Способ получения производных флавана или их солей

 

О П И С А Н И Е (щ98629б

ИЗОБРЕТЕ Н ИЯ

Союз Советских

Социапистичесиих

Республик

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (51) М. KJI.

/

С 07 О 311/60//

Ае61 К 31/35 (22) Заявлено 25,04.80(21) 2740772/

/2912758/23-04 (23) Приоритет. 14.03.79(32) 15 ° 03 ° 78

Гасударственнь и кюмнтет (31) 10251/78 (ЗЗ) Великобритания

Опубликовано 30. 12. 82. Бюллетень Ра 48

Дата опубликования описания 30.12. 82

СССР ло делам наобретеннй и ютнрьяий (53) УДК 547.814,,07(088,8) Иностранцы

Дион Фреаерик Батиелор, Денис Дион Бауер,) .,Гарольд фрэнсиз Ходсон, Джон Вильям Тальбот БСельрдБЙ::и Давид Альберт Блейкер Янг (Великобритания) Иностранная фирма

"Дзе Велкам фаундейшн Лимитед"(Великобритания) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ФЛАВАНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ й

Яи1 Б

Изобретение относится к способу получения новых соединений производных флавана общей формулы, .и где R" - галоген, цианогруппа, низший алкил, низшая алкокси- или оксигруцпа, R — галоген, цианогруппа, низший алкил, трифторметил, низшая алкокси-, окси-, амино- или ди (низший алкил) аминогруппа, п 1 и n - целое число, равное

0,1 или 2, или их солей, кроме флавана и следующих производных флавана: 6-аминофлаван, 5-оксифлаван, 6-оксифлаван, 1

7-оксифлаван, 4 -оксифлаван, 5-метоксифлаван, б-метоксифлаван, 7-ме- токсифлаван, 8-метоксифлаван, 4 -метоксифлаван, б-метилфлаван, 8-метилфлаван, 4 -н-бутокси-б-оксифлаван, !

4 -втор-бутокси-б-оксифлаван, 6-третI

-бутокси-4 -метоксифлаван, 5-н-бутил-7-оксифлаван, 6-н-бутил- 7-оксифлаван, б-трет-бутил-8-метилфлаван, t

5 6-трет-бутил-4 -метоксифлаван, 5,71

-диоксифлаван, 6,4 -диоксифлаван, 7, 4-диоксифлаван, 3, 4 -диоксифлаван, .5,7-диметоксифлаван, 6,4 -диметоксйфлаван, 7, 8-диметоксифлаван, Б

10 7,4 -диметоксифлаван, 8,4-диметоксифлаван, 3,4-диметоксифлаван, 5,7-диметилфлаван, 6,8-диметилфлаван, 5-этил-7-оксифлаван, 6-этил -7-оксифлаван, 6-окси-4 -изопропоксифлаван, Is 5-окси-.7-метоксифлаван, 6-окси-7"

-метоксифлаван, 6-окси-4 -метоксифлаван, 7-окси-5-метоксифлаван, 7-окси-4 -метоксифлаван, 4 -окси-6ь I

-метоксифлаван, 4 -окси-7-метокси-.

2о флаван, 7-окси-5-метилфлаван, 7-окси-6-метилфлаван 7-окси-8-метилЭ

f. флаван, 7-окси-4 -метилфлаван, 4-изобутокси-б-метоксифлаван, 4 -изо. пропокси-б-.метоксифлаван, 8-изопро-! пил-5-метилфлаван, 4 -метокси-6-ме 2 зю

Пяу

3 - 98629 тилфлаван, 4 -метокси-7-метилфлаван, 5, 7-диокси -4-метоксифлаван, 5, 4-диокси -7-метоксифла ва н, 6, 3 -диметокси-4 -этоксифлаван, 6,3 -диметокси-4 -оксифлаван, 7,4 -диметокси-5-оксифлаван, 6,4 -диметокси-8»метил-, флаван, 3,4 -диметокси-6-метилфлаван, 6,8-диметил-4 -метоксифлаван, t

