Способ получения производных пиридо[2,1-в] хиназолинона

 

ОПИСАН

ИЗОБРЕТЕН

Союз Советских

Социалистических

Республик

1857

Ж

l .— „, «:=

Ф « г « г

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 17 . 10° . 79(21) 2832 (23) Приоритет - . (32) 13. 1 (31)Р 2845766.1 (33) ФРГ

Опубликовано 28.02.83. Бюлл

Кл.

7 0 471/04

1 К 31/505

Государственный комитет

СССР

K 547.856.

07{088.8) ло делам изобретений и открытий

Дата опубликования описаниями

I

Иностранцы

Хельмут Бире, Иоахим-Фридрих апп,и Ирмгард Беттхер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг. АГ" (ФРГ2 (7I) Заявитель. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДО 2,1-В)ХИНАЗОЛИНОНА

g1 5 б:н — х.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо(2,1-в)хиназолинона общей формулы где X — цианогруппа, кврбоксильная или алкоксикарбонильная группа;

R — атом водорода или метильная группа;

R -Й вЂ” водород или галоид, С1-СА — алкильные группы, трифторметильные группы, карбоксильные или алкоксикарбонильные группы, тиоциано- 2о группы, метилтиогруппы, метилсульфинильные группы, метилсульфонильныегруппы, метилсульфоимидоильные группы, при условии, что 2 или 3 группы из Й2-Й к — водород, которые являются биологически активными соединениями или промежуточными продуктами для их получения и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения хиназолоновых производных конденсацией антраниловой кислоты с формамидом при нагревании 1 11

Цель изобретения - основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных пиридо1 2,1-в1хиназолинона формулы (1), которые являются биологически активными соединениями или промежуточ. ными продуктами для их получения.

Поставленная цель достигается тем, r что согласно способу получения соединений формулы (1)производное пиридина общей формулы (11) 3 10018 где К -R имеют вышеуказанные значения, н

- аминогруппа или Галоид, р конденсируют с производным фенила и общей формулы (И ) 8!

О где Х и R имеют вышеуказанные значе1 ния;

V — - водород или алкильная группа;

Z - галоид или аминогруппа и выделяют целевой продукт, где Х— цианогруппа или алкоксикарбонильная группа, или гидролизуют, и выделяют соединения формулы (1 ), где Х - карбоксильная группа, и в случае необходимости соединение формулы (1), где

R<-R< - метилтиогруппа, окисляют и выделяют соединение формулы (I), где

К -Р— метилсульфинильные группы или метилсульфонильные группы, и в случае необходимости соединение формулы (1) где R<-R - метилсульфинильные группы, подвергают взаимодействию с азидом щелочного металла и выделяют целевой продукт, где Р, -R - метилсульфоимидоилгруппа.

Биологически активные соединения обладают противовоспалительной, жаропонижающей, обезболивающей и антиаллергической активностью.

Кроме того, оказывают фосфодиэсте- З5 разатормозящее действие. Желудок перейосит соединение формулы(1) удовлетворительно„ их токсичность относительно мала. Соединения формулы(1)

io пригодны в сочетании с обычными для галеновой фармации носителями для ле1 чения острых и хронических воспалительных процессов полиартрита, нейдодермита, астматического бронхита или сенной лихорадки.

4S

П р и м е. р 1. а) К раствору 15,1 г

2-амина-5-метилбензойной кислоты в

200 мл монобутилового эфира этиленгликоля прибавляют, г порошок карбоната калия 7,6; й-этилморфолин 15;

2,5-дибромпиридин 28, и бромид мет ди (Il) E,8 и перемешивают 6 ч при

180ОС в атмосфере аргона. После отгонки растворителя под разрежением, создаваемым водоструйным насосом, остаток растворяют в 1 л этилвцетата и сначала промывают 1 н.уксусной кислотой, затем раствором бикарбоната

57 4 атрия. Органическую фазу концентриуют и остаток перекристаллизовывают

3 хлороформа. Получают 15,2 г

-бром-2-метил-llН-пиридо-(2,1-в!хиназолин-11-она с т.пл. 204оС. а ) К раствору 1,7 г 2-хлор-5-метилбензойной кислоты в 30 мл диметилового эфира диэтиленгликоля прибавляют, r: М-этилморфолин 1,5; порошок карбоната калия 0,7;бромид меди(П) 100 и 2-амино-5-бромпиридин 2 и смесь нагревают в атмосфере азота. 14 ч до

