Способ получения производных индола или их солей

 

1. Способ получения производных индола общей формулы снг-з)-: NHCXNHCOH. Ко где R водород , ОКОЙ, CJ,-C aлкoкcи, С -С; алкил; R2 водород , С -С сШКИЛ фенил, (С.- С4.алкокси . . «3 фенил , галоидзамещенный . фенил или тиенил; X - кислород сера. их солей, отличающий или тем, что производные индрла с я общей формулы сн2- -инсхгга 2 R 2 где Р-, , имеют указанные знаСХ ) чения ацилируют реакционноспособным произ00 водным кислоты КзСООН (где Rj имеет со указанные значения ) и целевой продукт выделяют в. свободном виде или в виде соли. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и и с я тем, что реакционноспособным производным кислоты Rj ООН галоидангидрид или аигидется рйд1

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

3(S1) С 073 401 06

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТЫ

eS2- жНСХКНСОВ 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

fI0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2864113/23-04 (62) 2692750/23-04 (22) 07,01.80 (23) 26.05.78 (31) 50053/77 (32) 01.12.77 (33) Великобритания (46) 30.03.84. Бюл. Р 12 (72) Джон Лихеуп Арчибальд ! и Теренс Джеймс Вард (Великобритания 1 (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (Великобритания) (53) 547.752.07{088.8) (56) 1. Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с ° 430-437, 450.

2. Патент Великобритании

9 1425354,кл. С 2 C, 1976.

„„SU „„1083910 А (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛОГ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производ» иых индола общей формулы где К1 — водород, окси, С>-.Ñ4t-àëêîêñè, С -с .=-алкил;

1 СФ

К - водород, С -C+=àëêèë;

К3 — фенил, (C С+=алкокси = .

=фенил, галоидзамещенный фенил или тиенил;

Х - кислород. сера. или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что производные индола общей формулы

Сн,- НС Н 2

1 ъ, R2 где Р1, К и.X имеют указанные значения ацилируют реакционноспособным производным кислоты КЗСООН. (где .R> имеет указанные значения) и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юшийся тем, что реакционноспособным производным кислоты R3 С0ОН является ее галоидангидрид или ангидрид, 1083910

30

Изобретение относится к способу получения производных индола, которые могут найти применение в качестве фармацевтических препаратов, являющихся ингибиторами поглощения -. норадреналина и 5-окситриптамина.

Известен способ ацилирования амидов органических кислот реакционноспособными производными карбоновых кислот, например галоиндангидридами или ангидридами кислот, в среде органического растворителя или без него, предпочтительно в присутствии основания. IÃ1) .

Целью "изобретения является разработка на основе известного мето- 15 да способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу синтеза 20 производных индола общей формулы

R ) ) с 2- 1 ) СХЫНСОЯ

1 25

Bg где К вЂ” водород, окси С -С =алкок1 4 си, С -C -=алкил;

R1 — водород, С -C4 =алкил„.

R3 — фенил, (C -С =алкокси)=фенил, галойдзамещенный фенил или тиенил; кислород, сера, или их солей, производные индола оющей формулы

СНр ЖНСМКН

40 где Й,, Я1 и Х имеют укаэанные значения, ацилируют реакционноспособным про- 45 изводным кислоты R3COOH (где R имеет указанные значенйя ) с последующим выделением целевого продукта в виде свободных оснований или в виде солей.

Предпочтительным реакционноспособным производным кислоты R СООН

3 является ее галоидангидрид или ангидриц.

Обычно реакцию проводят в органическом растворителе в присутствии органического основания (например, пиридина), которое может быть одновременно и растворителем.

Пример 1. 1- 1- Индол-3-илметил)пиперид-4-ил)-3 (2-тиенил )-мо- 60 чевина.

1- Индол- 3-илметил)-уреидопиперидин (0,4 r, 1,47 ммоль) растворяют в смеси пиридина (10 мл) и диметилформамида (4 мл ) и добавляют тие- 65 нил-2-карбонилхлорид (О, 27 r, 1,84 ммоль) . Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение

5 дн., а затем добавляют 0,27 г (1,84 ммоль) тиенил-2-карбонилхлорида. На следующий день растворители испаряют с получением ярко-красного масла, иэ которого соединение осаждают в виде гидрохлорида (0,04 г, 6,5% ) добавлением метанола, т.пл.

231 232 С (с легким разложением).

Найдено, Ъ: С 56,78; Н 5,69; и 13,67.

С Н N О НС1

Вычислено, Ъ: с 57,34; Н 5,53;

М 13,37.

Пример 2. 1-(1-(Индол-3-илметил)пиперид-4-ил)-3-бензоилмочевина.

