Способ получения производных флавана или их солей

 

1. Способ получения производных флавана общей формулы 7,4 -диметокси-, 8,4 - иметокси-, 3,4 -диметокси-, 5,7-диметил-, 6,8-диметил-, 5-ЭТИЛ-7-ОКСИ-, б-этил-7-окси- , б-окси-4-избпропокси-, 5-окси-7-метокси-, б-окси-7-метокси-, б-окси-4-метокси-, 7-окси-5-метокСЙ- , 7-ОКСИ-4-метокси-, 4-окси-б-метокси- , 4-окси-7-метокси-, 7-окси-5-метил-, 7-окси-б-метил-, 7-окси-8-метил-, 7-окси-4-метил-,. 4 -изобутокси-б-метокси-, 4 - изопропокси-б-метокси- , 8-иэопропил-5-метил- , 4 -метокси-б-метил-, 4 -метокси- 7-метил- , 5,7-ДИОКСИ-4-меток-. си, 5,4-диокси-7-метокси-, 6,3-диметокси-4-ЭТОКСИ- , б,3-диметокси-4-окси- , 7,4-диметокси-5-ркси-, G 6,4 -диметокси-7-метил-, 3,4-диСО метокси-б-метил-, 5,7-диметил-б-окси- 5,8-диметил-7-окси-, б,8-диметил-4 -метокси-, 7-окси-5-метокси-б-метил- , 7-окси-5-метокси-8-метил-, где К - галоген, низший алкил, циано- , оксиили низшая алкоксигруппа; сигпуппа; R 2 галоген, низший алкил, тр фторметил, циано-, окси-, нияптяя алкпкт И- . аМИНО- низшая алкокси-, аминоили ди-(низший алкил)-зминогруппа; - 0,1 или 2; п 1 JJ - 1 или 2, или их солей, кроме 6-амино-, 5-ОкСИ- , 8-ОКСИ-, 7-окси-,4 -окси-, 5-метокси-, б-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси-, 4-метокси-, б-метил-, 8-метил, 4-н-бутокси-б-окси-, 4-втор-бут6кси-6-окси-, 6-трет-бутокси-4-метокси- , 5-н-бутил-7-окси-, 6-н-бутил-7-окси, б-трет-бутил-8триСЛ -хлорт , 5.7.3.4 -тетраокси- ,..-7у 3i4, 5-тетраокси-, 5,7,3, 4-тётЕ метокси- ,1,8 ,3, 4-тетраметокси . и 7,3, 4, 5-тетраметоксифлавана, о тлич ающи и с я тем, что, .соединение общей формулы 1 ..

(Ю (И) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ .

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

fO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н flATEHTV (и)ы, 1 (a)Ä, (z) В4

5 имеют указанные значения; водород;

Нб

r e В(, В, и и п1

R3 H 6 (21) 2740772/23-04 (22)14.03.79 (31) 10251/78 ,(32) 15.03.78 (33) Великобритания (46) 07 ° 02.84. Бюл. 9 5 (72) Джон Фредерик Батчелор, Денис

Джон Бауер, Гарольд Фрэнсиз Ходсон, Джон Вильям,Тальбот Селвэй и Дэвид

Альберт Блейкер .Янг (Великобритания) (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547.814.07(088.8) (56) 1. Эльдерфильд Р. Тетероциклические соединения. М., ИЛ, 1954, т. 2, с. 272. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЛАВАНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ (57) 1 ° Способ получения производных флавана общей формулы где В„ — галоген, низший алкил, циано-, окси- или низшая алкоксигруппа;

 — галоген, низший алкил, трифторметил, циано-, окси-, низшая алкокси-, аминоили ди-(низший алкил)-(миногруппа; и — 0,1 или 2; п1 — 1 или 2, или их солей, кроме б-амико-, 5-ок- . си-, 8-окси-, 7-окси-,4 -окси-, 5-метокси-, б-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси-, 4 -метокси-, б-метил-, 8-метил, 4 -н-бутокси-б-окси-, 4 -втор-бутокси-б-окси-, б-трет-буI токси-4 -метокси-, 5-н-бутил-7-окси-, б-н-бутил-7-окси-, б-трет-бутил-8-метил-, б-трет-бутил-4 -метокси-, 5,7-диокси-, 6,4 -диокси-, 7,4-диокси-, 3,4 -диокси-, 5,7-диметокси-, 6,4 -диметокси-, 7,8-диметокси-, 3(Я) С 07 D 311 60 A 61 К 31 35 7,4 -диметокси-, 8,4"-диметокси-, 3,4 -диметокси-, 5,7-диметил-, I

6,8-диметил-, 5-.этил-7-окси-, б-этил-7-окси-, б-окси-4 -изопропокси-, l

5-окси-7-метокси-, б-окси-7-метокси-, 6-окси-4 -метокси-, 7-окси-5-метокси-, 7-окси-4 -метокси-, 4 -окси-бI

-метокси-, 4 -QKcH-7-метокси-, !