160 C. После отгонки под разрежением растворителя обработку производят аналогично а . Получают 1 2 г 8-бром-,2-метил-llН-пиридо- 2,1-в! хиназолин-ll-она.

b)K раствору 14,8 г 8-бром-2-метил-1 ГН- пиридо! 2, 1- в) -хи назолин-11-она в 500 мл четыреххлористого углерода прибавляют ll г бромсукцинимида и 0,5 г азобисизобутиронитрила и облучают лампой 500 Вт, при этом раствор кипятят с дефлегмацией. После отгонки растворителя остаток растворяют в примерно 2 л хлороформа, органический слой промывают водой и после отгонки растворителя получают 18 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридо1 2,1-в 1-хиназолин-11-она с т.пл. 2080Ñ (толуол). с„) 3,7 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридо(2,l-в хиназолин-11-она прибавляют к раствору, содержащему, г: цианид натрия 1,5; (йодид калия 0,2; воду 3 мл и этанол 50 мл и смесь кипятят 15 мин при дефлегмации. После охлаждения выкристаллизовывается образовавшийся нитрил, его фильтруют под разрежением, промывают водой и небольшим количеством этанола и перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Получают 2,2 г 8-бром-11-оксо-11Н-пиридо! ?,1-в! хиназолин-2-ацетонитрила с т.пл. 240 С. с ) К раствору 17,3 г 8-бром-2-бромметил-11Н-пиридоj2,1-в)хиназолин-11-она в 500 мл хлороформа прибавляют заранее приготовленный комплекс

3,1 г цианида калия и 16,9 г дибензо-18-крона-6, а также еще 3,1 r цианида калия и 30 мин кипятят с дефлегмацией, затем перемешивают ночь при комнатной температуре. Затем раствор хроматографируют, вымывая толуолом из колонки с силикагелем.

Получают 8,5 г 8-бром-11-оксо-1EH-пиридо(?,l-в)хиназолин-2"ацетонитрила с т.пл. 240 С (тетрагидрофуран-вода).

5 10018

d) Раствор 41,7 г концентрирован-. ной серной кислоты и 23 мл воды обрабатывают 4 г 8-бром-11-оксо-11Н-пиридо(2, 1-в1хиназолин-2-ацетонитрила и перемешивают 3 ч при 120 С. После s охлаждения раствор выливают в смесь

400 .мл воды с льдом и устанавливают рН 4-5 ацетатом натрия.

Получают 3,9 г кристаллов 8-бром--ll-оксо-llН-пиридо 2,1-в)хинаэолин-2-уксусной кислоты с т.пл. 271ОС (диметилформамид-вода).

Пример 2. а) Раствор 2,1 г

2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты в 5 мл этиленгликольмоно- <> бутилового эфира перемешивают с 1,4 r порошкообразного карбоната калия и

1,2 г й-этилморфолина 0,5 ч при комнатной температуре. Затем прибавляют

3,0 г 2,5-дибромпиридина и 150 мл 20 бдомида меди(11) и смесь нагревают в о атмосфере азота 7 ч до 180 С (температура бани). После отгонки растворителя под разрежением остаток растворяют в этилацетате и промывают разбав.2$ ленной уксусной кислотой.

После экстракции кислотой - основанием органическую кислотную фракцию перекристаллизовывают из этанола и получают 1,5 r 2-(8-бром-ll-оксо-, Зо

-11H-пиридо1 2,1-в)хиназолкн-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл. 251 С (диметилформамид-вода).

Ь) Получение исходного прдукта: 2-(4-амино-3-карбокси-фенил)-пропионо- ц вой кислоты или ееэфира производится следующим образой.

Ь„) К раствору 35,7 г хлоральгидрата в 480 мл воды прибавляют 36,9 г сульфата натрия, 38,6 r этилового эфира 2-(4-аминофенил)-пропионовой кислоты, 120 мл воды, 17 мл концентрированной соляной кислоты и раствор

43,9 г аммонийоксихлорида в 200 мл воды и реакционную смесь медленно нагревают до кипения в течение 45 мин, затем выдерживают 10 мин при температуре кипения и охлаждаю. Продукт, высаждающийся в виде масла, растворяют в этилацетате и промывают водой.