Процесс проводят аналогично примеру 1, но вместо тиенил-2-карбонилхлорида используют бенэоилхлорид, в результате чего после кристаллизации иэ водного спирта получают Ъ»

1.-(1-(индол-3-илметил)пиперид-4-ил3-3-бенэоилмочевину (0,1 гр 16,2% ) в виде 3/4 гидрата гидрохлорида, т.пл. 261-262 С. Безводный продукт имеет следующий аналитический состав.

Найдено, Ъ: С 63,82; Н 6,14;

М 13,67.

С Н М 02 НС1

Вычислено, %: 6 3, 99; Н 6, 10;

М 13,57

Пример 3. 1- (1- (5-Метокси, индол-3-илметил) пиперид-4-ил)-3-бензоилмочевина.

1-(5-Метоксииндол-3-илметил )-4-уреидопиперидин (1,5 r, 5 ммоль) и бенэоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 1 с получением соединения в виде 3/4 гидрата гидрохлорида с т.пл. 243-6 С (0,29 г, 13Ъ) .

Найдено, Ъ: С 60,85; Н 6,12; и 12,33

С Н, Н„НС) 3/4 Н О

Вычислено, В: С 60 52; Н 6,29;

М 12,27.

Пример 4. 1-Бензоил-3-(1— (2-метилиндол-3-илметил ) пиперид-4-ил3-мочевина.

1-(2-Метилиндол-3-илметил)-4-уреидопиперидин (1,43 г, 5 ммоль) и бензоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 1 с получением после обработки основание соединения с т.пл.

209-11ОС (0,43 г, 22%) .

Найдено, Ъ: С 71,04; Н 6,80;

М 14,40

С э Н б N4 02

Вычислено, Ъ: С 70,74; Н 6,71;

М 14,35

Найденное соединение можно перевести в гидрохлорид с т.пл. 180-81 С.

1083910

1О

Пример 5. 3- (4-Метоксибензоил) -1-(1-(индол-3-илметил)пиперид-4-ил)-мочевина.

Проводят аналогично примеру 1, но заменяют тиенил-2-карбонилхлорид на 4-метоксибензоилхлорид. B ..результате получают соединение в виде гидрохлоридной соли с т.пл. 22022 С.

Найдено, Ъ: С 62,15; Н 6,31;

К 12,55

Сд Н И4 О НС1

Вычислено, Ъ: С 62,37; Н . 6,14;

N 12,65Пример б. 1-(1-(Индол-3-илметил)пиперид-4-илj-3-бензоилтиомо- 15 чевина.

1-(Индол-3-илметил)-4-тиоуреидопиперидин и бензоилхлорид вводят в реакцию аналогично примеру 4 с полу-. чением соединения, которое можно перевести в гидротиоцианатную соль с т.пл. 183-185 С (0,05 r, 7Ъ).

Найдено, Ъ: С 61,35; Н 15,61;

М 15,61.

С22HZgN О g НС М5

Вычислено,Ъ: "С 61,17; Н 5,58;

М 15,51.

Пример 7. 1-(4-Фторбензоил) -3- (1- (индол-3-илметил) пиперид-4-ил)-мочевина.

Проводят аналогично примеру 1, но заменяя тиенил-2-карбонилхлорид на 4-фторбензоилхлорйд, получают соединение в виде гидрохлоридной соли с двойной точкой плавления 210 и

256 С (0,55 г, 8,5Ъ) .

Найдено, %: С 61,07; H 5,77: и 12,96

С22 Н 3 F N402 НС1

Вычислено, Ъ: С 61,32; Н 5,61;

М 13,0., 40

Пример 8;- 3- (3-Метоксибензоил) -1- j1-(индол-3-илметил)пиперид- 4-ил -мочевина.

Проводят аналогично примеру 1,. но заменяя тиенил-2-карбонилхлорид . 45 на З-метоксибензоилхлорид, получают соединение в виде гидрохлоридной соли с т.пл. 234-5 С (0,063 г, 9,5%).

Найдено, Ъ: С 62,75; Н 6,32

М 1268 . 50

С Н М, ОЭ ° НС1

Вычислено, Ъ: С 62 37; H б 14

12,65

Пример 9. 1- (4-Хлорбензо-. ил) -3- (1- (индол-3-илметил) пиперид-4-ил - мочевина.

1- (Индол-3-илметил )-4-уреидопипе-. ридин (0,43 г, 1,5 ммоль 1 и 4 хлорбензоил-хлорид вводят в реакцию аналогично примеру 4 с получением соеди-60 нения в виде свободного основания, . которое обрабатывают раствором хло.ристого водорода в этаноле с получением гидрохлоридной соли с т.пл . 269217 С (0,042 r, 6,3% ) . 65

Найдено, Ъ: С 58,74; Н 5,65у

Н 12,88 — C22 Н23 С1Мф О НС1

Вычислено, Ъ: С 59,07; Н 5,18у

М 12,52

П.р и м е р 10. 1-(1-(Индол-3-илметил )пиперид-4-ил-3-(4и-пропилоксибензоил )-мочевина.

