Способ получения производных флавана или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ о о991948

Союз Севетскик

Соцналнстнческик

Республик (б1} Дополнительный к патенту(22) Заявлено 250480 (21) 2740772/

/2912759/23-04 (23) Приоритет 140379 (32) 15.03.78 (51)М. Obe з

С 079 311/60//

А 61 К.31/35

Государственный комитет

СССР но делан изобретений н открытий (31) 10251/78 (33)Великобритани (53) УДК 547.814..07(088.8) Опубликовано 2301,83.Бюллетень Йо 3

Дата опубликования описания 230183

Иностранцы

Джон Фредерик Батчелор,Денис Джон Бауер, Гар

Джон Вильям Тальбот Сэлвэй и Дэвид Альбер

Г (Великобритания ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед" (Великобритания ) (11) Заявитель (54) спОсОБ пОлучения пРОиЗВОдных ФлАВАИА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Еп (ft

Изобретение относится к получению новых соединений — производных флавана формулы где R — атом галогена, цианогруппа, Я низший алкил, низшая алкоксигруппа или оксигруппат

R - атом галогена, цианогруппа, низший алкил, трифторметил, низшая алкокси-, !% окси-, амино- или ди-низшая алкиламиногруппа; и„ и и — целое число, равное 0,1 или 2, или их солей, кроме флавана и следую-2р щих производных флавана: б-аминофлаван, 5-оксифлаван, б-оксифлаван, 7-оксифлаван, 4-оксифлаван, 5-метоксифлаван, б-метоксифлаван, 7-метоксифлаван, -8-метоксифлаван, 4 -меток- Я5 сифлаван, б-метилфлаван, 8-метилфлаван, 4 -н-бутокси-б-оксифлаван, 4 —

-втор-бутокси-б-оксифлаван, б-трет-.

-бутокси-4 -метоксифлаван, 5-м-бутил-7-оксифлаван, 6-и -бутил-7-ogca@na- «тщ ван, б-трет-бутил-8-метилфлаван, б-трет-бутил-4 -метоксифлаван, 5,7-диоксифлаван, 6,4 -диоксифлаван, 7,4 -диоксифлаван, 3 ;4 -диоксифлаван, 5,7-диметоксифлаван, 6,4-диметоксифлаван, 7,8-диметоксифлаван, 7,4 -днметоксифланан, 8,4-диметоксифлаван, 3,4-диметоксифлаван, 5,7-диметилфлаван, 6,8-диметилфлаван, 5-этил-7-оксифлаван, б-этил-7-оксифлаван, t б-окси-4-нзопропоксифлаван, 5-окси-7-метоксифлаван, 6-окси-7-метоксифлаван, 6-окси-4 -метоксифлаван, 7-оксн-5-метоксифлаван, 7-окси-4 —

-метоксифлаван; 4 -окси-6-метокt сифлаван, 4 -окси-7-метоксифлаван, 7-окси-5-метилфлаван, 7-окси-6-метилфлаван, 7-окси-8-метилфлаван, 7-окси-4 -метилфлаван,. 4 -изоI I бутокси-б-метоксифлаван, 4 -изопропокси-б-метоксифлаван, 8-изопропил-5-метилфлаван, 4 -NeToxca-6-метилфлаван 4 -метокси-7-метилфлаван, В

5,7-диокси-4 -метоксифлаван, 5,4

-диокси-7-метоксифлаван, ),7-диокси-4 -метоксифлаван, 6,3 -диметокси-4 -этоксифлаван, 6,3 -диметокси-4 -оксифлаван, 7,4 -диметокси-5-оксифлаван, 6,4 -диметокси-8991948

-метилфлаван, 3,4 -диметокси-б-метилфлаван, 6,8-диметил-4 -метокси1 флаван, 4 -окси-7-метокси-8-метил лаван, 5, 7, 4 -триоксифлаван, 6, 3, 4

-триоксифлаван, 7,8,4 -триоксифлаван

l /

7,3,4 -триоксифлаван, 5,7,4 -триметоксифлаван 6,7,4 -триметоксифлаван, 7,8,3 -триметоксифлаван, f.