7-окси-5-метил-, 7-окси-б-метил-, 7-окси-8-метил-, .7-окси-4 -метил-, .

4 -изобутокси-б-метокси-, 4 -изопропокси-б-метокси- 8-изопропил-51

I

-метил-, 4 -метокси-б-метил-, 4 -метокси-7-метил-, 5,7-диокси-4 -меток-. си, 5,4 -диокси-7-метокси-, 6,3 -ди(/ метокси-4 -этокси-, 6,3 -диметокси-4 -окси-, 7,4-диметокси-5-окси-, I

I I

6,4 -диметокси-7-метил-, 3,4 -диметокси-б-метил-, 5, 7-диме тил-6-окси-, 5,8-диметил-7-окси-, 6,8-диметил-4 -метокси-, 7-окси-5-метоксиI

-б-метил- 7-окси-5-метокси-8-метилI

I 1

4 -окси-7-метокси-7-метил-, 5,7,4

-триокси-, 6,3,4 -триокси-, 7,8,4,—

-триокси-, 7,3,4 -триокси-, 5,7,4

-триметокси-, 6,7,4 -триметокси-, 7,8, 3 -триметокси-, 7,3,4 -триметокси-, 5,7-диокси-3,4 -диметок-

f / . си-, 6,4 -днокси-5,7-диметил-, 3, 4 -диокси-5, 7-диметокси-, 4, 6 -диокси-5,7-диметокси-, 4 -метокси! —.5, 7, 3 -триокси-, 5, б, 7,8-тетра-:хлор.= . $ . 7, 3 . 4 -тетраокси- z. "

7 3",4,5 -тетраокси-, 5,7,3,4 -тетраметокси-, 7,8,3,4- тетраметоксии 7,3,4,5-тетраметоксифлавана, отличающийся тем, что,,соединение общей формулы 1

1072805

4. Способ ю шийся катализатора угле в среде теля.

М 2)П1

R и R вместе - двойная связь, 4

R >z R4. " водород и В и R6 sMec 1 те - оксогруппа, или 8I o соль восстанавливают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде. соли.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы 1, где R3è R+ — водород, R и R6 вместе — оксогруппа, восстанавливают амальгамой цинка и соляной кислотой при 20-50 С.

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений: производных флавана общей формулы где В„ -галоген, низший алкил, циано-, окси- или низшая алкоксигруппа; . В> — галоген, низший алкил, трифторметил, циано-, окси-, низшая алкокси-, амино- или ди-(низший алкил)-аминогруппа; и — 0,1 или 2; и - 1 или 2, или их солей, кроме б-амино-, 5-ок-си-, 7-окси-, 8-окси-, 4 -окси-, 5-метокси-, б-метокси-, 7-метокси-, 8-метокси- 4 -метокси- 6-метилt

I (8-метил-, 4 -н-бутокси-б-окси-, 4

-втор-бутокси-б-окси-, б-трет-бутокси-4 -метокси-, 5-н-бутил-7-окси-, б-н-бутил-7-окси-, б-трет-бутил-8-метил- б-трет-бутил-4 -метI

/ окси-, 5,7-диокси-, 6,4 -диокси-, 7„4 -диокси-, 3,4 -диокси-, 5,7, -диметокси-, 6,4 -диметокси-, 7,8-диметокси-, 7,4 -диметокси-, 8,4

-диметокси-, 3,4 -диметокси-, 5, 7-диметил-, 6,8-диметил-,5-этил-7-окси-, б-этил-7-окси-, б-окси-4 изопропокси-, 5-окси-7-метокси-. б-окси-7-метокси- б-окси-4 -меток/

Ф

/ си-, 7-окси-5-метокси-, 7-окси-4-метокси-, 4 -окси-б-метокси-, 4 -окси-7-метокси-, 7-окси-5-метил-, 7-окси-б-метил-, 7-окси-8-метил-, 7-окси-4 -метил-, 4 -изобутокси-6-метокси-, 4 -изопропокси-б-метокси, 8-изопропил-5-метил-, 4 --метокси-6-метил-, 4 -метокси-7-метил-, 5/7-диокси-4 -метокси-, 5,4 -диокси-7/

-метокси-, 6,3-диметокси-4 -этокси-.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы 1, где R3 и R< — водород, В4 и В< вместе — двойная связь, восстанавливают каталитичесКИ. поп.3, о тл ич атем, что в качестве используют палладий на органического раствори2

