Способ получения спирооксазолидиндионов

 

ОП ИСАНИЕ„,щ ру

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

Союз Соеетскик

Социалистическим

Республик ф с

-Ф.

Ъ г

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 20.08.79(21) 2803649/23-04 (23) Приоритет - (32) 21.08.78 (3I) 935199 (а) США

Опубликовано 07,07. 82. Бюллетень М 25

Дата опубликования описания 07.07.82

Гееудерстеенньм квинтет

СССР

Il0 делам лэвбретеннй и еткрытнй

Иностранец

Родни Когрен Шнур (США) !

1о, (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (США) (7I) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРООКСАЗОЛИДИНДИОНОВ

Известен способ получения N-(3,".:

-дигалоидфенил)-оксазолидинона-4 или N-(3,5-дигалоидфенил)-тиазолидинона-4 формулы

Yl

Xll

o s-н 8 ц

В2

1 где 8, и В, - атом водорода, низший алкил

Х - атом галоида;

У и У - атом кислорода или серы, причем У и У не могут одновременно означать атом кислорода, если оба

Х.т - атом хлора, который заключается в том, что производное формулы ,Х1

R2

NH-т". у

I гв1

Воо(, В

Х1

Изобретение относится к способам получения новых химических соединений, конкретнее к способам получения спирооксазолидиндионов формулы где Х вЂ” атом кислорода или серы;

R< R - независимо друг от друга атом водорода, хлора, брома или фтора.

Эти соединения обладают способностью снижать активность фермента альдозоредуктазы и подавлять накопление сорбита в седалищном нерве крыс и могут быть использованы при лечении некоторых хронических осложнений диабета таких, как . диабетические катаракты и неврастении. (5!) М. Кл.

: С 07 О 493/10 С 07 D 495/10

С 07 О 498/10/1

A 61 К 31/35

А 61 К 31/38

А 61 К 31/42 (БЗ) УДК54 .787 ° . 1 814 818. .07(088.8) 3 94259 где  — атом водорода или низший алкил;

В, В, У, У и Х„ имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии основания при 50-200 С в среде растворителя tl).

N-(3,5-Дигалоидфенил)-оксазолидинон-4 и N-(3,5-дигалоидфенил)-тиазолидинон-4 обладают биологической ак- 1о тивностью.

Цель изобретения — получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается способом получения спирооксазолидиндионов общей формулы 1, который заключается в том, что соединение формулы

012Н

25 где В - R> и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию или с фосгеном в присутствии основания при температуре от -10 до +10 С в течение M

15-75 мин с дальнейшим перемешива0 нием реакционной смеси при 20-50 С в течение 12-48 ч с образованием промежуточного соединения формулы

WH oC,н, 40 н, где R - R. и Х имеют указанные значения, и дальнейшим взаимодействием соедине- 45 ния формулы Ш непосредственно в реакционной смеси с фосгеном при температуре от -10 до +10 С в течение

15-75 мин с последующим перемешиваl нием при комнатной температуре в течение 12-48 ч для превращения промежуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1; или с галоидалкилформиатом с 1-4 атомами углеро да в алкиле при температуре от -10 до +15 С в течение 30 мин - 2 ч с последующей выдержкой раствора при

50-150 С в течение 1 ч и дальнейшей

7 4 выдержкой образовавшегося промежу-, точного продукта формулы Ш при указанной температуре 2-6 ч с конверсией промежуточного продукта формулы

Ш в целевой продукт формулы 1; или с l,l-карбонилдиимидазолом при 50о

150 С в течение 30-90 мин и дальнейшей выдержкой промежуточного продукта формулы Ш при указанной температуре 12-36 ч с конверсией промежуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1; или с карбонатом щелочного металла или карбонатом аммония при 15-50 С в течение 5-24 ч.

При реакции с фосгеном в качестве основания используют триэтиламин или другой триалкиламин с 1-4 атомами углерода в алкиле. Реакцию проводят в инертном органическом растворителе: диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диметоксиэтане или диоксане.

В качестве галоидалкилформиата предпочтительно использовать этилхлорформиат и реакцию проводить в пиридине.

Взаимодействие с 1,1 -карбонилдиимидазолом проводят или без растворителя, или в инертном органическом растворителе таком, как диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметиловый простой эфир.

