилен) -4-оксо-4,6,7,8-тетрагидро-пирроло(1,2-а)пи999974

Составитель В. Волкова

Техред Т.Фанта. КорректорМ. Шарош Редактор Г. Безвершенко

Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР.по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 1185/80

Филиал ППП Патент, г. Ужгор од, ул. Проектная, 4,римидина, приготовленную по методике примера 6, растворяют в 20 мл этанола, добавляют к раствору 1,25 r диметилсульфата и перемешивают реакционную смесь. 1 ч при 40 С. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают 5 этанолом. Получают 0,46 г (36,5%) 3-циано-9-(метилтио-тиокарбонил)-4-оксо-1,4,6,7-тетрагидро-пирроло-(1,2-а)пиримидина, который плавится при

202-203 С.

Элементный анализ для C H N OS<

Вычислено, В: С 47,79; Й 3,61;

N 16,72.

Найдено, В: С 48,01). Н 3,52;

N 16у81 ° . 15

Пример 8. 3,26 r 3-этоксикарбонил-6-метил-9-(метилтио-тиокарбо- . нил)-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина и 0,6 г эти-,20 лендиамина капятят в течение 10 ч в

50 мл бензола. После .охлаждения выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают, отжимают с бензолом и высушивают. Получают 1,9 г (693 от теории) 25

3-карбонил-6-метил-9-(2-имидазолиден) °

-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидина, который после перекристаллизации,.из диметилформамида плавится при 252-254 С. 30

:Элементный анализ для С 5Н фЧАОЗВычислено,В: С 59.,15; Н 5,90;

И 18,40.

Найдено, %1 С 58,91; Н 5,85;

N 18,35. З5 ъ.

Пример 9. Растворяют 1,0 г

I3-этоксикарбонил-.6-метил-9- (2-имида золилен)-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-.4Н-пиридо(1,2-a)пиримидина в 10 мл 40 этанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом и испаряют.

Остаток перекристаллизовывают из смеси эфира и этанола. Получают 0,9 г бис-гидрохлорида 3-этоксикарбонил-6- g5

-метил-9-(2-имидазолиден) -4-оксо-6, 7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(.1,2-а)пиримидина, который. плавится с разложением при 190 С.

I, Элементный анализ для С Ц„фдО С1 50

Вычислено, Фз С 59,15у Й .э,ФОр

М 18,40.

Найдено, Ъ: С 58,91у Н 5,85)

N 18,35.

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных пиримидина Общей формулы

3. 3

, г д.5, ) у

fee >„ в

О где R — атом водорода или С -С4-алкил)

R — алкоксикарбонил с 2-5 атомами

1 углерода или циангруппа1

n = 0 или 1, а) в случае, когда Н вЂ” атом водорода, R+ и Rь, а также R и R4 являются дополнительной связью, х и у означают серу, R - С(- С, -алкил, или б) в случае, когда R 6 и R7, а также

R4 и R являются дополнительной связью, х и у означают атомы серы с отрицательным зарядом, а Н и В явпяются катионом щелочного металла, или х и у являются атомами серы или группой формулы rN — Н, à R и R совместно являются группой формулы,-(СН )йнли их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

0 где R, R H и имеют указанные значения, (подвергают взаимодействию с сероугле. родом в присутствии катионов щелочного металла, в среде низшего спирта, при комнатной .температуре с последующим выделением целевого продукта или последующим взаимодействием полученных соединений с этилендигалогенидом, этилендиамином или алкилирующим реагентом и целевые продукты выделяют в . свободном виде в виде солей.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1, Harry L. Yale, Ervin:R.Spit@miller Tetrahydro and Octahydro pyrido (1,2-à ) pyrimidin-4-ones. J. Ней,.

Chem, 1976, 13, 797.

2. F.Ñ. Larsson., S.Î. Lawesson, Preparation arid alkylation of

subet1tuted P-Hydroxyd1thiociy+ ,adamic acids Tetrahedron„1972)28,541.