6,3 -диметокси-4 -окси-, 7, 4 -диметокси-5-окси-, 6,4, -диметокси-7-ме/ тил-,3,4-диметокси-б-метил-,5,7-диметил-á-окси,5.8-диметил-7-окси-, 6,85 -диметил-4 -метокси-, 7-окси-5-ме/ токси-б-метил-, 7-окси-5-метокси-8-метил-, 4 -окси-7-метокси-7-метил-, /

5,7,4 -триокси-, 6,3,4 -триокси-, 7,8,4 -триокси-, 7,3,4-триокси-, )0 5,7,4 -триметокси-, 6,7,4"триметокси7,8,3 -триметокси-, 7,3,4 -триметокси-, 5, 7-диокси-3,4. -диметокси-, 6,4 -диокси-5,7-диметил-, 3,4- диокси-5,7-диметокси-, 4,6 -диокси-5,7-диметокси-, 4 -метокси-5,7,3 -триокси-, 5, б, 7, 8-тетрахлор-, 5., 7, 3, 4 — тетраокси-, 7, 3, 4, 5/-тетраокси-, 5,7, 3, 4 - тетраметокси-, 7, 8, 3, 4 -тетраметокси и 7,3,4,5-тетраметоксифлавана.

Эти соединения обладают противовирусной активностью против риновирусов.

Способ основан на известной реакции восстановления двойной связи или оксогруппы производных флавана (1).

Цель изобретения — способ получения новых производных флавана, обладающих биологической активностьюю

Эта цель достигается способом, который заключается в том, что соединение общей формулы 1

Ф Ц 5

40 где В„,R,и и п1 имеют указанные значейия; Вэ и R6 — водород;

В4 и R< вместе — двойная связь или R З v R4 — водород, R+ . В6 вместе — оксогруппа, восстанавли45 вают и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

1072805

Соединение. формулы 1, где R3 и R4- всдород,а и Вь вМесте — оксо,группа, предпочтительно восстанавливают амальгамой цинка и соляной кислотой при 20-50ОС.

Соединение формулы Т, где Н g и R> водород. В4и R5 вместе — двойная связь, предпочтительно восстанавливают в присутствии катализатора, предпочтительно палладия на угле, в среде органического растворителя.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют этиловый спирт или уксусную кислоту или толуол.

Пример 1. Синтез

4 -метилфлавана.

2 -окси-4-метоксихалькон (7,3 r) кипятят с обратным холодильником с раствором 85%-ной фосфорной кислоты (22 мл) в 219 мл 2-метоксиэтанола в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляют 1 л воды, и полученный маслянистый остаток экстрагируют 300 мл дихлорметана. Органический экстракт отделяют, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, фильтруют и упаривают. (В результате получают 4 -метилфлаванон, загрязненный исходным хальконом.

Промежуточный флаванон не может быть введен в чистом виде,.поскольку превращение халькона в флаванон является равновесной реакцией и редко идет до конца или позволяет осуСоединение

37-40

132-134

9 7-99

83-84

90-91

7-Хлорфлаван, б-Хлор-4 -метилфлаван

4 -б-Дихлорфлаван

l б-Хлор-4 -ме токсифлав ан

4,б-Диметилфлаван

/ (4 -Метокси-б-метилфлаван

62-65

77-78

4, 7-Ди хлорфла в а н

7-Хлор-4 -ме илфлаван ( (4 -Хлор-б-метилфлаван ((3,4 -Дихлорфлаван

7-Хлор-4 -метоксифлаван

2,4 -Дихлорфлаван

2,б -Дихлорфлаван

4 -Бромфлаван (2 -Метилфлаван

76

Т. кип. 138-142"

87-89

78-79

73-75 прн 0,05 мм рт.ст. — 6,7 Па; при 0,15 мм рт.ст. — 20 Па

3

6

8

11 12

13

14

16 шествить легкое отделение флаваноиа от обычно менее растворимого халвкона. Следовательно, восстановление по Клемменсону проводится на сырой смеси халькойа с флаваноном, и про5 водят хроматографию на двуокиси алюминия, чтобы достичь удаления образующихся примесей фенольного типа.

Сырой флаванон растворяют в смеси . 200 мл уксусной кислоты и 45 мл концентрированной соляной кислоты, нагретой до 50 С, и добавляют к влажной амальгаме цинка (приготовленной из 60 г цинкового порошка .H 6 г ацетата ртути). Смесь подвергают вращению в течение 15 мин, а затем выдерживают в течение 30 мин, нагревают на паровой бане. в течение 15 мин. . Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой. Сырой продукт экстрагируют толуолом и экстракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Упариванием получают остаток, который подвергают хроматографированию на обработанном щелочью глиноземе, используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Первую фракцию, полученную при испарении растворителя подвергают перекристаллизации из этилового спирта, в результате

ЗО чего получают 1,4 г 4 -метилфлавана с точкой плавления 94 С.