Пример l. 6-Хлор-4-циано-4-триметилсилилокси-4Н-2,3-дигидробензпиран.

Смесь б-хлор-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-она (20,0 г, 0,11 моль), триметилсилилцианида (13,0 r, 0,13 моль) и йодида цинка (0,2 г ) в 50 мл простого эфира перемешивают в течение

18 ч. Раствор обесцвечивают при помощи древесного угля, фильтруют и выпаривают под вакуумом с образованием оранжевого масла, которое при добавлении пентана дает кристаллический

6-хлор-4-циано-4-триметилсилилокси-4Н-2,3-дигидробейзпиран, 26,4 г (84 ), т.пл. 67-69 С.

Пример 2. Этил-6-хлор-4-окси-4Н-2,3-дигидробенэпиран-4-карбоксимидат.

Насыщенный раствор 6-хлор-4-циано-4-триметипсилилокси-4Н-2, 3-дигидробензпирана (273,0 г, 0,97 моль) в 2,0 л этанола охлаждают до 0ОС и в него в течение 40 мин подают сухой хлористый водород. При слабой экэотермии смесь становится однородной. Спустя 16 ч при 4 С летучие вещества удаляют под вакуумом, при этом образуется полутвердый остаток.

Растирание в порошок в 800 мл диэтилового простого эфира с последующей фильтрацией дает твердый материал, который разделяют между 3,8 л хлороформа и 500 мл насыщенного бикар« боната натрия. Органический слой промывают дополнительным количеством (500 мл ) насыщенного бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом, в результате чего образуется твердый этил-б-хлор-4-окси-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-карбоксимидат, 193,0 г (783 ). Растирание в порошок с простым эфиром дает материал с т.пл.

124-126 С.

Пример 3. 6-Хлор-спиро Г4Н- 2о

-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин -2, 4 — дион.

Смесь этил-б-хлор-4-окси-4Н-2,3 -дигидробензпиранкарбоксимидата

<500 r, 1,95 моль) и. триэтиламина 25 (400 г, 3,96 моль) в 13 л сухого тетрагидрофурана при 5 С продувают о фосгеном (1818 r, 18,4 моль) с такой скоростью, чтобы поддержать темо пературу ниже 27 С. Перемешивание зв продолжают при подаче фосгена, тем-. пературе дают возможность достичь

20 С и поддерживают ее такой в течение 48 ч. Анализ при помощи тонкослойной хроматографии показывает

35 то .ку в Rg = 0,57 и отсутствие точки в Rg = 0,29(l:1, хлороформ: этилацетат, на силика геле) . (i×àòåðèàë с К

= 0,29 - это исходный имидат, тогда как материал с R = 0,57 - это про- 40 ( межуточный этоксйоксазолин - 2 -он из примера 6 ). Смесь затем сливают в 13 л колотого льда при перемешивании, фосген и двуокись углерода при этом высвобождаются. Двухфазную смесь нейтрализуют 1,7 л 50 -ного раствора гидрата окиси натрия до рН 7. Далее добавляют карбонат натрия (248 r, 2,0 моль) и смесь перемешивают в те" чение 16 ч при 20 С. Продукт выделя50 ют при помощи следующей процедуры экстрагирования: в смесь добавляют

12 л этилацетата и после встряхивания водный слой отбирают. Органическую фазу дважды промывают при помощи

12 л 7/-ного водного раствора бикар- . 55 боната натрия. Объединенные водные слои подкисляют до рН 1 с охлаждением до 10-15 С при добавлении концентри942597 б рованной соляной кислоты. Водный слой . экстрагируют три раза 12 л этилацетата. Объединенную органическую фазу: промывают 12 л насыщенного раствора хлорида натрия,„сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до .твердого остатка; 392 г (794), т.пл. 191-195ОC. Перекристаллизация из толуола дает 6-хлор-спиро- 4Н-2, 3-дигидробензпиран (4, 5 ) оксазолидин1-2, 4 -дион с т.пл.

196-198 С RÕ 0,44 (1:1 СНС13 .:ЕсОАс на салициловой кислоте).

Пример 4. 6-Хлор-спиро-j4H 2,3-дигидробензпиран (4;5 ) оксазолидин 1-2, 4 -дион.