4 -окси-7-метокси-8-метилфлаван, 5, 7,4 -триоксифлаван 6,3,4 -триокси- î флаван, 7,8,4 -триоксифлаван, 7,3, 4 -триоксифлаван, 5,7,4 -.триметоксифлава н, 6, 7, 4„"триметоксифла ва н, 7, 8, 3 -три метоксифлава н, 7, 3, 4 -триметокеифлаван, 5 > 7-диокси- 3 ;4 -диметоксифлава н, 3, 4 -диск си -5,7-диметоксифлаван, 4",6 -диокси-5,7-диметоксифлаван, 4 -метокси-5,7,3-триоксифлаван, 5,7, 3, 4 -тетраоксифлаван, 5,7,3, 4 -тетраметоксифлаван, .7,8,3 4 -тетраметоксифлаван. Эти соединения обладают биологической активностью против риновирусов, Известен способ получения произ-: водных флавана восстановлением оксибензальацетофенонов с последующей циклизацией в присутствии кислотного катализатора-(1 ).

Цель изобретения - получение новых производных флавана, обладающих

ЗО ценными биологически активными свойствами.

Указанная цель достигается тем, что соединение формулы где R R n „и и имеют указанные д ео значения, подвергают восстановлению гидридом щелочного металла в.среде органического растворителя-с последующей циклизацией в присутствии кислотного катализатора и выделяют целевой продукт в свободном виде и/или сое2 динение формулы (I), где R" и/или R оксигруппа, действием неорганического .или органического основания в водной среде переводят в соль.

В качестве органического растворителя предпочтительно используют этанол, и в качестве кислотного катализатора в стадии циклизации предпочтительно используют уксусную ки- 55 слоту.

il р и м е р 1. Синтез 5-бром-3-окси-4 -метоксихалькона, 1

4

В 80 л этилового спирта растворяют 20,1 r 5-бромсалицилальдегида и

15,0 г пара-метоксиацетофенона и добавляют раствор 26,5 г гидроокиси калия в 40 мл воды, причем при добавлении раствор охлаждают. Реакционную смесь выдерживают в течение 8 ч и затем подкисляют добавлением избытка соляной кислоты. Выпавший в осадок

5-бром-2-окси-4 -метоксихалькон отфильтровывают, промывают водой и подвергают перекристаллизации из этилового спирта. В результате получают 27,5 r целевого продукта, .т. пл. 177-179 С. Пример ы 2-4. Соединения по примерам 2-4 получают аналогично примеру 1, используя соответственно замещенные исходные соединения .(см. табл. 1), Пример 5. Синтез флавана.

28,5 г 2-оксихалькона перемешивают с 500 мл этилового спирта, добавляя малыми порциями 9,45 г боргидрида натрия. Раствор, который из красного превращается в бледно-желтый, выдерживают при комнатной температуре в течение 8 ч, затем растворитель выпаривают, и остаток экстрагируют дихлорметаном, промывают водой.

Выпариванием растворителя получают

24,4 г 3-(о-оксифенил)-1-фенилпропан-,1»ола, 1,0 г этого спирта растворяют в концентрированной соляной кислоте, и раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч.

Раствор вливают в ледяную воду, отфильтровывают клейкий оранжевый продукт, промывают его водой, сушат и подвергают хроматографической очистке на алюмогеле, используя в качестве элюирующего растворителя то» луол, Выпариванием толуола получают

0,20 г флавана, который при перекристаллизации из петролейного эфира с т.кип. 40-60 С дает целевой продукт с т.пл. 42-43 С.

Пример 6. Синтез 4 -метоксифлавана.

12,7 г 2-окси-4 -метоксихалькона перемешивают с 200 мл этилового спирта и отдельными порциями добавляют к смеси 3,8 г боргидрида натрия.

Раствор перемешивают при комнатной температуре, растворитель выпаривают, остаток промывают водой и,перекристаллизовывают из водного этилового спйрта. В результате получают 8,0 r 3-(o-оксифенил)-1-(пара0,1

До 100 мл

Капсулы 1

Каждую желатиновую капсулу (размером О) заполняют 500 мг состава

5 98629 .-метоксифенил)-пропан- l-ола, т,пл, 114

»6 С. Весь продукт кипятят с обратным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч, раствор упаривают, и остаток хрома- S тографируют на алюмогеле, элюируют толуолом и получают 8,0 г 4 -меток-! сифлавана, т,пл. 82-83 С, Пример 8. Синтез 2,4 -диметилфлавана. 0

8,20 г 2-окси-2, 4 -диметилхалькона суспендируют в 150 мл этилового спирта и добавляют отдельными порциями 2,50 г боргидрида натрия, Смесь перемешивают в течение получаса, и полученный раствор выдерживают в течение 8 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в хлороформе и промывают водой. Выпариванием хлороформа получают сырой промежуточный 20 карбинол, который кипятят с обратным холодильником вместе с 100 мл уксусной кислоты в течение 2 ч. Выпариванием получают маслянистый остаток, который хроматографируют на алюмогеле, используя в качестве элюирующего растворителя толуол..