Пример ы 2-16; Применяя соответствующие хальконы и следуя методике примера 1, получают соеди35 нения, указанные в примерах 2-16 (табл. 1).

Т а б л и ц а 1

1072805 живают в течение 8 ч. Остаточный цинк отфильтровывают и промывают водой, фильтрат и промывочные воды объединяют и разбавляют водой. Маслянистый продукт экстрагируют эфиром, и экстракт промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и остаток подвергают хромографической обработке на щелочном глиноземе, используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Элюат выпаривают и остаток подвергают перекрис" сталлизации из этилового спирта, В результате получают 4 -хлорфлаван с т.пл. 76-77 С.

Пример ы 18-28. Используя соответствующие хальконы и точно следуя методике примера 17, получают соединения по примерам 18-28 (табл. 2).

Та блица 2

Т. пл., С

-т

Приме р

4 -Метоксифлаванон (4 -Метоксифлаван

90-91

80-81

2 -Хлорфлаванон

2 -Хлорфлаван

100-102

Т.кип, 130-135 С"

3-Хлорфлаванон !

3 -Хлорфлаван

100-102

Т.кип. 120-125 С

3 -Метоксифлаванон

3 -Метоксифлаван

4 -Фторфлаванон

4 -Фторфлаван

4 -Бром-6-Хлорфлаванон

4 -Бром-6-хлорфлаван

24

6-Фторфлаванон

6-Фторфлаван

6-Бромфлаванон

6-Бромфлаван

6-Бром-4 -метилфлаванон

I

6-Брог -4-метилфлаван

:26

6-Бром-4 -Хлорфлаванон

6-Бром-4 -хлорфлаван

2В

Флаванон

Флаван

" при 0,1 мм рт.ст. — 13,3 Па; при 0,07 мм рт.ст. - 9,3 Ра

CПример 17. Синтез 4 -хлорфлавана.

В течение 5 ч кипятят с обратньм холодильником 5,17 г 4-хлор-2 -оксихалькона со смесью 250 мл этилового спирта и раствора 4,10 r безв дного 5 ацетата натрия в 25 мл воды. Реакционную смесь разбавляют водой и выдерживают в течение 8 ч. Твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Перекристаллизацией 10 иэ петролейного эфира (т.кип.80100 С) получают 4 -gxopgsIaaaHoM (1,50 г) с т.кип. 96-98 С.

4,0 г 4 -хлорфлаванона растворяют в 150 мл уксусной кислоты и

20 мл концентрированной соляной кислоты и добавляют к влажной амальга- ме цинка (приготовленной из 80 r порошка цинка и 6,4 r хлористой рту ти . Реакционную смесь перемешивают в течение часа, после чего выдер75-76

53-55

79-80

66-6 7

154-155

105-107

72-74

66-68

118-120

58-59

116-119

129-130

155-157

78-81

75-76

43-44

1072805 чением ван не ния по

Соединения

Пример

80-81

64-65

85-86

T. кип. 137-142"

2 -Метоксифлаван (I

3 -Трифторметилфлаван

6-Метоксифлаван

30

4,8-Дихлорфлаван

32 при 0,06 мм рт.ст. — 8 Па. матографическим-методом на силикагеле, используя в качестве элюирующего растворителя укаэанный в,скобках растворитель, отличный от используемого при применении глинозем табл. 4 (табл. 4).

Т а б л и ц а 4 (Соединение о

Т» пле! С

Пример

4 -Оксифлаван (дихлор-! метан) 33

97-98

2 -Оксифлаван (1:1 толуол:

:дихлорметан) 34

Т.кип. 130-135" ": при 0,45 мм рт.ст. - 60 Па ние часа и затем выдерживают ее в течение 8 ч. Остаточный цинк отфильтровывают и фильтрат разбавляют водой. Маслянистый осадок экстрагируют серным эфиром и экстракты промывают водой и насыщенным раствором .. бикарбоната натрия, сушат над сульфатом.магния, фильтруют и выпаривают.

Остаток хроматографируют через .щелочнмю окись алюминия, элюируют

6D-80 С петролейным эфиром, получая в результате 0,52 r б-хлорфлавана с т.пл 71-72 С.

II р и м е р ы 36-37. Соединения по примерам 36 и 37 готовят способом, совершенно аналогичным описанному в примере 35, за исключением того, что в примере 37 не устанавливают

60 флаваноновое промежуточное соединение (табл. 5).

Пример ы 29-32. Используя ооответствующие хальконы и точно следуя методике примера 17, за исклюПример ы 33-34. Синтез соединений по примерам 33 и 34 . осуществляют в соответствии с методикой .примера 33, за исключением того, что очистку осуществляют.хроП р и м е. р 35 . Синтез 6-хлорфлавана.