Смесь этил-б-хлор-4-окси-2Н-2,3-дигидробензпиран-4-карбоксимидата (5,0 г, 0,019 моль ) и 1,1 -карбонилдиимидазола (3,7 г 0,023 моль) на- гревают в 5 мл диоксана до темперао туры 90 С, которую поддерживают в течение 16 ч, Анализ реакционной смеси при помощи тонкослойной хроматографии спустя 1 ч показывает точку R = 0,57 (1:1, хлороформ: этилацетат, на салициловой кислоте), которая соответствует этоксиокса/ золин-2 - сну из примера 6. После охлаждения смесь разбавляют 100 мл этилацетата и дважды промывают

100 мл 1 н. раствора соляной кислоты. Органический слой экстрагируют дважды 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Основной слой подкисляют бн.раствором соляной кислоты до рН 1 и экстрагируют триж" ды 100 мл этилацетата. Этот последний органический слой промывают солянокислым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до твердого остатка; 1,20 r (254 ), т.пл. 189-191 С.

Перекристаллизация из толуола дает

6-хлор-спиро 1.4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин1-2, 4 дион с т.пл. 192- 193 С.

Пример 5. 6- Хлор-спиро- 4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5)-оксазопидин)-2, 4 -дион.

Смесь этилхлорформиата (2,00 г

2,82 моль), этил-6-хлор-4-окси-4Н-2 3-дигидробензпиран-4-карбоксимигата (1,69 r, 1,56 ммоль) и пиридина (5 мл) подвергают взаимодействию при 0 С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры и дефлегмируют в течение 4 ч. Кон центрирование под вакуумом и экстра-.

9425

Пример ы 8-15. Способом, аналогичйым приведенному в примере 1, получают соединения с использованием

>5 соответствующих кетонов вместе 6-хлор-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-она,представленные в табл; 1. Все соединения выделяют в виде масел после промыв7 гирование, описанное в примере 3, дает 6-хлор-спиро 1.4Н-2,3-дигидро бензопиран (5,4 ) оксазолидин -2, 4 -дион с выходом 103, т.пл. 195198 С.

Пример 6. 6-Хлор-4 -этокси-, спиро (4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5) оксазолин)-2 -он.

Раствор этил-6-хлор-4-этокси-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-карбоксими- 10 дата (1,15 r 4 00 ммоль/ в 60 мл тетрагидрофурана охлаждают до 0 С и пео ремешивают. При этом в течение 5 мин подают фосген. Спустя 30 мин тонкослойная хроматография реакции показы- 1S вает новую точку с Р = 0,57 (1:1, хлороформ: этилацетат, на салициловой кислоте) и отсутствие исходного материала с Rg < 00,29. Смесь сливают в 90 мл смеси лед-вода и экстраги- 2в руют дважды при помощи 50 мл этилацетата. Органический слой промывают дважды 30 мл 54-ного водного раствора бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпа-. 2S ривают под вакуумом до маслянистой жидкости (0,651 г), которая кристаллизуется при низкой температуре из смеси простой эфир - гексан 0,350 r (313), т.пл. 108-110 С. Этот этокси- зр оксазолин также получают из имидата с использованием этилхлорформиата в пиридине с выходом 623 с использованием этилхлорформиата в пиридине с выходом 623.

Пример 7. 6-Хлор-спирто

4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5) оксазолидин)-2, 4 -дион.

Смесь 6"хлор-4-этоксиспиро (4H-2,3-дигидробеязпиран .(4,5 ) оксазо- 4g лин)-2 -она (100 мг, 0,355 ммоль) и карбоната натрия (88 мг, 0,710 ммоль) в 2 мл смеси (1:1) тетрагидрофурана и воды перемешивают при 20 С в течение 16 ч. После добавления 10 мл 4 этилацетата и 10 мл воды осуществляют экстрагирование, как описано в примере 3, которое дает 6-хлор-спиро (4Н-2, 3-ди гидробензпиран (4, 5 )оксазолидин -2, 4 -дион, 63 мг (70%), т.пл. 192-195 С.

97 8 ки 54-ным раствором бикарбоната натрия и соляным раствором, сушки над сульфатом магния с последующим выпа- . риванием под вакуумом. Структуру соединений определяют при помощи ЯИРспектра и/или тонкослойной хроматографии на салициловой кислоте. 1®44

R1 Ъ

Пример ы 16-21,Способом, аналогичным описанному в примере 2, получают соединения с использованием соответствующих реагентов вместо

6-хлор-4-циано-4-триметилсилилокси-4Н-2,3-дигидробензпирана; исключение составляют модифицированные рабочие условия, представленные в табл.2.