7,3,4 -триметоксифлаван, 5,7-диоксн-3,4- диметоксифлаван,3,4- диокси-5,7-диметоксифлаван, 4,6 -диокси-. 10

-5,7-диметоксифлаван, 4 -метокси- .

-5,7,3 -триоксифлаван, 5,7,3,4 -TeTраоксифлаван, 5,6,3,4 -тетраметокI f сифлаван, 7,8,3,4 -тетраметоксифлаван. 15

Эти соединения обладают биологической активностью против риновирусов.

Способ основан на известной реакции конденсации о-оксибензиловых 20 спиртов с ненасыщенными соединениями, например стиролом,при 180-220 С с образованием флаванов (1 ).

1 .ель изобретения — получение новых производных флавана формулы 1 25 обладающих ценными биологически активными свойствами.

Эта цель достигается тем, что соединение формулы р1 Я (2) где R. и п имеют указанные значе1 ния; атом галогена или оксигруппа, подвергают конденсации с соединением формулы (3 ) где R и имеют указанные значения, ния, при 180-190 C и выделяют целевой продукт в свободном виде и/или в случае необходимости соединение формулы 1,, где Q,„ H/èëè k<- оксигруппа, действием неорганического или органического основания в водной среде переводят в соль, Пример 1. Синтез 6,8-дихлорфлавана.

Смесь 15, 3 r 2,4-дихлорфенола, 100 мл 10%-ного расвора гидроокиси натрия и 37,5 мл 40%-ного водного . раствора формальдегида выдерживают при 95-100 С в течение 4 ч, затем охлаждают и подкисляют добавлением 60 двунормальной серной кислоты (70 мл).

Выделившееся в осадок масло экстрагируют толуолом, затем экстрат промывают раствором бикарбоната натрия, . сушат и упаривают.

11

12

13

14

16

17

18

4-Метилфлаван 94

7-Хлорфлаван 37-40 б-Хлор-4 -метил1 флаван 132-134

4 б-Дихлорфлаван 97-99

6-Хлор-4 -метоксифлаван 83-84

4,6-Диметилфлаван 90-91

4-Метокси-6-метил1 флаван

4, 7-Дихлорфл ав ан

7-Хлор-4-метилфлаван 77-78

4-Хлор-б -метилфлаван 89

3, 4 -Дихлорфлаван 76

7-Хлор-4-метоксифлаван 84

2,4-Дихлорфлаван Т. кип. 138—

142 C/0,05 мм

Нд=6,7 Па

87-89

78-79

73-75

57

62-65

2, б-Дихлорфлаван ю ю

4-Бромфлаван

2-Метилфлаван

3, 4 -Дихлор-б—

-метилфлаван

Т.кип.170—

180 С/0,15 мм

Hg= 20 Па

Остаток подвергают перекристаллизации из кипящей воды, в результате чегo после сушки при 56О С при

20 мм рт .ст. (2660 Па) получают 4,0 г

3,5-дихлор-2-оксибензилового спирта с т. пл. 81-82О С.

4,0 r 3,5-дихлор-2-оксибензилового спирта и 2,19 r стирола нагревают при 190 С в течение 3 ч. Целевой

6,8-дихлорфлаван получают после хроматографирования сырой реакционной смеси на алюмогеле, используя в качестве элюируюшего растворителя смесь толуола и гетролойного эфира (с т.кип. 60-80 С) в отношении 1:1, и перекристаллизации иэ петролойного эфира (c т.кип. 60-80 C). В ре— зультате получают 2,60 г целевого продукта с т.пл. 74-76 С.

Пример 2. Синтез 8-хлорфлавана.

