Способ получения кортикоидов

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ввА в ИНТУ а 890979 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл.

3 (22) Заявлено 11.12. 79 (21) 2715602/

2851807/23-04 (23) Приоритет 25. 01. 79(32) 25. 01. 78

Р 2803661 5 19.)2. 78 (31) 4 (33)

Опубликовано 15. 12. 81,Бюллетень № 46

С 07 J 5/00/l

A 61 K 31/57

Гееударстввхкык кеихтвт

СССР ка делам хзвбрвтвнхк а вткрмтий (53) УДК 547.689. .6. 07(088.8) Дата опубликования описания 15.12.81

Иностранцы

Эрнст Шеттле, Альфред Вебер, Марио Кеннек

Хельмут Даль, Йоахим-Фридрих Капп, Ханс В

Клаус Аннен, Хенри Лаурент и Рудольф Вихе

ГФРГ1

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУ4ЕНИЯ КОРТИКОИДОВ 4, 1

0=0

--ОСНфЯ1 ю

ЩВ

С=О

-- ОК

Изобретение относится к способу получения новых кортикоидов общей формулы где — — -- связь, простая или двойная;

Z - атом водорода или атом фтора;

К.1 - С1 >-алкильную группу;

Rg - С4 4-ацилоксигруппу

Известно, что кортикостероиды обладают выраженным антивоспалительным действием ll).

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается спосо6оН получения новых кортикоидов общей формулы I, в которой -,2, R< и К обладают указанными значениями, основанными на известной реакции сульфоидов с содержащими оксигруппу соединениями |,2j, и заключается в том, что 176.-оксистероид общей формулы в которой, Z и R< обладают названными значениями, посЛе промежу2в точной защиты 11Я-оксигруппы обрабатывают сульфоксидом общей формулы

СН,Рок„ где R имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт.

890979

55 ао

5О

П р и и е р 1а. Раствор 5,0 г преднизолон-21-ацетата s 25 мп пиридина смешивают при -15 С с 3 мл ангид о рида трифторуксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают при - 10 С в течение 10 мин, после чего выливают в раствор поваренной соли в ледяной воде и отфильтровывают осадок. Осадок растворяют в метиленхлориде,промывают водой и после высушивания над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. Получают 6,3 r 21-ацетокси- 17д=окси-11ф-трифторацетокси- 1,4-прегнадиен-3,20-диона.

П р и и е р lb. 3,0 г названного продукта перемешивают в течение ночи в смеси из 25 мл диметилсульфо-ксида, 15 мл уксусного ангидрида и

4,8 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре. Реакционный раствор выливают-в 104"ный раствор карбоната натрия и осадок отфильтровывают. Остаток растворяют в метиленхлориде и после промывки водой и высушивания концентрируют в вакууме.

После хроматографии на 350 мг силикагеля в системе метиленхлорид - ацетон (0,83 ацетона) выделяют 2,83 г

21-ацетокси-1j d:метилтиометокси" 11Р-трифторацетокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона.

Пример 1с. 1,5 r 21-ацетокси-1 jg-метилтиометокси-11ф- трифторацвтокси-1,4-прегнадиен-3,20"диона перемешивают в 38 мл метанола и

1,9 мл триэтиламина при комнатной температуре в течение 4 ч. Продукт очищают хроматографией на 300 г силикагеля в системе метиленхлорид " ацетон (0,83 ацетона) и выделяют

1,2 г 21-ацетокси"1 1ф-oкси- 17< -метилтиометокси- I,4-прегнадиен-3,20-диона, т.пл.155 С., Пример 2а. 20,0 r 21-ацетокси-9 ;фтор-11ф- 17Я.-диокси-4-прегнен"3,20-диона обрабатывают с ангидридом трифторуксусной кислоты и получают 23,6 г 21-ацетокси-9 -фтор-ijaL-окси-11Q-трифторацетокси-4-прегнен-3,20-диона.

П р и и е р 2Ь. 3,0 г названного продукта обрабатывают диметилсульфоксидом, уксусным ангидридом и ледяной уксусной кислотой. Сырой продукт очищают хроматографией на 300 г сили4 кагеля в системе метиленхлорид — ацетон (0,8i ацетона). Получают 2,58 r

21-ацетокси-9cL-фтор-17cL-метилтиометокси-119-трифторацетокси-4-прегнен-3,20-диона, который в 28 мл метанола обрабатывают 1,4 мл триэтиламина и очищают сырой продукт хроматографией на 100 r силикагеля в системе метиленхлорид-ацетон (0,123 ацетона). Получают 914 мг 21-ацетокси-9Ы.-фтор-111ь-окси-17с(.-мeтилтиомeтокси-4-прегнен-3,20-диона с т.пл.193 С

Новые кортикоиды общей формулы I при локальном применении отличаются выраженным антивоспалительным действием и обладают эффективным различием между желательным локальным действием и нежелательным системным побочным действием. Локальное действие определяют с помощью теста на сужение сосудов следующим образом.