Неочищенную смесь разделяют на воду и этилацетат и слои разделяют. Водную фазу превращают в основание при помощи 6н.раствора гидрата окиси натрия до рН 12 и экстрагируют этилацетатом.

Эту органическую фазу промывают соляным раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают твердый имидат

04ц

Н3

Сохраняется продукт при комнатной температуре (20ОС ), охлаждается до

4 С.

Пример 22. Спиро(4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин)

-2, 4 -дион.

Смесь этил-4-окси-4Н-2, 3-дигидробенз пиран-4-карбоксимидата (5,50 г, 24,9 ммоль) и триэтиламина (5,03 г,—

49,7 ммоль ) в 50 мл тетрагидрофурана при 0 С насыщают газообразным фосгео ном в течение 30 мин. Сразу же после начала подачи фосгена образуется твердый осадок. Смесь перемешивает

16 ч при 20 С. При этих условиях оксазолидиндион получают непосредственно без выделения и гидролиза промежуточного оксазолина. Реакционную смесь сливают на 200 мл колотого льда и экстрагируют этилацетатом. Спиро

9 94259

14Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 )оксазолидин 1-2, 4 -дион выделяют из этой ( органической фазы так(как описано в примере 3, с выходом 56,7i; т.пл.

168-170 С.

Пример 23. 6-Фтор-спиро

-14Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин )-2,4 -дион.

6-Фтор-спиро f4H-2,3-дигидробензпиран 1,4,5 )оксазолидин)-2, 4 -дион (0 получают способом, аналогичным описанному в примере 4, из этил-6-фтор-4-окси-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-карбоксимидата с выходом 43 . Исключение составляет то, что смесь на- 15 гревают до температуры 100 С, которую поддерживают 1 ч; т.пл. 177,5180 С после перекристаллизации из

О толуола.

Пример 24. 6-Бром-спиро 2о

1.4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) окса золидин -2, 4 -дион, 6-Бром-спиро (4Í-2,3-.дигидробензпиран (4,5 )оксазолидин)-2,4 -дион получают способом, аналогичным опи- 25 санному в примере 4, из этил-6-бром-4-окси-4Н-2,3-дигидробензпиран-4-карбоксимидата с выходом 383. Исключение составляет то, что смесь нагревают до температуры 100 С, которую зв поддерживают в течение 0,5 ч; т.пл.

188-191 С после перекристаллизации из толуола.

Пример 25. Спиро (4Н-2,3-дигидробезтиопиран (4,5()оксазолидин)-2 4-дион. (Спиро 44Н-2 3-дигиарооенатиопиран (( (4,5() оксазолидин)-2, 4 -дион приготавливается способом, аналогичным описанному в примере 4, из этил-4-окси-4Н-2,3-дигидробензтиопиран-4-карбоксимидата с выходом 45ь. Исключение составляет то, что смесь выдерживается 7,0 ч при 100 С; т.пл. о

165-167 С после перекристаллизации из о

45 толуола.

Пример 26. 6-Фтор-спиро

f4H-2,3-дигидробензтиопиран (4,g) оксазолидин)-2, 4 †ди, ( б-фтор-спиро f4Í-2,3-дигидробенз5в тиопиран (4,5 )оксазолидин)-2,4-дион получают в соответствии со способом, описанным в примере 4, из этил-б-фтор-4-окси-4Н-2,3-дигидробензтиопиран-4-карбоксимидата с выходом 41(;. Отличие в том, ч о смесь выдерживают в течение 48 ч при 100 С; о т.пл. 193-194,5ОС после перекристаллизации из толуола.

7 10

Пример 27. (-)-6-хлор-спиро (4H-2,3-дигидробензпиран (4,5 -) окI сазолидин)-2, 4 -дион.