3,96 r 3-хлор-3-оксибенэилового спирта нагревают с 2,6 г стирола при

180 С в течение 2 ч, и реакционную смесь подвергают хроматографированию на алюмогеле, используя в качестве алюирующего растворителя толуол.

Полученное таким путем масло (после выпаривания элюата) перегоняют в вакууме. В результате получают 0,12 r

8-хлорфлавана с т.кип. 135- 60ОС (при 0,08 мм рт.ст./10,7 Па ).

Пример ы 3 — 48. Способом, аналогичным тому, который используют в примерах 1 и 2, получают следующие соединения.

Пример Соединение Т.пл.,о С

991948

4-Хлорфлаван

4-Метоксифлаван

2-Хлорфлаваи

21

76-77

80-81

Т.кип.130—

135 С/0,1 мм

Hg=13,3 Па

Т.кип.120

125 С/0,07 мм

Нд=9,3 Па

3 -Хлорфлав ан

3-Метоксифлаван 53-55

4-Фторфлаван

66-67 10

4-Бром-б-.хлорфлаван 105-107 б-Фторфлаван 66-68 б-Бромфлаван 58-59

6-Бром-4-иетилI флаван 129-130

6-Бром-4-хлорфлаван 78-81

2-Метоксифлаван 80-81

I

3-Трифторметилфлаван б 4-65 20

6-Метоксифлаван 85-86

4,8-Дихлорфла- T. кип.137" ! ван 142 С/0,0бмм

Hg=8 Па

4-Оксифлаван 97-98 25

2-Оксифлаван Т.кип. 130

1 35 С/О, 45 мм

Hg=á0 Па б-Хлорфлаван 71-72 б-Метилфлаван Т.кип. 138 - 30

148 C/0,5мм

Hg=á7 Па

3 -Метилфлаван T.êèï. 114

120 C/0,1 мм

Нд=13 Па 35

27

28

30

31

33

37

39

4 †(К,й-ди/ метиламино )-флаван

4 -Аминофлаван

4 -Иэопропилфлаван

6-Хлор-4

-иэопропилфлаван б-Этилфлаван

77-78

85-87

41

40

46-47

117-119

Т.кип. 130

140 С/0,15мм 45

Нд=20 Па

4,5,7-ТриI оксифлаван

4-Хлор-б.-этилфлаван

I б-Бром-4

-метоксифлаван

2, 4 -Диметилфлаван

212-215.46

61-63 50

121-123

Т. кип. 135

145 С/0,8мм

Hg=107 Па

d0

Пример 49. Испытания ин виво, В оливковом масле фармацевтического сорта растворяют 4,6-дихлорфлаван в количестве 3 и 1 мг/мп.

0,1 мл аликвоты этих растворов вводят перорально ьыаам.

Вызывают ретроорбитальные кровотечения полчаса и час спустя после введения дозы, ежечасно затем до

7 часов и вновь в 24 часа. Отделяют плазму от взятой крови и испытывают ее на противовирусную активность в соответствии с описанной методикой подавления бляшек. Через 24 ч от каждой мыши собирают общее количество фекалия и замягчают его минимальным количеством абсолютнога спирта. Эту жидкость затем испытывают нл антивирусную активность в соответствии с методикой подавления тромбоцитов . Удаляют у ммей желчные пузыри и каждый экстрагируют 10 мкм абсолютного спирта. Каждый экст .акт . кже подвергают испытанию на подавление бляшек.

Противовирусную активность наблкдают на образцах плазмы до двух часов после введения на экстрактах желчных пузырей и фекалия. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спустя час определяют как равные 2-4 мкм для мышей, которые получают малую дозу, и 10 мкм для мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны 30 и 100 мг/кг веса тела „

Пример 50. Введение через нос. Моделирование ин витро.