Основную фракцию после выпаривания растворителя отгоняют в вакууме, получая в результате 4,80 г 2,4 - 30

-диметилфлавана, т.кип, 135-145 С при 0,8 мм рт. ст. (107 Па), Пример ы 9-54, Способом,, аналогичным описанному в примерах

5-8, получают соединения (см, табл.2) SS

Пример 55. Испытания in vivo.

В оливковом масле фармацевтического сорта растворяют 4,6-дихлорфлаван в .количестве 3 мг/мл и 1 мг/мл„

0,1 мл аликвоты этих растворов вводят перорально мышам.

Вызывают ретроорбитальные кровотечения полчаса, час спустя после введения дозы, ежечасно (7 ч) и вновь через 24 ч. Отделяют плазму от взятой крови и испытывают ее на противовиру сную а кти вность в соответствии с методикой подавления бляшек. Через

24 ч от каждой мыши собирают общее количество фекалия и размягчают его

50 минимальным количеством абсолютного спирта, и эту жидкость испытывают на антивирусную активность в соответствии с методикой подавления тромбоцитов, Удаляют у мышей жеячные пуSS зыри и каждый экстрагируют 10 мкл абсолютного спирта. Каждый экстракт также подвергают испытанию на подав ление бляшек.

6 6

Противовирусную активность наблюдают на образцах плазмы по 2 ч после введения на экстрактах желчных пузырей и фекалия. Путем калибровки относительно стандартной кривой концентрации плазмы спустя час определяют как равные 2-4 мкИ для мышей, которые получают малую дозу, и 10 мкИ для мышей, которые получают большую дозу (дозы соответственно равны

30 мг/кг и 100 мг/кг веса тела).

Пример 6, Введение через нос,, Моделирование in vi 1го.

Готовят чашки Петри аналогично тому, как это делают в опытах с подавлением тромбоцитов, и сливной слой клеток покрывают слоем агарозного геля. В этаноле растворяют l мкг

4,5-дихлорфлавана и наносят на крышку чашек Петри. После испарения эти" лового спирта оставшееся соединение растекается по внутренней поверхности крышек, Крышки помещают на чашки Петри. Приемлемое соединение проникает через слой агарозы, вызывая полное подавление образования бляшек.

Следующие композиции готовят, по известным в фармацевтическом произ" воастве методикам.

П р и и е р 57. Готовят состав для ингаляции, используя следующие компоненты, г:

4,6-Дихлорфлаваí 0,06

Изопропилмиристат 10

Твин 80 0 5

Спан 80 0,5

Иетил-пара-оксибензойная кислота 0,1

Вода До 100 мл

Il р и м е р 58, Готовят суспензию для применения ее в качестве носовых капель, используя следующие компоненты, г:

4,6-Дихлорфлаван 0,6

Келтрол 0,1

Хлористый натрий 0 5

Натрийлаурилсульфат 09 I

Метил-пара-оксибензойная кислота

Вода . Пример 59.

4,6-Дихлорфлаван, г

Высушенный в струю молочный сахар, г 300

7 9862 в расчете 70 мг активного компонента на капсулу, Пример 60. Капсулы 2

4,6-Дихлорфлаван, r 6

Высушенный в струе

5 молочный сахар, r 208

Кукурузный крахмал, г 20,8

Поливинилпирролидин, r 5,2

Каждую желатиновую капсулу (размером 1) заполняют 400 мг состава из 10 расчета 10 мг активного компонента на капсулу, Пример 61. Таблетки с 4,6-дихлорфлаваном.

Методом влажного Гранулирования 15 готовят состав для таблеток, содержащих смесь 4,6-дихлорфлавана (10 мг), молочного сахара (90 мг), кукурузного крахмала (10 мг) и стеарата магния (1 мг).