25,0 г 5-хлор-2 -оксихалькон растворяют в 125 мл этилового спирта и добавляют 375 мл водного 1,5В-ного раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и сушат, в результате чего получают 6-хлорфлаванон (16,65 r) с т.пл. 90-93 С. После перекристаллизации из петролейного эфира с ,т.кип.60-80 С образец плавится при;

95-96 С. 4,0 r флаванона растворяют в 160 мл уксусной кислоты и 20 мл ,концентрированной соляной кислоты и к раствору добавляют амальгамированный цинк (приготовленный иэ 40 г цинковой пыли и 0,5 г хлористой ртути), Смесь перемешивают в течеI того, что промежуточный флаочищался, получают соедине- примерам 29-32 (табл. 3)

Таблица 3

1072805

Таблица 5

Т. кип., С

Соединение

Пример

138-148»

Т. пл. 107 С б-Метилфлаван б-Метилфлаванон

3 -Метилфлаван

114-120»"

37 при 0,5 мм рт.ст. при 0,1 мм рт.ст.

Пример 38. Синтез 4 †(И,П--диметиламино)-флавана.

6,6 г 4 †(И,N-диметиламино)-2 —

-оксихалькона кипятят с обратным холодильником со 100 мл двунормальной соляной кислоты в течение 3 ч.

Полученный раствор хлоргидрата 4-(И,М-дйметиламино)-флаванона добавляют к суспензии амальгамированного цинка (приготовленного из 40 г цинковой пыли и 0,8 г хлористой ртути) в воде (30 мл), и смесь перемешивают при 45 С в течение 45 мин. Полученный цинк отделяют декантированием от водной жидкости, перемешивают со 150 мл уксусной кислоты и фильтруют. Цинк дополнительно промывают уксусной кислотой, объединенные промывочные воды и фильтрат разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракт промывают водой, сушат под сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной окиси алюминия, упаривают первую фракцию. В результате получают кристаллический

4 -(N,N-диметиламино)-флаван, который подвергают перекристаллизации из метилового спирта и затем из петроЛейного эфира 60-80 С получая

0,7 продукта с т.пл. 77-78 С.

Пример 39. Синтез 4 -аминофлавана.

7,20 r 4-ацетиламино-2 -оксихалькона кипятят с обратным холодильником со 100 мл уксусной кислоты и

25 мл концентрированной кислоты в течение 7 ч. Прозрачный раствор хлоргидрата 4 -аминофлаванона обрабатйвают в атмосфере азота амаль,гамированным цинком (приготовленным из 40 г порошка цинка и 0,8 г хлористой ртути ) и перемешивают при комнатной температуры в течение 4 ч.

Остаточный цинк отфильтровывают и промывают уксусной кислотой.Объе- . диненные промывки и фильтрат нейтрализуют раствором бикарбоната и маслянистый продукт экстрагируют дихлор метаном. Раствор хроматографируют на нейтральной двуокиси алюминия, элюи67 Па;

13 Ча.

15 руют дихлорметаном и первую фракцию упаривают. В результате получают

4 -аминофлаван, выход которого после

I перекристаллизации из петролейного о эфира с т. кип. 60-80 С, охлаждения до -10 С составляет 180 мг. Т. пл. продукта равна 85-87 С.

Пример 40. Синтез флавана.

9,0 г 2 -оксихалькона перемешива( ют со 100 мл этилового спирта при комнатной температуре, при этом

3,05 г борогидрита натрия добавляют малыми порциями. После перемешивания в течение 2 ч бесцветный раствор упаривают досуха и добавляют 100 мл

ЗО уксусной кислоты. Добавляют 1,0 r толуолсульфокислоты и раствор нагревают на паровой бане в течение

30 мин. Раствор разбавляют водой и экстрагируют толуолом. Экстракты .

35 промывают .насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на нейтральной двуокиси алюминия, в результате че4п го получают 6,3 г маслянистого продукта, идентифицированного по его

ЯМР-спектру. Мультиплет при 5,8 млн. долях соответствует флавану М-З.

Флаван-3 подвергают каталитическому гидрированию в 60 мл уксусной кислоты, используя 150 мг 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора, при комнатной температуре и атмосферном давлении. В течение

3 ч поглощается 750 мл водорода.

Реакционную смесь фильтруют, разбавл пст водой, экстрагируют толуолом и выпаренный экстракт хроматографируют на нейтральной двуокиси алюминия, используя в качестве элюирующего растворителя толуол. Продукт после перекристаллизации из этилового спирта дает 2,75 г целевого соединения с т.пл. 43-44 С.

Пример 41. Синтез 4,б-ди

60 хлорфлавана.