Готовят чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с подавлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агароэного геля. В этаноле растворяют

1 мкг 4,5-дихлорфлавана и наносят на крышку чашек Петри. После испарения этилового спирта оставшееся соединение растекается по внутренней поверхности крышек. Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызывая полное подавление образования бляшек °

0,6

0,1

0,5

0,1

Пример ы 51-106. Следуя известным в фармацевтическом производстве методикам, готовят следующие композиции

Пример 51 ° Используя следующие компоненты, готовят состав для ингаляции, r:

4,б-Дихлорфлаван 8,6

Изопропилмиристат 10

Таин 80 0,5

Спан 80 0 5

Метил-пара-оксибенэойная кислота 0,1

Вода До 100 мл

Пример 52. Используя следующие компоненты, готовят суспензию для применения ее в качестве носовых капель, r:

4,6-Дихлорфлаван

Келтрол

Хлористый натрий .Натрийлаурилсульфат

991948

Пример ы 56-106. Следуя методике примера 57, готовят таблетки, содержащие один из производных флавана по примерам 1 — 50.

Пример 106. Масляные растворы 4,6-дихлорфлавана. Соотноше1 ние компонентов следующее, г:

4,б-Дихлорфлаван 1

Фармацевтическое олив- 40 ковое масло 1 .Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масле.

Пример 107.Испытывают раз- 45 личные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с описанной методикой и определяют их Е?) опротив риновирусного серотипа (B.

Прой з водные фл ав ан а ED, мкм:

4, б-Дихлор- 0,0014

4 -Метил- 0,0125

4, -Метокси-б-хлоР- 0,013

4 -Хлор-, 7-метил- ° 0,0155

4 -Фтор- 0,0175

4 -БромI

0- 036

3, 4 -Дихлор- 0,04

Флаван- 0,046

4, 7-Дихлор- 0,048

6-Хлор 0,05

2r,4 -Дихлор- 0,064

4 -Метокси- 0,07

4 -Метил-7-хпор- 0,083

2 -Хлор- 0,112

6-Метил- 0,15

65

Метил-пара-оксибенэойная кислота 0,1

Вода До 100 мл

Пример 53. Капсулы 1. Компоненты берут в следующем соотношении, г: 5

4,6-Дихлорфлав ан 6

Высушенный в струе молочный сахар 300

Каждую желатиновую капсулу (размером О) заполняют 500 мг состава 0 в расчете 10 мг активного компонента на капсулу.

Пример 54. Капсулы 2. Берут компоненты в-следующем соотношении, r.:

4,б-Дихлорфлаван б 5

Высушенный в струе молочный сахар 208

Кукуруз ный крахмал 20,8

Поливинилпирролидин 5,2

Каждую желатиновую капсулу (раз- 20 мером 1) заполняют 400 мг состава иэ расчета 10 мг активного компонента на капсулу., Пример 55. Таблетки с 4,6-дихлорфлаваном. 25

Методом влажного гранулирования готовят состав для таблеток, содержащих смесь 4,6-дихлорфлавана (10 мг) молочного сахара (90 мг ), кукурузного крахмала (10 мг ) и стеарата З0 магния (1 мг ) .

3 -Хлор- 0,27

2-Метокси- 0,37

3-Трифторметил- 1,4

4 -Метил-6-хлор- 0,0023

6-Метокси- 0,0125

2(-Метил- 0,015

3,4 -Дихлор-6-метил- 0,017

4 -Бром-б-хлор- 0,021

4 -Хлор- 0,04

4,6-Диметил- 0,042

2,6 -Дихлор- 0,048

4 -Амино- 0,05

4 -Окси- 0,06

4 -Ацетокси- 0,067

7-Хлор- 0,07

4 -Ацетокси-6-метил- 0,1

3 -Метокси- 0,125

4 -N N-Диметиламино- 0,265

3 -Метил- 0,29

2 -Окси- 0,78

Соединения формулы 1.подавляют риновирусы в опытах ин витро в культуре, а некоторые иэ них обладают активностью против других вирусов, таких как герпес, инфлюение и корм.