Пример ы 62-712, Следуя методике примера 60, готовят таблетки, каждая из которых содержит одно из производных флавана по примерам 5-55, 25

Пример 113. Масляные растворы 4,б-дихлорфлавана.

4,6-Дихлорфлаван, г 1

;Фармацевтическое оливковое масло, r 1 30

Для перорального применения соединение растворяют в оливковом масле.

П р и и е р 114, Испытывают различные производные флавана на уменьшение тромбоцитов в соответствии с методикой, описанной выше, и определяют их ЕД50против риновирусного cHpoTN па 1В (см, табл. 3)

Установлено, что соединения формулы (1 ) обладают низкой токсичностью 40 и характеризуются величиной 74>0npe дозировке более 500 мг/кг.

Активность может быть установлена в опытах по подавлению бляшек и измерена в опытах по их уменьшению. 45

Оба метода анализа включат образование монослоя клеток культуры в чашке Петри с последующим заражением их суспензией вируса и затем нанесением на культуру питательной агарозы в виде геля. Этот гель не позволяет распространяться вирусу через культуру, и в результате образуются, площади локализованного разрушения клеток или бляшек, В опыте с подавлением бляшек диск

55 фильтровальной бумаги, который удерживает 0,01 мл пропитки раствором соединения, помещают сверху агарозс76 8 ного геля. Соединение может затем диффузировать по всему гелю, . так что самая высокая концентрация его будет вокруг диска и самая низкая у края чашки Петри, Эффективность соединения может быть обнаружена по зоне подавления образования бляшек, Активность измеряют методом уменьшения бляшек. В питательную агарозу, используемую в качестве верхнего слоя, вводят соединения формулы (1) известной полярности в известных количествах. Подавление бляшек пропорционально концентрации соединения, Число бляшек выражают в процентах от контрольного числа и наносят на кривую доза - реакция. Из этой кривой может быть, найдена 503-ная эффективная доза (ЕД О).

Фармацевтические композиции могут вводиться парентерально, перррально или внутрь носа, или использоваться в виде свечей, ингаляций, мазей, кремов, аэрозолей, порошка или паров и капель в нос и т.д, У когда состав используется для лечения риновирусных инфекций.

В случае таких инфекций: композиции вводят перорально или парентерально в дозированных количествах, рассчитанных на свободный флаван, примерно от 0,125 мнг до 125 мг на кг, предпочтительно 0,25 мкг - 125 мг/кг и наиболее предпочтительно 8-30 мкг/кг веса тела млекопитающего. Эти композиции вводят несколько раз в день в количестве 10 мкг — 100 мг, желательно 0,7-10 мг в расчете на ра зовую дозу.

При пероральном введении порошки тонкого помола или гранулы могут содержать разбавитель, диспергатор и/или поверхностно-активное вещество и, могут присутствовать в жидкости, воде, сиропе, в капсулах или таблетках в сухом состоянии, или неводных растворах, или суспензиях, в которые может включаться суспензирующий агент, в таблетках в которые могут включаться связующие и смазывающие вещества; или в суспензии в воде или в сиропе. Где это желательно или необходимо, могут добавляться ароматизирующие, консер вирующие, суспензирующие, эмульгирующие или загущающие вещества. Таблетки, капсулы и гранулы являются предпочтительными, и они могут иметь покрытия, 9 986296

Композиции вводят в виде раствора соединения формулы 1, 1) в подходящей маслянистой среде .

2-Оксихал ькон

153-154

2-Окси-4 -метокси144-146 хэлькон

2,4 -Диметил-2-ок1 си хал ь кон

122-123

Т а б л и ц а 2

4 -Метилфлаван

7:-Хлорфлаван

94

37-40

132-134

12

97-99

83-89

13

90-91

57

62-65.

77-78

17

19

84

T.пл, 138-142ОC/

/0,05 мм Hg(6,7 Па)

87-89

78-79

2,4 -Дихлорфлаван

2,6 - Дихлорфлаван

4 -Ьромфлаван

2 - Метил фпа ван

3,4 -Дихлор-6-метилфлаван

23

73-75

Т.кип, 170-180 С

0,15 мм Hg (20 Па)

76-77

4 -Хлорфлаван

4 -Метоксифлаван

2 -Хлорфлаван

80-81

Т,кип. 30-1350С

0,1 имН9 (1,3,3 Па) 27

Композиции могут также вводиться через нос в виде ингаляционных составов, аэрозолей или струй или путем ингаляции паров, которые содержат соединение формулы (1).