После разделения кислота - основание органическую кислотную фракцию концентрируют и"перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 25 r 2-(4-(2-гидроксиимино)-ацетамидофенил),р И

-пропионовую кислоту с т.пл. 163 С.

Ь 1 13 г 2-Г4-(2-гидроксиимино)-ацетамидофенил 3-пропионовой кислоты порциями перенс сят в 55 г серной кис57 d лоты (уд. вес 1,84), которую предварительно нагревают до 50 С. При этом температура достигает 70 С. После за-, .вершения прибавления еще 10 мин нагревают до 80 С, затем выливают в

300 мл воды с,льдом и экстрагируют этилацетатом. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 10 г

2-(5-изотинил)-пропионовой кислоты с т. пл. 224О С ..

Ьэ) K раствору 2,2 г 2-{5-изатинил). пропионовой кислоты в 22 мл воды и

3 мл 321-ного раствора едкого натра по каплям в течение 20 мин прибавляют

2,9 г перекиси водорода(303) и затем перемешивают еще 20 мин ° После подкисления реакционной смеси 2нсоляной кислотой(рН 2-3) органический материал экстрагируют этилацетатом и затем перекристаллизовывают из ацетонитрила.

Получают 1,8 г 2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты с т.пл. 179 С. Ь ) 3 г 2-(4-амино-3-карбоксифенил) -пропионовой кислоты растворяют в 500 мл соляной кислоты в метаноле 3 ) и на два дня оставляют при температуре около 20 С. После концентрирования остаток растворяют в этилацетате, промывают раствором бикарбоната натрия и перекристаллиэовывают.

Получают 2,8 г метилового эфира

2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты с т.пл. l51 С(ацетонитрил).

Пример 3. а) В условиях примера За) из 2-бром-5-хлорпиридина и,.

2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 3-(8-хлор-11-оксо-llН-пиридо12,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту с т.пл. 234 С.

Ь) Исходный 2-бром-5-хлорпиридин получают аналогично способу, известному из литературы, следующим образом.

К раствору 14 r 2-амино-5-хлорпи- ридина в 30 мл воды и 45 мл бромистоводородной кислоты (631 в воде) прибавляют 17 мл брома и смесь охлаждают до 0 С. При контроле температуры прибавляют по каплям раствОр 21 r нитрита натрия в 30 мл воды с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 5 С. Затем при охлаждении о прибавляют раствор 45 r гидроокиси натрия в 115 мл воды. Выпавшие крис- таллы отфильтровывают под разрежением, промывают водой и перекристаллизовывают сначала из ацетона, затем еще раэ иэ этанола. Получают 10 r 2-бром-5-хлорпиридина с т.пл. 68 С.

7 10018

p и м е р 4. а) В условиях примера 2а) иэ 2,3-дихлорпиридина и метилового эфира 2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловь и эфир 2-(6-хлор-11- i э

-оксо-llH-пиридо 2,1-в)хиназолин-2-ил)

-пропионовой кислоты.

Ь) Последний нагреванием с разбавленным натронным щелоком переводят в

2-(6-хлор-ll-оксо-llН-пиридо(2,1-в) хиназолин"2-ил)-пропионовую кислоту.

Пример 5. В условиях примера 2а) из 2-бром-5-фтор-пиридина и

2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают 2-(8-фтор-11-оксо-1 !H-пиридо(2,1-в)хинаэолин-2-ил)-пропионовую кислоты, т.пл. 221 С ! диметилформамид-вода).

Пример 6. В условиях примера 2а) из 2-бром-3,5-дихлорпиридина @ (полученного иэ 2-ам но-3,5-дихлорпиридина согласно примеру Зв) и метилового эфира 2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(6,8-дихлор-ll-оксо-llН-пиридо(2,1-в)хиназолин-2"ил)-пропионовой кислоты, т.пл.

138 С (эфирацетонитрил).

Пример 7. Смесь 1,4 г метилового эфира 2-(6,8-дихлор-ll-оксо- ЭО

-11Н-пиридо(2,1-в1хинаэолин-2-ил)пропионовой кислоты, !0 мл воды и

10 мл концентрированной серной кислоты перемешивают . 4 ч при 120 С

{температура бани).

