Противоопухолевое средство при острых лейкозах,кожных ретикулезах,злокачественных лимфомах,саркомах и раке гортани "спиробромин

 

Применение дихлорида H,N -ди

СОКИ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК а(зц А 61 К 31 495

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМ,Ф СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2953322/28-1 3 (22) 06.06.80 (46) 30.04.85 Бюл. Ф 16 (72) В.А.Чернов, Т.С.Сафонова„

С.М.Минакова и М.И.Дорохова (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико.-фармацевтический институт ьяа. Серго Орджоникидзе (53} 615.7(088.8) (56) 1. Авторское свидетельство СССР

Ф 456523, кл. С 07 D 487/20, 1973.

2. Ковалева Л.Г. Клинико-цитохими. ческие параллели при остром лейкозе.

Диссертация канд.мед.наук, М,. 1964.

3. Авторское свидетельство СССР

9. 278028, кл. А 61 К 31/495, 1966 (прототип).

„„SU„„1092774 (54) ПРОТИВООПУХОЛЕВОЕ СРЕДСТВО ПРИ

ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗАХ, КОЖНЫХ РЕТИКУЛЕЗАХ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМАХ, САРКОМАХ

И РАКЕ ГОРТАНИ "СПИРОБРОМИН" (57) Применение дихлорида М, М -ди(,3бромпропионил)-М,н-диспиротрипиперазиния в качестве противоопухолевого средства при острых лейкозах, кожных ретикулеэах, злокачественных лимфомах саркомах и раке гортани.

i092774

Изобретение относится к области медицины и касается противоопухолевого и противолейкозного средства.

Известен проспидин-дихлорид И,я

3 ди(8-хлор-Р-оксипропил)- 1 N-диспиротрипиперозиния. Проспидин применяется для лечения больных раком гортани, злокачественными новообразованиями глотки, ретикулезов кожи, ретиноблас- 16 том (1) .

Однако .известный препарат токсичен

Наиболее близким фармакологическим аналогом (по противолейкозному действию) является б-меркаптонурин, приме-, 15 няемый при монотерапии больных острым лейкозом f2) . Однако указанное вещест. во не растворнмо в воде, s связи с чем оно применяется per os и срок наступления лечебного эффекта удлиня- 2п ется.

Известно применение рихлорида Й,Н— ди(-бромпропионил)-И,М -диспиротрипиперазиния "Спиробромин" в качестве химического соединения (3) . 25

Целью изобретения является создание нового препарата, обладающего противолейкозным действием наряду с противоопухолевой активностью и не вызывающее побочных явлений. ЗО

Эта цель достигается тем что приз

9 меняется дихлорид К М-ди{ )-бромпропио

9 нил)-H,N-диспиротрипиперазиния в качестве противоопухолевого средства при острых лейкозах, кожных ретикулевах, злокачественных лимфомах, сар35 комах и раков гортани.

При изучении указанного действия в эксперименте и клинике установлено, что оно способствует регрессии злокачественных лимфом и кожных ретикулезов, а также проявляет эффек тивность при лечении больных раком гортани, вызывает различной степени и длительности ремиссии при остром лейкозе.

Лечению спиролбромином подвергнуто 247 больных острым лейкозом, 236 злокачественными лимфомами и кожными ретикулезами и 18 — раком гортани.

Для лечения больных острым лейкозом спиробромин вводят внутривенно или внутримьппечно в разовой дозе от

0,2 до 0,8 г, средняя суточная доза обычно составляет 0 5 г курсовая—

У Ф

5 — 7 r. Такое .лечение спиробромином уже после первого 10-дневного курса приводит к появлению полных клиникогематологических ремиссий.

Лечевный эффект, наблюдаемый при применении спиробромина, не уступает эффекту при лечении первичных больных острым лейкозом 6-меркаптопурином. В отличие от б-меркаптопурина, спиробромнн хорошо растворим в воде и применяется нарентерально, что ускоряет получение благоприятного ре зультата.

Эффективность лечения больных повышается, когда спиробрбмин вводят в комплексные программы лечения, включающие, кроме спиробромина, другие химиотерапевтические препараты, например винкристнн и преднизолон (программа СВП) илн винкристин, циклофосфан и преднизолон (СВЦП), при этом у первичных больных острым лейкозом наблюдается 563 и 67Ж полных ремиссий соответственно.