6-Хлор-4 -метилфлаван

4,6-Дихлорфла ва н

6-Хлор-4 -метоксифлаван

4,6-Диметилфлаван

4 -Метокси-6-метилфлаван

4,7-Дихлорфлаван

7-Хлор-4 -метилфлаван

4-Хлор-6-метилфлаван

3 ., 4 -Дихлорфлаван

7-Хлор-4 -метоксифлаван

При парентеральном введении или при использовании в виде аэрозолей

l труй и капель соединения (I) могут присутствовать в водном растворе в концентрации примерно от 0,1 до 103, более предпочтительно от 0,1 до 13, наиболее предпочтительно 0,2 (вес/объем), Растворы могут содержать антиоксиданты, буфферы и т.д.

Ф

Таблица 1 986296

Пример

Соединение

3 -Хлорфлаван

105-107

66-68

58-59

129- 130

78-81

80-81

4 -Оксифлаван

2 -Оксифлаван

43 б-Хлорфлаван

6-Метилфлаван

3 -Метилфлаван

45.

77-78

85-87

46-47

47

49

51

53 6,8-Дихлорфлаван

54 4 -Хлор-6-этилфлаван

31

32

«33

34

36

37

38

39

3 -Метилоксифлаван

4 -Фторфлаван

4 -Бром-6-хлорфлаван

6-Фторфлаван

6-Бромфлаван

6-Бром-4 -метилфлаван б-Бром-4 -хлорфлаван

2 -Метилоксифлаван

3 -Трифторметилфлаван

6-Метоксифлаван

4,8-Дихлорфлаван

4 — (N, N-диметиламино }-флаван

4 -Аминофлаван

4 -Изопропилфлаван

6-Хлор-4 -изопропилфлаван

6-Этилфлаван

4,5,7-Триоксифлаван

8-Хлорфлаван

Продолжение табл,2

Точка плавления, OC

Т.кип. 120-125 С

0,07 мм Hg (9,3 Па)

53-55

66-67

64-65

85-86

Т. кип. 137-142 С/

0,06 мм Hg (8 Па)

97-98

Т.пл, 130-135 C/

0,45 мм Hg (60 Па)

71-72

T, ñèï, 138-148 С/ 0,5 мм Hg (67 Па)

Т,кип. 114-120 С/

0,1 мм Hg (13 Па) 117-119

Т.кип. 130-140ОС/

0,15 мм Hg (20 Па)

212-215

Т.кип. 155-160ОС/

0,08 мм Hg (10,7 Па)

74-76

61-63

9862чб

Таблица

4,6-Дихлор

4 -Метил4 -Метокси-6-хлор

4 -Хлор-7-метил4 -фтор4 -БромI

3, 4 -Дихлорфлаван

4,7-Дихлор6-Хлор2, 4 -Ди хлор

4 -Метокси

4 -Метил"7-хлор

2-Хлор6-Метил3 -Хлор2-Метокси

З- рифторметил-.

" -Метил-6-хлрр

6-Метокси2 -Метил

3,4 -Дихлор-6-метил

4 -Бром-6-хлор

4 -Хлор4,6-Диметил-.

2,6 -Дихлор4 -Амино4 -Окси3

4 -Ацетокси7-Хлор4 -Метокси-6-метил

3 -Метокси4 -М, N-диметиламино3 -Метил2 -Окси

0,0014

0,0125

0.013

0,0155

0,0175

О, 036

0,04

0,.048

0,05

0,064

0,07

О, 083

О, 112

0,15

0,27

0,37

1,4

0,0023

0,0125.

0,015

О, 017.

0,021

0,04

0,042

О., 048

О 05

0,06

0,067

0,07

0,l

0>125

0,265

0,29

0 78

15 формула изобретения

2. п2

986296 16 .токсифлаван, 5, 4 -диокси-7-метоксифлаван, 6, 3 -диметокси-4 -этоксифла1. Способ получения производных фла- ван, 6,3 -диметокси-4 -оксифлаван, вана формулы (I ) 7,4 -диметокси-5-оксифлаван, б 4-диметокси-8-метилфлаван, 3,4 -ди(-Я метокси-б-метилфлаван, 6,8-диметил- .