Рацемический 6-хлор-спиро (4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5) - оксазолидин)

-2, 4 -дион (32,0 г, 0,126 моль) и цинхонидин (37,1 г, 0,126 моль) растворяют при нагревании в 290 мл безводного этанола. После охлаждения твердого материала аддукт (+ )оксазолидиндиона и цинхонидина выделяют при помощи фильтрации, 28,0 г (813). Фильтрат концентрируют под вакуумом до твердого остатка, который разделяют между 500 мл этилацетата и 400 мл 1н.раствора соляной кислоты.

Органический слой промывают дополнительно 400 ил 1н.раствора соляной кислоты, 200 мл соляного раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 150 мл. К этому органическому раствору добавляют жидкий L-амфетамин (1О ь, 13 г, 0,075 моль). Образующийся обильный осадок выделяют фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат под вакуумом,в результате чего образуется аддукт (-) - оксазолидиндион-I-амфетамина, 14, 85 r (60 ); Pd g — 36,29 ; т.пл. 171-174 С.15,80 г этого аддукта разделяют между 300 мл этилацетата и 200 мл 3н,раствора соляной кислоты. Органический слой промывают дополнительно 200 мл 3н. раствора соляной кислоты, 100 мл соляного раствора, сушат над сульфате(магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до бесцветного твердого остатка; 9,45 г (выход (97,8 );

Ed3z) " — 60,58; т.пл. 201.—

202,5 С. Перекристаллизация из толуО ола дает (-) -6-хлор-спиро (4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5) оксазолидин1-2, 4 -дион, 8,203 r; т.пл.

200-200, 5ОC; (d ) о = 161, 59 С.

Пример 28. Расщепление

6-хлор-спиро 1 4Н-2,3-дигидробензпи( ран (4,5 ) оксазолидин -2, 4 -диона.

6-Хлор-спиро 14Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин)-2,4 -дион (1,00 r, 3,95 ммоль) и цинхонидин (1,16 г, 3,95 ммоль ) растворяют в

-орячеи этаноле. После выпадения в осадок аддукт собирают и перекристаллизовывают из этанола, т.пл. 206-.

207 С. Этот твердый иатериал разделя( ют между 50 мл этилацетата и 50 мл

1н.раствора соляной кислоты. Кислую

942597

12 фазу экстрагируют при помощи 50 мл этилацетата. Объединенные органические слои промывают при помощи 50 мл соляного раствора, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают под вакуумом до твердого остатка, который перекристаллизовывают из толуола; 288 мг (573); т.пл. 193-197 С.

Перекристаллизация его из толуола дает (+) -6-хлор-спиро (4Н-2,3-ди- 10 гидробензпиран (4,5 ) оксазолидин)

-2, 4 -дион, 200 мг (40 ); т.пл. 200-201,5 C;PgJ + = + 60,55

Из первого этанольного маточного раствора получают также наибольшое количество (+)-аддукта в виде кристаллов после того, как он отстоится в течение ночи. После фильтрации этот маточный раствор разделяют между

50 мл 1н.раствора соляной кислоты 2о и 50 мл этилацетата. Оксазолидиндион полученный таким образом, дважды перекристаллизовывают из толуола, в результате чего образуется 6-хлорспиро(4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 7 25 оксазолидин)-2, 4 - дион, 143 мг (293); т.пл. 199-200 С;i i ÅÜÎÍ вЂ” 61,72 С.

Пример 29. Расщепление 6-хлор-спиро (4Н-2,3-дигидробензпиран зв (4,5 ) оксазолидин 1-2,-4 -диЪна.

6-Хлор-спиро "4Н-2,3-дигидробензпиран (4,5 ) оксазолидин)- 2, 4 -дион (1,00 г 3,95 ммоль) и L -амфетамин (264 мг, 2,00 ммоль) растворяют в горячем этилацетате. Высушенные кристаллы, собранные после охлаждения (419 мг, т.пл. l65-168 С), перекристаллизовывают из этилацетата;

221 мг, т . пл. 1 71 - 1 73 С; о 3 = 4Π— 32,7О. Расщепление аддукта и выделение (-)-оксазолидиндиона осуществляют в соответствии с примером

27; 53 мг, т.пл. 198-200 С; сД =

= — 60,83 С..

Пример 30. Спирооксазолидиндионы, полученные в соответствии с предыдущими примерамй, проверяют на способность снижать или подавлять активность фермента альдозоредуктазы.