1- (Индол-3-илметил )-4-уреидопиперидин (0,495 r, 1,5 ммоль) и 4н-пропилоксибензоилбромид вводят в реакцию аналогично примрру 4 с получением соединения, которое обрабатывают раствором хлористого водорода в .этаноле с получением гидрохлоридной соли в виде гидрата с т.пл. 167-8 C (0,079 г, 11 2% ).

Найдено, Ъ: С 61,52; Н 6,61;

М 11,30 С у. Нзо М О > ° НС1 ЬуО

Вычислено, %: С 61,40; Н 6,80;

М 11,46

Пример 11. 1-Бензоил-3-(1†(5-гидроксииндол-3-илметил)пипе рид-4-ил)-мочевина.

1-(1-(5-Метоксииндол-3-илметил)пиперид-4-ил)-3-бензоилмочевину (2,03 v, 5 ммоль ) получают способом, описанным в примере 3, в виде свободного основания после обработки основанием и далее обрабатывают большим избытком пиридин-гидрохлорида при 180 С в присутствии растворителя с получением соединения в виде гидрохлорида. Реакционную смесь выливают в воду, при этом гидрохлорид осаждается.

Перекристаллизация продукта из этанола дает гидрохлорид соединения в виде полугидрата с т.пл. 200 С (1,36 г, 63,5Ъ).

Найдено, Ъ: С 60,12; Н 6,10;

М 12,73

С22 Н24К О НС1 1/2Н20

Вычислено, Ъ: С 60,34; Н 5,98;

t4 12,79

Пример 12. 1-(1-(Индол-3-илметил)пиперид-4-ил)-3-бензоилмочевина.

Бензойный ангидрид (1,36 г, б ммоль) добавляют к раствору 1-(индол-3-илметил)-4-уреидопиперидина (1,36 r, 5 ммоль ) в пйридйне .(5 мл).

Раствор перемешивают при 80 С в течение 2 ч, затем разводят водой с осаждением соединения в виде свободного основания, которое затем высуивают и переводят в гидрохлорид с т.пл. 260 С (0,62 г, 30%! с помощю раствора хлористого водорода в этаноле.

Найдено, Ъ: С 64,07; Н 6,41;

М 13,37 (С я Нг К4сг НС1 >

Вычислено, Ъ: С 63,99; Н 6,10;

Ж 13,57

II р и м е р 13. 1-Бензоил-3-(1†(7-метилиндол-3-ил)-метил/пиперйд-4-ил мрчевина.

1083910

1-/(7-Метилиндол-3-ил )метил/-4-уреидопиперидин (1,43 r, 5 ммоль) и бензоилиоднд вводят в реакцию аналогично -примеру 1. После обработки основанием соединение выделяют и обрабатывают этанольным хлористым водородом с получением Четверть гидрата гидрохлорида с т.пл. 198-201 С (0,54 r, 25,1%).

Найдено, В: С 63.71; Н 6,70;

К 12,78 Ъ

С2 Н26Н40g НС1 1/4Н20

Вычислено, (I: С 64,03; H 6,43;

N 12,99

Для оценки фармакологической активности сравнивают 1-(2 индол-3- !5

-илэтил )-пиперид-4-ил)-3-бензоилтиомочевины Г2(+ соединение (II) с 1-(1-(индол-3 -илметил) -пиперид-4-ил)-3-бензоилмочевиной + соединение (1) .

Результаты испытаний показывают., Zp что соединения (I ) и (П } являются эффективными ингибиторами поглоще-ния 5-НТ, но слабыми ингибиторами поглощения норадреналина. Однако в противоположность соединению (П ) соединение (1 )не вызывает заметной депрессии - ц.н.с. при проведении опытов на животных или не снижает в значительной мере кровяного давления у крыс с гипертонией. Кроме того, соединение (1 ) не является антогонистом постсинаптического рецептора 5-НТ при проведении опытов

in vitro.

Ингибирование поглощения норадреналина и 5-окситриптамина срезами мозга.

Влияние испытумеых соединений на поглощение нервами норадреналина на срезах церебральной системы, приготовленными из мозга крыс, определя- 40 ют по методу Снайдера, Грина и Хиндли, Влияние испытуемых соединений по поглощению 5-окситриптамина изучают аналогичным образом с тем исключением, что вместо Н -норадреналина 45.