Кроме того, некоторые соединения обладают активностью ин виво против риновирусов, особенно при введении в соответствующих дозах человеку и другим млекопитаюшим. Хотя сам флаван обладает вполне хорошей активностью против риновирусов, его эамещенные производные обладают сходной или более высокой активностью в зависимости от природы и положения заместителя.

Кроме того, установлено, что соединения формулы 1 очень низкой токсичности и характеризуются величиной )DBО при дозировке более 500 мг/кг.

Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах vo их уменьшению. Оба метода анализа включают образование монослоя клеток культуры в чашке

Петри с последующим заражением их суспензией вируса, и затем нанесением на культуру питательной агарозы в виде геля. Этот гель гарантирует, что не происходит распространения вируса через культуру. В результате образуются площади локализованного разрушения клеток или бляшек.

В опыте с подавлением бляшек диск фильтровальной бумаги, который Удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединения, помещают сверху агароэного геля. Соединение формулы 1 может затем диффундировать по всему гелю, так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая концентрация этого соединения будет находиться у края чашки Петри.

Эффективность соединения может быть обнаружена по зоне подавления образования бляшки.

Активность измеряют методом уменьшения бляшек. В питательную агароэу, - 991-948

10 используемую в качестве верхнего слоя, вводят соединения известной молярности в известных количествах.

Подавление бляшек пропорционально концентрации соединения. Число бляшек выражают в процентах от контрольного числа и наносят на кривую доза-реакция. Иэ этой кривой может. быть найдена 50%-ная эффективная доза ЕР

Фармацевтические композиции могут р вводиться параллельно, перорально или в нос, или использоваться в виде свечей, ингаляторов, мазей, кремов, аэрозолей, порошка или паров и капель в нос и т.д. в случаях когда состав. используется для лечения риновирусных инфекций

В случае таких инфекций композиции вводят перорально или пареитерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, при .мерно от 0,125 мкг до 1,25 мг на кг, предпочти тел ь но О, 25 мкг — 1, 1 2 5 мг/кг, и наиболее предпочтительно — 8—

30 мкг/кг веса теламлекопитающего.Эти композиции применяют в виде разовых до- 25 зированных форм, которые вводят несколько раз в день в количестве

" 10 мкг — 100мг,-желательно 0,1-10 мг в расчете на разовую дозу.

Г

При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор . и/или поверхностно-активное вещество и могут присутствовать в жидкости, воде сиропе s xarrcyaax Hxz таблет ках в сухом состоянии или неводных растворах или суспенэиях, в которые может включаться суспензирующий агент; в таблетках, в которые могут включаться связующие и смазывающие 40 вещества, нли в суспеизии в воде или сиропе. Прн необходимости могут добавляться ароматизирующие консервирующие, суснензирующие эмульгирующне или загущающие вещества. Таблетки, капсулы и гранулы являются предпочтительными, †о могут иметь покрытие.

Композиции можно вводить в виде раствора соединения формулы 1 . в . щ подходящей маслянистой среде.

Композиции могут также вводиться через нос в виде ингаляционных составов, аэрозолей или струй или путем ингаляции паров, которые содержат соединение формулы,.1 при парентеральном введении или при использовании в виде аэрозолей., .струй и капель соединения могут присутствовать в водном растворе в . 60 койцентрации примерно 0,1-10%, более предпочтительно 0,1-1% наиболее предпочтительна 0,2% (вес/объем). Растворы могут содержать-аитиоксиданты, буферы и т.д. 65

Формула изобретения

Способ получения производных àвана формулы 1: г 1 где R - атом галогена, цианогруппа, низший алкил, низшая алкоксигруппа или.-окси,группа;