После охлаждения разбавляют 10 мл льда с водой и устанавливают раствором едкого натра рН 4-5. После экстракции этилацетатом, сушки и концентрирования органической фазы по- 4о лучают 1,! г 2-(6,8-дихлор-l-оксо-11H-пиридо-! 2,1-в) хиназолин-2-ил)пропионовой кислоть, т.пл. 241 С (диметилфомамид-вода) .

Пример 8. а) В условиях при- щ мера 2а) из 2-хлор-4-метилпиридина и метилового эфира 2-(4-амино-3-карбо,ксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(7-метил-11-оксо-11-пиридо! 2, 1-в) хиназолин-2-ил)

-пропионовой кислоты, т.пл. 120 С (ацетонитрил). Ь) Этот продукт в условиях примера 7 гидролизуют до 2-, 7-метил-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в)хиназолин"2-ил)-пропионовой кислоты, т.пл. 267 С (уксусная кислота).

Пример 9, а) В условиях при,мера 4а) из 2-хлор-6-метилпиридина и

57 8 метилового эфира 2(-4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(9-метил-11-оксо-llН-пиридо 2,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты.

Ь)- Послений в условиях примера 7 гидролизуют до 2-(9-метил-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в1 хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты.

Пример 10 а) B условиях примера 2а) из 2-бром-5-метилпиридина и метилового эфира 2-(4-амино-3-карбоксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(8-метил-llоксо- 11Н-пиридо12,1-ej хиназолин-2-ил)

-пропионовой кислоты. т.пл. 151 С (ацетонитрил).

Ь) Этот продукт гидролизуют в условиях примера 7 до 2-(8-метил-11-оксо-llН-пиридо(2,1-в)хиназопин-2-ил) пропионовой кислоты, т.пл. 233 С (ацетонитрил).

Пример 11. В условиях примера 2а)из 2-бром-5-трифторметилпиридина и 2-(4-амино-j-карбоксифенил) про пионовой кислоты получают 2-(8-тpифторметил-ll-оксо-llН-пиридо 2,1-в) хиназолин-2-ил)- пропионовую кислоту.

Пример 12. а) В условиях примера За) из 2-хлор-бметил-4-трифторметил-пиридина и метилового эфира

2-(4-амино-3-карбоксифенил)"пропионовой кислоты получают метиловый эфир

2-(9-метил-7-три-фторметил-ll-оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)пропионовой кислоты. b) Этот продукт в результате гидролиза в условиях примера 8 дает

2-(9-метил-7-трифторметил-11-оксо-11Н-пиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 232 С (ацетонитрил).

Пример 13. а) В условиях причера 2а) из 2,5-дибром=4-метилпиридина и метилового эфира 2-(4-амино-3-карбо ксифенил)-пропионовой кислоты получают метиловый эфир 2-(8-бром-7-метил-!1оксо-llH-пиридо 2,1-в)хинаэолин-2-ил) пропионовой кислоты, т.пл. 150 С (ацетонитрил).

jЬ) Из этого продукта гидролизом в усговиях примера 7 получают

2-(8-бром-7-метил-! 1-оксо-11Н-пиридо(2,1-в)хинаэолин-2ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 265 С (уксусная кислота), Пример 14. В условиях примера 2а иэ 2,5-дихлор-3-метилпиридина

9 1001 и 2-(4-амино-3-карбоксифенил) -пропионовой кислоты получают. 2-(8-хлор-6-метил-11.-оксо-llН-пиридо 2,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл. 226 С (диметилформамид-вода).

Пример 15. В условиях примера 2а)проводят взаимодействие 5,2 г . метилового эфира 2-(4-амино-3- карбоксифенил)-пропионовой кислоты с 4,7 г

2-бром-5-eerearecnnpmpesa, обрабаты- 44 вают:реакционную смесь и получают

3,3 г метилового эфира 2-(8-метилтио.-11-,оксо-llН-пиридо 2,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту, т.пл.113114 С (диэтиловый эфир).