При этом используют материал, который является частично очищенным ферментом альдозоредуктазы, полученным из хрусталика глаза теленка. Результаты, полученные для каждого соединения при концентрации 10 М, выра-6 жают в процентах подавления активности фермента.

Подавление активности фермента соединениями формулы l представлены . в табл.3.

Пример 31. Спирооксазолидиндионы, полученные в соответствии с приведенными примерами, проверяют на способность снижать или подавлять накапливание сорбита в седалищном нерве у крыс, которым был введен стрептозотоцин (т.е. больных диабетом). В этом исследовании количество сорбита, которое накапливается в седалищном нерве, измеряют спустя 27 ч после поражения крысы диабетом. Соединения применяют стоматически в дозах, которые указаны спус1я 4,8 и

24 ч после применения стрептозотоцина. Полученные результаты приведены в процентах подавления для каждого соединения по сравнению со случаем, когда соединение не применялось (т.е. для необработанных животных, где в общем случае количество сорбитола возрастало с 50- 100 до 400 мм/г ткани спустя 27 ч) В этом эксперименте значения ниже 20 не всегда имеют экспериментальный и статистический смысл.

Подавление накапливания сорбита в седалищном нерве крыс соединениями формулы 1 дано в табл.4.

Активность новых соединений формулы 1 в качестве агентов для регулирования осложнений при хроническом диабете может быть определена при помощи нескольких стандартных биологических или фармакологических экспериментов, к которым относятся измерение способности: подавлять активность фермента выделенной а льдозоредуктазы; снижать или полностью исключать накапливание сорбита в седалищном нерве крысы, которой введена сильная доза стрептозотоцина (т.е. пораженной диабетом);снижать уже высокий уровень содержания сорбита в седалищном нерве и хрусталике глаза у крыс с хроническим диабетом, вызванным введением стрептозотоцина; предотвращать или снижать образование галактита в хрусталике глаза у крыс с острым нарушением синтеза галактита; тормозить образование катаракты и снижать степень замутненности хрусталика глаза у крыс с хроническим нарушением процесса синтеза галактита.

Новые спирооксазолидин-2,4-дионы используются в качестве ингибиторов

42597 14

5 о

2О

25 зо

35 ао

13 9 альдозоредуктазы, являясь при этом терапевтическими агентами при лечении осложнений хронического диабета, та" ких как катаракта, неврастения и заболевание сетчатки (ретинит). Лечение состоит в предотвращении или облегчении упомянутых осложнений.

Соединения формулы 1 могут быть при менены различными способами, включая стоматический и парентеральный. В общем случае эти соединения применяются в дозах 1-500 мг/кг веса тела больного в день, предпочтительно 1—

25 мг/кг в день. Однако могут быть необходимы некоторые изменения доз в зависимости от состояния больного и конкретного соединения, которое применяется для лечения. Соответствующая доза определяется в каждом конкретном случае.

Соединения могут быть применены как таковые или в смеси с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями как в виде одной дозы, так и в виде нескольких. Соответствующими приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями являются инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные нетоксичные органические растворители. фармацевтические композиции, образованные в результате смешивания спирооксазолидин-2,4-диона и приемлемого с фармацевтической точки зрения носителя, применяются в различных формах таких, как таблетки, порошки, пилюли, сиропы и растворы для инъекций. Эти фармацевтические композиции, если это необходимо, могут содержать дополнительные ингредиенты такие, как душистые вещества, носители или наполнители. Таким образом, для стоматического применения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, могут применяться вместе с различными диспергирующими материалами, таким как крахмал, предпочтительно картофельный, или крахмал тапиоки, альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов,вместе со связы- . вающим агентом, таким как поливинилпирролидон, глюкоза, желатин и акация. Кроме того, при изготовлении таблеток часто используются смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурил, сульфат натрия и тальк. Твердые композиции того же типа можно также использовать в качестве наполнителей легких и тяжелых капсул иэ желатина. Предпочтительными жатериалами для этого являются лактоза или молочный сахар, а также полиэтилен-. гликоли с высоким молекулярным весом.

Если для стоматического применения йспользуются эликсиры или суспензии, активный ингредиент в них смешивается с различными дезодорирующими или ароматизирующими агентами, окрашивающими материалами и, если это необходимо, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгли" кол; глицерин или их смеси.