R - атом галогена, цианогруппа,- низший алкил, трифторметил, низшая алкокси-, окси-, амино- или динизшая алкиламиногруппа; п„н и — целое число, равное 0,1 или 2, или их солей, кроме флавана и следующих производных флавана: б-амннофлаван, 5-оксифлаван, б-оксифлаван, 7-оксифлаван, 4 -оксифлаван, 5-метоксифлаван, б-метоксифлаван, 7-метоксифлаван, 8-метоксифлаван, 4> -метоксифлаван, б-метилфлаван, 8-метилфлаван, 4 -н-бутокси-б-оксифлаван, 4 -втор-бутокси-б-оксифлаван, б-трет-бутокси-4-метоксифлаван, 5-Ю-бутил-7-оксифлаван, б-Н-бутил-7-оксифлаван, 6-трет-бутил-8-метилфлаван, б-трет-бутил-4 -метоксифлаван, 5,7-диоксифлаван, 6,4 -диоксифлаван, 7,4 -диоксифлаван, 3,4 -диоксифлаван, 5,7-диметоксифлаван, 6,4 -диметоксифлаван, 7,8-днметоксифлаван, 7,4> -диметоксифлаван, 8,4-диметоксйфлаван, 3,4 -диметоксиI флаван, 5, 7-диметилфлаван, 6,8-диметилфлаван, 5-этил-7-оксифлаВар б-этил-7-оксифлаван, б-окси-4 -изопропоксифлаван, 5-окси-7-метоксифлаван, 6-окси-7-метоксифлаваи, б-окси-4 -метоксифлаван, 7-окси"5-метоксифлаван 7-окси-4 -метокси»

Ф

Ф флаван, 4 -окси-б-метоксифлаван, 4 «окси-7-метоксифлаван, 7-окси-5-метилфлаваи, 7-окси-б-метилфлаван, 7-окси-8-метил-флаван, 7-окси-4 -метилфлаван, 4 -изобутокси-6-метоксифлаван, 4 -изопропокси-6-метоксифлаван, З-изопропил-5-метилфлаван, 4" -метокси-б-метилфлаван, 4 -метокси-7-метилфлаван, 5,7-диокси-4 -метоксифлаван, 5,4 »диокси-..7-метоксифлаван, 5,7-диокси-4 -метоксифлаван, 6,3 -диметокси-4 -этоксифлаван б 3 -диУ метокси 4 -оксифлаван, 7,4 -диметокси-5-оксифлаван, 6,4 -диметокси-8-метилфлаван, 3,4 -димет1окси-6-метилфлаваи, 6,8-диметил-4 -метоксифлаван, 4 -окси-7-метокси-8- метилфлаван, 5,7,4 -триоксифлаван, 6,3,4

-триоксифлаван, 7,8,4 -триоксифлаван, 7,3,4 -триоксифлаван, 5,7,4 -триметоксифлаван, 6,7,4 -триметоксифлаван, 7,8,3 -триметоксифпаван, 7,3,4991948

t0

Составитель И.Дьяченко

Техред K.йыцьо Корректор И.Коста

Редактор Н.Егорова

Заказ 171/78 Тираж 41б Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, москва, %»35, Рауыская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

-триметоксифлаван, 5,7-диокси-3,4 -диметоксифлаван, 3,4 -диокси-5,7-диметоксифлаван,4,б -диокси-5,7° -диметоксифлаван, 4 -метокси-5 7 3I I

У Ю

-триоксифлаван, 5,7,3,4 -тетраоксифлаван, 5,7,3,4 -тетраметоксифлаван, 7,8,3,4 -тетраметоксифлаван, отличающийся тем, что, соединение формулы 2:

15 где R и И„ имеют указанные значения;

Х вЂ” атом галогена или оксигруппа, подвергают конденсации с соединением формулы 3: г

СВ=СН где R, и Ng имеют укаэанные значения, к при 180-190 С и выделяют целевой продукт в свободном виде и/или в случае необходимости соединение формулы 1 где g" и/или Q. — оксигруппа, действием неорганического или органического основания в водной среде переводят в соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. И., изд-во иностранной литературы, 1954, т. tI с. 309.