4,5-дихлор-2-оксихалькон (7,32 г) растворяют 100 мл этилового спирта и добавляют малыми порциями 1,89 г борогидрида натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение часа

1072805 катализатора — 10%-ный палладий на угле, и раствор подвергают гидрированию при комнатноя температуре и атмосферном давлении. Через час поглошается 400 мл водорода. Раст- °

5 вор фильтруют, разбавляют водоем и экстрагиружт толуолом. Экстракт промывают водой и насышенным раствором бикарбоната натрия, сушат и упаривают. Перекристаллизацией

10 остатка получают 2,70 r 4,6дихлорфлавана с т. .пл. 99 1000С

Пример ы 42-45. Из,соот)5 ветствуюших соединений получают соединения примеров 42-45, используя при этом методику, аналогичную примеру 32 (табл. 6).

Таблица 6

Пример

Т. пл., С

Соединение

4 -Изопроцилфлаван

46-47

42 б-Хлор-4 -изопропилf флаван

117-119

Т.кип,130-140" б-Этилфлаван

4 -Хлор-б-этилфлаван

45

61-6 3 при 0,15 мм рт.ст.

20 Ра !

1 вают водой, ют.

Пример 46.Синтез 4,5,7-три° оксифлавана.

4,5,7-Триоксифлаванона (10,5 г) 40 перемешивают с 50 мл ангидрида уксусной кислоты и пятью каплями серной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем вливают в ледяную. воду- Продукт зкстрагируют 45 серным эфиром и экстракты промывают водой, затем раствором бикарбоната наТрия. При выпаривании серного эфира получают 4,5, 7-триацетоксифлаванон. Последний растворяют в смеси 250 мл тетрагидрофурана и 250 мл этилового спирта и раствор перемешивают в течение получаса. Затем добавляют дополнительно 1,8 г борогидрида натрия и смесь перемешивают еше в течение получаса. Раствор подкисляют осторожным добавлением ледяной уксусной кислоты (8 мл). Растворитель выпаривают и остаточное масло экстрагируют хлороформом, промы- 60

Остаток кипятят с обратным холодильником со смесью 360 мл этилового спирта, 240 мл воды и 3,0 имидазола в течение 12 ч в атмосфере азота, раствор подкисляют 4,0 мл уксусной кислоты и выпаривают досуха. Остаток дважды экстрагируют хлороформом (2х250 ил), экстракт выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюирукиего растворителя смесь метилового спирта и.хлоро-форма в отношении 5:95. В результате получают 0,9 г 4,5 7-триоксифлаваиа с т.пл. 212-215 С (215217 С при перекристаллизации из уксусной кислоты) °

П р и.м е р ы 47-50. Способами, описаннь1ми в примерах 1-45 получают, следунчцие соединения (табл. 7). цри комнатной температуре,упаривают . Досуха и разбавляют водой. Выделившийся в осадок твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и нагревают со 100 мл уксусной кислоты над паровой баней в течение 2 ч.

Уксусную кислоту выпаривают досуха, осадок растворяют в дихлорметане и раствор промывают последователь но водой, насышенным раствором бикарбонатом натрия и водой, сушат и упаривают. Остаток хроматографируют через колонку с двуокисью алюминия, элюируют толуолом. В результате .получают, 3,8 г 4,б-дихлорфлавен-3 ( в виде бесцветного масла. Продукт идентифицируют по ЯМР-спектру.

3;7 г флавана растворяют в 100 |лл уксусной кислоты, добавляют 100 мг е . сушат и выпарива13

1072805

Т а блица 7

Т.пл,, С

Пример

Соединение

I б-Бром-4 -метоксифлаван

2,4 -Диметилфлаван (!

121-123

Т.кип, 135-145 С (0,8 мм Hg

=10,7 Па) 74-76

6,8-Дихлорфлаван

8-Хлорфлаван

Т.пл. 155-160 С (10,8 мм Hg

ПО Па) ного продукта до (2H ) -3-флавена и каталитического гидрирования <Ьлавена

>0 до флавена с применением 10%-ного палладия на угле н уксусной кислоте (табл. 8).

Таблица 8

Т.пл., С

Соединение

Пример

111-113

147-149

125-126

94-95

6-Цианофлаван

4,6-Дицианофлаван

4 -Хлор-6-цианофлаван

6-Хлор-4 -цианофлаван (52

Действием гидроокиси натрия на

3-окси-4-метоксифлаван получают

Ф / натриевую соль 3-окси-4-метоксифла- 4О

f ( вана (пример 54).