Также терапевтический эффект спиробромина. отмечен при рецидиве острого лейкоза. Лечебный эффект наблю-, дается обычно после 3-4.курсов лечения. Наиболее эффективной оказалась программа лечения СВАИП (спиробромин винкристин, аметоптерии, 6-меркаптопурин, преднизолон). Применение такой схемы лечения приводило к получению полных клинических ремиссий и клинического улучшения в 837 случаев, в то время как при назначении обычной программы ВАМП, включающей перечисленные препараты, кроме спиро. бромина, положительные результаты обмечены только у 58Х больных.

Выраженный терапевтический эффект получен при использовании спиробромина для лечения больных со злокачественными лимфомами и кожными ретикулезами.

Все больные находились в периоде вь.раженных клинических проявлений с многообразием кожных поражений. Забо левание сопровождалось непрерывным мучительным зудом, нарушением общего состояния. Уже после 3-7 внутривенных вливаний спиробромина в дозе

0,2 г ежедневно у больных значительно уменьшился зуд, улучшилось общее .состояние, нормализовался сон и аппетит. Под влиянием спиробромнна

;уменьшилась эритема и экссудация, постепенно рассасывались инфильтративные очаги поражения кожи. Более эффективным лечение спироброминои оказалось у больных с эритемато-сквамозными н инфнльтративно-бляшечннми оча1092774

Составитель H.Тимошенко

Редактор С.Титова Техред Т.Фанта Корректор В.Гирняк

Заказ 2804/2 Тираж 722 Подписное

BHHHIIH Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1t3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 гами, а также у больных с саркомой

Капоши. Причем при лечении спиробромином больных с саркомой Капоши выражен ный терапевтический эффект получен без применения кортикостераидных гор- 5 монов. Также эффективной монотерапия спиробромином оказалась при лечении больных с лимфо- и ретикулосаркомой.

Благоприятные результаты получены при лечении спиробромином в дозе

0,5 г в сутки (всего на курс 5 — 12 г) больных раком гортани. Из 15 больных, находившихся в Ш и tV стадии эаболе" вания, у 7 отмечен выраженный обьек" тивный эффект, причем у 3 размеры опухоли уменьшились более, чем на 50

Аналогичные результаты похгучены при лечении проспидином больных со злокачественными лимфомами, кожными ретикулезами и раком гортани.

Малая токсичность спиробромина показана в эксперименте и подтверждена клиническими данными. Спиробромин, так .и проспидин, при внутривенном и внутрнмышечном введении в лиофилизированной форме не вызывает у больных побочных тяжелых явлений, несмотря на то, что спиробромин применяется в дозе большей, чем проспидин (средняя суточная доза спиробромина 0,5 г, 30 проспидина — 0,2 г — 0,3 r).

Дихлорид М, М -ди(-бромпропионил) 3

tt М -днспиротрипиперазиния практически доступен.

Способ получения его основан на реакции взаимодействия дихлорнда,"— диспиротрипиперазиния с хлорангидридом Р-бромпропионовой кислоты в присутствии соединений лития (гидроокиси 40 лития) tt) .

Пример. Дихлорид М,N -ди(/ бромпропионил)- N,N -диспиротрипипера

z зиния..

К смеси 3 г дихлорида М,11 -диспиротрипиперазиния, 1,5 г гидроокиси лития, 1 мл воды и 10 мл эфира при интенсивном перемешивании и 5-10 С прибавляют раствор 5,2 хлорангидрида -бромпропионовой кислоты. Осадок отфильтровывают, растворяют в воде и к водному раствору прибавляют спирт до выделения осадка целевого продукта. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат до постоянного веса массы.

Получают 2 r (35%) дихлорида М,Нди(11-бромпропионил)- H,N -диспиротриг пиперазиния.

Дихлорид М,k -ди(-бромпропионил) в,К -диспиротрипиперазиния представ( ляет собой кристаллический порошок со слегка кремоватым оттенком, растворимый в .воде, практически,нерастворимый в 96 -ном спирте, ацетоне, хлороформе, гигроскопичен -при повышен ной Йлажностие

Найдено, %: С 37,8; Н 5 78; N

9 85; Сl 1.2,21

С ® Н1 Вг С1 И40г

Вычислено, %: С 38,10; Н 5,65;

N 9,88; G1 12,58.

ИК-спектр в вазелиновом масле:

t680 см (СО-амида). ПМР-спектр в

D<0: 3,11 мд, 3,65 мд (сигналы СН групп из Br-СН2"СН -CO) и мультиплетный сигнал (3,83-4,20 мг), относящий. ся к протонам диспиротрипиперазиниевого остатка.

Предлагаемое средство не вызывает тяжелых побочных явлений и хорошо пе. реносится больными.