При парентеральном применении можно использовать растворы слирооксазолидин-2,4-дионов в кунжутном или арахисовом масле или в водном растворе пропиленгликоля, а также стерильные водные растворы соответствующих растворимых в воде солей щелочных или щелочно-земельных металлов. Если это необходимо, такие водные растворы дополняются буферным раствором или жидким разбавителем, который перед добавлением превращается в изотонический раствор при помощи солевого раствора или раствора глюкозы, Упомянутые водные растворы, в частности, пригодны при внутривенном, внутримышечном, подкожном и внутрибрюшинном введении. Стерильные водные растворы, которые применяются при упомянутом использовании предлагаемых соединений, можно легко получить известными способами. Кроме того, спирооксазолидин-2,4-дион можно применять местно, используя соответствующий оптальмовый раствор и применяя его в виде капель в глаза.

942597

16 еФ

Соедммемме по примеру

Время, Выход, ч Ф

Растворитель

16 Количестеенный

0,90 Диэтиловый простой эфир

То же

16 99

Н Н

0,79

89 0,90 (T.пл.68-7I С) 72

1.0

Этилацетат

СН 0 24 58

С1 Н

0,90

18 Количестеенный

0,79 Диэтиловый простой эфир пентаи

72 98,6

71 99

0;77

То же

18 Количественный

М

Определяется.-при помощи ЯМР о

Т,пл. С

Соедине ние по примеру

Rxn, r (подача газа, мин) Выход, о, Х

Н

Н

48 (30) 125,5-129 (Гексан) 20 CI

Н

18 (.30) 86

98-101

21 Н

17 Br

18 Н

19 F

Вг Н Н 0

CI Н С1 0

4 (30)

18 (20)

18 (15)

18 (15) Таблица. 1

Таблица 2

69 118,5-120

23 117-122.65 145-147

44 139-140,5 (Диэтилоаый эфир:гексан) 18

942597

Таблица 3

Соединение по примеру

Подавление при

1О 6м g

86/68

65

EOO/87

42

61

96

П р и м е ч а н и е. Через косую даны результаты повторного эксперимента.

Т а б л и ц а 4

Процент подавления при дозе, мг/кг

Соединение по примеру

1,5

28

24

27

01Р5

1 Я2

Bg

R3 где Х - атом кислорода или серы;

R - R - независимо друг от друга атом водорода,хло- . SS ра,брома или ф1ора, отличающийся . тем, что. соединение общей формулы n:

Формула изобретения

Способ получения спирооксазолидиндионов общей формулы 1: где Rg - R и Х имеют указанные значения, подвергают взаимодействию или с фосгеном в присутствии основания при температуре от .-10 до +10 С в течение 15-75 мин с дальнейшим перемешиванием реакционной смеси при 20-500C . в течение 12-48 ч с образованием промежуточного соединения общей формулы Ш:

О гНь

Составитель Н.Капитанова

Редактор Н.Егорова Техред M.Гергель Корректор М.Демчик

Заказ 4885/53 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

19 942597

Π— я последующей выдержкой раствора при

О

50- 150 С в течение 1 ч и дальнейшей выдержкой образовавшегося промежуточ-.

R1 ного продукта формулы Ш при указанной

I . 5 температуре 2-6 ч с конверсией npoRg межуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1;

В или с l,l-карбонилдиимидазолом где R<- Rg и Х имеют указанные зна- при 50 150 С в течение 30чения, 10 90 мин и дальнейшей выдержкой прои дальнейшим взаимодействием соедине- межуточного продукта формулы Ш при ния формулы Ш непосредственно в реак- указанной температуре 12-36 ч с кон— ционной смеси с фосгеном при темпе- версией промежуточного продукта форг ратуре от -10 до +10 С в течение мулы Ш в целевой продукт формулы 1;

l5-75 мин с последующим перемешива- 1 или с карбонатом щелочного метал-нием при комнатной температуре в ла или карбонатом аммония при 15о течение 12-48 ч для превращения про- 50 С в течение 5-24 ч. межуточного продукта формулы Ш в целевой продукт формулы 1; или с гало-, Источники информации,. идалкилформиатом с l 4 атомами угле- go принятые во внимание при экспертизе рода в алкиле при температуре от 1. Патент СССР N 423300, до +15аС в течение 30 мин - 2 ч с кл. С 07 D 263/44, 1969 °