Элементарный анализ:

Рассчитано: С 68,07; Н 5,36.

egg Hyy 0 P

Найдено, что флаван и различные

pro производные активны против определенных вирусов, в том числе таких, которые заражают дыхательный тракт и, например, пикрона, менге-, арбомиксо-, корона-, герпес- и аденовирусов. В частности, эти соединения активны против риновирусов, особенно против серотипов 1В, 2 и 9 ° Установлено, что соединения формулы могут подавлять риновирусы в опытах 55

in vitro в культуре, а некоторые также обладают некоторой активностью против других вирусов, таких как герпес, инфлюенца и кори. Кроме того, некоторые соединения обладают актив- 60 ностью un vivo против риновирусов, особенно при введении в соответствующих дозах человеку и другим млекопитающим. Хотя сам флаван обладает вполне хорошей активностью против Пример ы 51-54. Следующие флаваны получены путем восстановления боргидридом натрия соответствующего 2 -оксихалкона с последующей циклизацией промежуточ1 риновирусов, его замешенные производные обладают сходной или более высокой активностью, в зависимости от природы и положения заместителя.

Кроме того, установлено, что сое" динения обладают очень низкой токсичностью и характеризуются величиной

LD go при дозировке более 500 мг/кг.

Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах по их уменьшению.

Оба метода анализа включают образование монослоя клеток культуры в чашке

Петри с последующим заражением их суспенэией вируса, и затем нанесением на культуру питательной агароэи в виде геля. Этот гель гарантирует, что не происходит распространение вируса через культуру, и в результате образуются площади локализованного разрушения клеток или бляшек.

В опыте с подавлением бляшек диск фильтровальной бунаги, который. удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединения, помещают сверху агарозного геля. Соединение может затем диффундировать по всему гелю, так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая

16

1072805

0,6

0 5

0,5 концентрация этого соединения будет струй и капель соединения могут находиться у края чашки Петри. Эф- присутствовать в водном растворе в

>ективность соединения может быть концентрации примерно 0 1-10%, б олее обнаружена по зоне подавления образо- предпочтительно 0,1-1В, наиболее предпочтительно 0,2% (вес/объем).

Активность измеряют методом умень- 5 Растворы могут содержать антиоксишения бляшек. В питательную агарозу, Ленты, буфферы и так далее. используемую в качестве верхнего Пример 55. Испытания in viслоя, вводят соединения известной

vo. молярности в известных количествах. В оливковом масле фармацевтичесПодавление бляшек пропорционально 10 кого сорта растворяют 4,6-дихлорфлаконцентрации соединения. Число бля- ван в количестве 3 и 1 мг/мл; 0,1 мл шек выражают в процентах от конт- .аликвоты этих растворов вводят перорольного числа, и наносят на кривую Рально мышам. доза-реакция. Из этой кривой может

1 быть найдена 50%-ная эффективная до- 15 Вызывают ретроорбитальные кровоНа основе соединений точения полчаса и час спустя после формулы 1 введения дозы и ежечасно до 7 ч и композиции могут вводиться паренте- вновь в 24 ч. О р о, перорально или внутрь. носа, ально взятой крови ч. тделяют плазму от крови и испытывают ее на проили использоваться в виде свечей, тивовирусную активность в соответств виде ингаляторов, мазей, к мов ре, вии с описанной ранее методикой поаэрозолей порошка или паров и капель давления бл . Ч р 24 от кажв нос и так далее, когда состав я ляшек. Через ч от кажиспользуется для лечения риновирусдой мыаи соби ают р общее количество

В случае таких инфек ий к ным количество абсолютногО спирта, к х ин екций компози- и эту жидкость затем ис ции вводят перорально ил антиви сн ю м испытывают иа рально в дозированных количествах, ру у активность в соответстрассчитанных на своб и ф одны флаван, цитов. У ал вии с методикой подавления тромбопримерно от 0 125 1 25 / мкг до, мг/кг, ри и каждый экст

Удаляют у мышей желчные пузыпредпочтительно 0 25 мкг-1 125 / жд экстрагируют 10 мл абсомг Kr лютного спирта Ка и наиболее предпочтительно 8-30 мкг/кг. а, аждый экстракт таквеса тела млекопитающего Э же подвергают испытан ти ком- -бляшек. ию на подавление позиции применяют в виде разовых Противови сн дозированных форм ко ротивовирусную активность наблюнесколько раз в день в количестве 35

10 — 100

10 мкг — кг, желательно 0,1 ле введения на экстрактах желчных мг в расчете на разовую доз пузырей и фекалия. Путем калибровки у д у ° относительно стандартной кривой конПри пероральном введении порош- центрации плазмы спустя час оп егранулы могут ляют как равные 2-4 мкм для мышей, тя ас опредесодержать раэбавитель, диспергатор 4р которые. получают

/ оверхностно-активное вешест- 10 мкм дл малую дозу, и во и могут присутсвовать в жи мкм для мышей кото ые