Пример 16. 1,3-метилового эфира 2-(8-метилтио-11-оксо-11Н-пиридо1 2,1-в)хиназолин-2-ил) пропионо- . вой кислоты омыляют согласно описанному в примере 7, обрабатывают реак- 20 ционную смесь и получают 1,0 г

2-(8-метилтио-11.-оксо-1IH-яиридо 2,1-в хиназолин-2-ил)-пропионовую кислоту с т. пл. 213-214О С (диметилформамидвода). 25

П р,и м е р 17. К 190 мг 2-(8-метилтио-l 1-Окс0-11Н-пиридо(2, l-в)хина. золин-2-ил)-пропионовой кислоты прибавляют 10 мл ледянои уксусной.кислоты и 5 мл хлороформа, К:.емеси при Зо бавляют 70 мг 303-ной перекиси водорода, перемешивают 2 дня при температуре 20 С, прибавляют еще 7 мг 303-ной перекиси водорода и перемешивают еще один день Реакционную смесь кон- 35 центрируют под разрежением, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 140 мг 2-(8-метилсульфонил-11-оксо-11Н пиридо(2,1-в)хиназоли-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл.

225-226 С. fl р и м е р 18. В условиях при- мерах 17 окисляют 2,85 r метилового эфира 2-(8-метилтио-Il.-оксо-llН-пиридо(2,1-в)хиназолин-2-ил)"пропио- новой кислоты, обрабатывают реакционную смесь и получают 2,2 r метилового эфира 2-(8-метилсульфинил-11-оксо-

-11Н-пиридо ?,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты, с т.пл. 160"

162 С (метанол). Пример 19 а) 1,6 г 6-хлорникотиновой кислоты, 2,2 г метилового эфира 2-(4-амино-3-карбоксифенил)857 I0 под разрежением, обрабатывают этанолом и получают 750 мг метйлового эфи-. ра 2-(7-карбокси-11-оксо-11Н-пиридо(2,l-в1хиназолин-2-ил)-пропионовой кйслоты в виде неочищенного продукта.

b) 120 мг полученного таким образом неочищенного продукта омыляют согласно описанному в примере 7; обрабатывают реакционную смесь и полу" чают 7 мг 2-(7-карбокси-11-оксо-11H-пиридо12,1-в)хиназолин-2-ил)-пропионовой кислоты с т.пл..318-319 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридо12, 1-в)хиназолинона формулы (g) где Х вЂ” цианогруппа, карбоксильная группа или алкоксикарбонильная группа;

Rq - водород или метильная группа;

В2-Rq - водород или галоид;

С -С,1- алкильные группы, трифторме- . тильные группы, карбоксильные или алкоксикарбонильные группы, тиоцианогруппы, метилтиогруппы, метилсульфинильные группы, метилсульфонильные группы, метилсульфоимидоильные группы, при условии, что 2 или 3 группы из ,R -Rg - водород, о т л и ч а ю щ и й-

;с я тем, что, йроизводное пиридина общей формулы где Я -Я имеют указанные значения

Ч - аминогруппа или галоид конденсируют с производным Фенила общей формулы Щ

V0Î(-пропионовои кислоты и 20 мг иодида калия обрабатывают 4 мл гликольдиме- г тилового эфира и перемешивают в атмо- где Х и Р имеют указанные значения; сфере аргона 6 ч при 150вC. Реакцион- Н - водород или алкильная груп .ную смесь концентрируют очень сильно па;

Составитель Т.Якунина

Редактор А.Фролова Техред Т. Фанта Корректор Г.Огар

Заказ 1462/78 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, W-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

11 10018

Х вЂ” галоид или аминогруппа, и выделяют целевой продукт, где Х цианогруппа или алкоксикарбонильная группа, или гидролизуют, и выделяют соединение формулы 1, где Х - карбоксилвная группа, и в случае необходимости соединение формулы T,,где

В2-Rq - метилтиогруппа, окисляют, и выделяют соединение формулы, где:

В -К -метилсульфинильные группы или в метилсульфонильные группы, и в случае

57 12

l необходимости соединение формулы ) где Й -К - метилсульфинильные группы, подвергают взаимодействию с азидом ц елочного металла, и выделяют целевой продукт, где R -R - метилсульфоимидоилгруппа.

Источники информации, принятые во внимание при зкспертизе

1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения, И., И.Л. 1960, т. 6, с. 294.