3 употребляют Н 5-окситриптамин.Эффективность каждого испытуемого соединения выражают в долях имипрамина. Так, соотношение эффективностей испытуемого соединения представляет 5() собой соотношение молярной концентрации имипрамина, дающей 50%-ное ингибирование поглощения норадреналина (или 5-HT),и молярной концен-— трация испытуемого соединения, дающей 50%-ное ннгибирование поглощения норадреналина (@

Соотношение эффективностей (имипрамин = 1,0). Норадреналин 5-Окситриптамин 60

П 0,2 8,0

1 0,06 10,0

Соединения (I} и (II 1 являются эффективными ингибиторами поглощения 65

5-окситриптамина и очень слабыми ингибиторами поглощения норадреналина.

Активность против гипертонии определяют следующим образом.

Крыс-самок доводят до гипертонического состояния путем унилатеральной нефректомии и имплантации,S.С таблетки, содержащей 30 мг ацетата дезоксикортикостерона. Питьевую воду заменяют обычным физиологическим раствором adilib. в течение первых четырех недель после подготовки. Кровяное давление стабилизируется через б недель. Систологическое давление измеряют косвенным образом до введения дозы испытуемого соединения при помощи Е-и М-пневматического преобразователя пульса и регистрирующих устройств МХ 27, Группы по четыре крыс в каждой получают оральную дозу суспенэии или раствора испытуемого соединения в 0,5%»ном растворе оксипропилметилцеллюлозы в .0,9%-ном физиологическом растворе. Кровяное давление снова регистрируют по прошествии 2,6 и 24 ч и полученные результаты, выраженные в процентах величин, полученных до введения дозы, сравнивают с теми же результатами для группы крыс, получивших только среду.

Результаты испытаний приведены в табл. 1 °

Таблица 1

HP(%контрольных живот» ных "

Сое- Доза, дине- мг/кг ние

BP ((I контрольных животных И

Время, ч, орально после введения дозы

64" 109

10 2

82

49+ 119

52 104

79 97

31 105

24

50 2

51

62) 96

90 . 101

50 2

102

98

84.

106

1083910

12,5 57,3 (14,1) Сниженная активность

4,0

127

Атаксия

Каталепсия

400

7,8

0,19

Сниженное дыхание,4 0 0. 3,2

Не активен

Птоз

0,16

0,8

Сниженная активность

55 5

9,06

5,0

400

6,5

Легкая слабость 400

Тираж 410 . Подписное

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул.Проектная, 4 Сильно отличается от результата, полученного для контрольных .животных;

"" BP-систологическое кровяное давление;

HP-частота ударов сердца.

Соединение П индуцирует заметное снижение кровяного давления, но соединение 1 не показывает существенной активности.

При другом способе определения противогипертонической активности при проведении опытов на крысах с повышенным кровянным давлением, соединение П показывает значительнуюактивность, в то время как соединение 1 показывает умеренную активность

Нейрофармакологическая активность (влияние на поведение мышей) .

Испытуемые соединения вводят орально трем мышам (CF-1, вес .14-.

24 г) в форме следующих доз: 400, 127, 40 и 12,7 мг/кг. За животными наблюдают 2 ч с определением признаков общего стимулирования во времени т.е. за сниженной спонтанной активностью, гиперактивностью при тактильном стимулировании, подергиванием)., общей депрессии {т,е, за сниженной двигательной активностью, снижением дыхания f и автономной ак-. тивности (т.е. эа миоэом, мидриаэом, диарроей ), отмечая все эти при» знаки.

Результаты испытаний представлены в табл.2.

Та бли ца 2

Соединение П показывает признаки седатации,. при дозах, значительно

ВНИИПИ Заказ 1802/56 более низких, чем дозы соединения 1, требующиеся для индуцирования сходного эффекта.

Двигательная активность (поведение мышей при опытах) .

Испытуемые соединения вводят . интраперитонально мышам (.три группы по четыре на дозу! в момент времени, принятый эа О. Через 7 мин животных переносят в квадратные ящики, помещенные .вблизи головок детекторов аппратуры для слежения эа активностью

"актограф". Активность мышей при испытаниях подсчитывали для последующего периода времени 20 мин.

15 Результаты испытаний представлены в табл. 3. с Таблица

Х 12,5 203,3 (16,3) Контроль 265,0 (18,2) Соединение П вызывает заметное снижение активности, в то время как соединение 1 практически не дает никакого эффекта.

Антагонизм по отношению к 5-НТ, опыты in vitro.

При концентрации 10 6 соедИнение

П индуцирует не имевшее ранее: места блокирование реакций на изолированный илеум крыс по отношению к 5-окситриптамину. При той же концентрации соединение I вызывает релаксацию препарата, но реакции на последующее введение лекарственного вещества — 5-НТ - не подвергаются влиянию.

Таблип,а 4

Ингибирование поглощения норадрена60 лина или 5-окситриптамина срезами мозга приведено в табл. 4.