Ф л2 -4 -метоксифпаван, 4 -окси-7-меток" си-8-метилфлаван, 5,7,4 -триоксифлаI ван, 6,3,4 -триоксифлаван, 7,8,4 флаван, 7,3,4 триоксифла ший алкил, низшая алкокси- 4 -триметоксифлаван 7,8,3 -триме2 или оксигруппа ру (токсифлаван, 7,3,4 -триметоксифла1

R - галоген ианог ппа низц руппа низ ван, 5,7-диокси-3,4 -диметоксифлаФ ° ( ший алкил, трифторметил, низ I5 ван, 3,4 -диокси-5,7-диметоксифла- или ди (низший алкил) ами- ван, 4 -метокси-5,7,3 -триоксифлаван, 5 7,3,4 -тетраоксифлаван, 5,7,3 п и п - целое число, равное 0,1 4 -тетраметоксифлаван, 7,8,3,4 — или 2 рв -тетраметоксифлаван, о т л и ч аили их солей, кроме флавана и следу- ю шийся тем, что соединение ющих производных флавана: б-аминофлаван, 5-оксифлаван, б-оксифлаван, 7-оксифлаван, 4 -оксифлаван, 5-метоксифлаван, б-метоксифлаван, 7-меток25 сифлаван, 8-метоксифлаван, 4 -меток- . сифлаван, 6-метилфлаван 8-метилфла- Og

t II ван-4 -н-бутокси-б-оксифлаван, 4 - он д

- втор-бутокси -6-оксифлава н 6-трет(Э

-бутокси-4 -метоксифлаван, 5-í-áó- где R, R2 п и и - имеют тил-7-оксифлаван, 6-н-бутил-7-окси- ные значения, восстанавливают гидри

Флаван, б-трет.-бутил-8-метилфлаван, дом щелочного металла в среде органи6"трет.- утил"4 - -метоксифлаван, 5,7- ческого растворителя с последую ( оследующеи

-диоксифлаван, 6,4 -диоксифлаван, циклизацией в присутствии кислотно(7,4-диоксифлаван, 3,4 -диоксифлаван, го катализатора и выделяют цел (. 35 целевои

5,7-диметоксифлаван, 6,4 -диметокси- продукт в свобюдном виде и/или соефлаван, 7,8-диметоксифлаван, 7,4 - динение формулы (1), 1 .-диметоксифлаван, 8,4-диметоксифла- где К и/или R - оксигруппа, 2 ван, 3,4-диметоксифлаван, 5,7-диме- действием неорганического или о го или оргатилфлаван, 6,8.-диметилфлаван, 5-этил-,нического основания в водной среде

-7-оксифлаван, б-этил-7-оксифлаван, переводят в соль, 6-окси-4 -изопропоксифлаван, 5-окси- 2. Способпоп, 1, отлича-7-geToxc ©aasaH„6-окси" 7-метокси- ю шийся тем, что в качестве ор( флаван, б-окси-4 -метоксифлаван, 7- ганического растворителя используют

-окси-5-метоксифлаван, 7-окси-4 -ме- этанол, токсифлаван, 4 -окси-6-метоксифла45

3. Способ по и. 1, о т л и ч а ван, 4 -окси-7-метоксифлаван, 7-ок- ю шийся тем, что в качестве си-5-метилфлаван, 7-окси-6-метилфла- кислотного катализатора используван, 7-окси-8-метилфлаван, 7-окси- ют уксусную кислоту. (-4 -метилфлаван, 4 -изобутокси-6"ме- Источники информации ( токсифлаван, 4 -изопропокси-6-меток- 50 принятые во внимание при экспертизе сифлаван, 8-изопропил-5-метилфлаван, 1. Эльдерфильд Р. Гетероцикличес!

4 -метокси-б-метилфлаван, 4 -меток- кие соединения, И., ИЛ, 1954, т, П, си-7-метилфлаван, 5,7-диокси-4 -ме- с. 306-307.

ВНИИПИ Заказ 10194/79 Тираж 445 Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4