I р получают а ь в жидкости, большую дозу (дозы соответственно

ы и мг/кг веса тела ). воде, сиропе; в капсулах или таблет- равны 30 100 / ках в сухом состоянии или неводных Н р и м е 56 растворах или с спея и и м е р . едение через успензиях, в которых 4< нос. Моделирование 1п vitãî. могут включаться суспензи агент; в таблетках в кото ых м зирующий Готовят чашки Петри аналогично

I рых могут тому, как это делают в опытах с по-. давлением тромбоцитов, и сливной включаться связующие и смазывающие вещества; или в суспензии в воде или сл

Ф лой клеток покрывают слоем агарозпе. де это желательно или необ- ного гел В ходимо, могут добавляться аромати- 5р 1 мкг 4 5- ихло геля. этаноле раство яют

P эирующие кон серви мкг,5-дихлорфлавана и наносят рующие эмульг онсервирующие, суспенди- на к ышк ч эмульгирующие или загущаю- н р у ашек Петри. После испарещ ства. аблетки, капсулы и ия этилового спирта оставшееся гранулы являются предпочтительными. пове хн соединение растекается по внутренней

С другой ст поверхности крышек. Крышки помещают ороны, композиции вво- ээ на чашки Пет и. П и ят виде o форсоединения ор- ние проникает через слой агарозы, в подходящей маслянис- вызывая полное подавление образования бляшек.

Композиции могут также вводиться, Приме через нос, в виде ингаляционных соср и м е р 57. Готовят состав в виде ингаляционных сос- 6р для ингаляции используя следующие тавов, аэрозолей или струй или путем компоненты, г: ингаляции паров, которые содержат соединения формулы I или II

-Дихлорфлаван

П и

Изопропилмиристат ри парентеральном введении или при использовании в виде аэрозолей — 65

С 80 пан

18 ,1072805 ние тромбоцитов в соответствии с меСоставитель И. Дьяченко

Редактор П. Макаревич Техред О.Неце" Корректор В. Гирняк

Заказ 160/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Метил-пара-оксибензойиая кислота О 1

Вода До 100 мл

Пример 58. Готовят суспензию для применения ее в качестве носовых капель, используя следующие компоненты, г:

4,б-Дихлорфлаван 0,6

Келтрол 0,1

Хлористый натрий 0,5

Натрийлаурилсульфат 0,1

Метил-пара-оксибенэойная кислота 0,1

Вода До 100 мл

Пример 59. Капсулы 1 состава, г:

4,6-Дихлорфлаван б

Молочный сахар, высушенный в струе 300

Каждую желатиновую капсулу (размером О) заполня((т 500 мг состава, в расчете 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 60. Состав, г:

4,6-Дихлорфлаван 6

Молочный сахар, высушенный в струе 200

Кукурузный крахмал 20,8

Поливинилпиролидин 5,2

Каждую желатиновую капсулу (размером 1) заполняют 400 мг состава из расчета 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 61. Таблетки с 4,б-дихлорфлаваном.

Методом влажного гранулиревания готовят состав для таблеток, содержащих, мг:

4,6-Дихлорфлаван 10

Молочный сахар 90

Кукуруэный крахмал 10

Стеарат магния 1

Пример 62. Масляные растворы 4,6-дихлорфлавана состава, r:

4,6-Дихлорфлаван 1

Фармацевтическое оливковое масло 1

Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масле.

5 tI p н м е р 63. Испытаны различные производные флавана на уменьшетодикой, описанной выше, и определены их ЕД против риновирусного сероfP типа 13.

Производные флавана ЕД 0, мкМ

4,6-Дихлор- 0,0014

4 -Метил(О 0125

4-Метокси-6-хлор- 0,013

4 - Хлор-7-метил- О, 0155

4 -Фтор- 0,0175

4-Бром- 0,036

3,4 -Дихлор- 0,04 лаван 0Ä046

4,7-Дихлор- 0,048 б-Хлор- 0,05

2,4-Дихлор- О, 064

4 -Метокси- 0,07

4-Метил-7-хлор- 0,083

2 -Хлор- 0,112 б-Метил- 0,15

3-Хлор- 0,27

2-Метокси- 0,37

3-Трифторметил- 1,4

4-Метил-б-хлор- 0,0023

30 6-Метокси- 0,0125

2-Метил- О 015

I (3, 4, -Дихлор-б-метил- О, 017

4-Бром-б-хлор- О, 021

4-Хлор- 0,04

4,б-Диметил- 0,042

2,б-Дихлор- 0,048

4, -Амино0 05

4-Окси-!

0 06

4-Ацетокси- 0,067

4р 7-ХлоР 0,07

4-Метокси-б-метил(О 1

3-Метокси- 0,125

4 -N,N-диметиламино-О- 0,65

3 -Метил- 0,29

2-Окси- 0,78