Тест проводят со здоровыми крысами по 8 штук обоего пола, которые за последние две недели не получали локальной кортикостероидной обработки. Сужение сосудов оценивают визуально через 4 и 8 ч с помощью проверки по следующим степеням действия:

1 - абсолютное побледнение, 2 - небольшая остаточная эритема, 3 - средней степени зритема, интенсивность эритемы s средней области необработанной и неповрежденной кожи, эритема с небольшими осветлениями, 5 - никакого побледнения или усиления эритемы.

В каждом ряду опытов в качестве сравнительного вещества применяют дифлюкортолон-21-ввлерианат (-Ы,9cL-дифтор-11Р-окси-1Ыметил-21-валерилокси"1,4 -прегнадиен-3,20-дионМфВ) °

Определяют разность Ь в средних степенях действия ДФВ, наблюдавшихся в отдельных рядах исследований, и тестового вещества. Положительные отклонения показывают благоприятную оценку тестового вещества в сравне" нии с ДФВ, отрицательные отклонения « неблагоприятную оценку.

В табл. 1 и табл.2 приведены результаты тестов, которые получены при обработке крыс испытываемыми соединениями в дозе, содержащими

0,1 ррм.

890979

Тес на сужение сосудов

Вещество

I через 4 ч через 8

2,6

-0,8

8,6

-0 9

+0,4 около 3

+0., 2 около 3

+0,2

Вещество

-0,7

2,1

-0 5

2. 21-Ацетокси-9в.-фтор-1 15-окси-1 jd,- метоксиметокси-4-прегнен-3, 20-дион

+0,6

2,0

+0 5

3. 21-Яцетокси-9 ;фтор-11ф" окси-16Р-метил-17d; метилтиометокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

+0,2 около 1

+0;5

1. 11d,, 17<, 21-триокси-1, 4-прегнадиен-3,20-диона (преднизолон) 2. 21-Ацетокси- l lgгидрокси-1К,-метилтиометокси- 1,4-прегнадиен-3,20-дион

3. 21-Бутирилокси- 11 3-гидрокси-17d.-метоксиметокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

1. 9с ;фтор-11Я-окси-16-метил-1 jaL-21-дипропионилокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион (-"бетаметазон-дипропионат) Тест на сужение сосудов через 4 ч через 8 ч

Таблица 1 ест на дополняющий тек, мг/кг животного 5 Q р о. ЕОяз.с.

Таблица 2

Тест на дополняющий отек,мг/кг животного

ЕВУО р. о ° БОЛО s с °

890979 8 где - связь, простая или двойная, Х - атом водорода или атом фтора;

С1 -алкильная группа

Ю С„ „-ацилоксигруппа, отличающийся тем, что, 1 7-оксистероид общей формулы II

Системное действие соединений определяют с помощью теста на дополняющий отек следующим образом.

Крысы весом от 130 до 150 г для получения очага воспаления инъецируются 0,1 мл О,Я-ной суспензии Иусо

bacterium butyricum в правую заднюю лапу. Перед инъекцией измеряют объем лапы у крыс, Через 24 ч после инъекции еще раз измеряют объем лапы для определения размера отека.

Затеи орально или подко>нно крысам вводят различные колйчества испытываемого вещества, растворенного в смеси из 294 бензилбензоата и 713 касторового масла, После последующих

24 ч вновь определяют объем лапы.

Контрольные экземпляры обрабатывают аналогично, с той разницей, что им инъецируют не содержащую испыты" ваемого вещества, смесь бензилбензоа" та с касторовым маслом.

Из полученного объема лапы определяют количество испытываемого ве" щества, необходим>ого для достижения

50ь-ного уменьвения объема экспериментально полученного отека лапы.

cað, I

С-"О

1О

-- 0H

15 формула изобретения

Составитель Ю. Хропов

Редактор Н.Ромжа Техред А.Савка Корректор Н.Швыдкая

Заказ 11040/89 Тираж 400 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãoðîä, ул.Проектная,4

Способ получения кортикоидов общей формулы 1

1 2 21

С=0

--осе д я в которой — —, . и к>1 обладают .названными значениями, после промежуточной защиты 11 -оксигруппы обрабатывают сульфоксидом общей формулы

CHSSOQl рз где 11 имеет указанное значение, и выделяют целевой продукт.

Приоритеты по признакам:

25 ° 01 ° 78 R -С -С -алкильная

6 группа

Зо 19 12 ° 78 К1-СТ-С -алкильная группа.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский И.Д. Лекарственные средства, т.2, И., "Медицина", 1972, с. 94-108.

2.I.D. Roberts, М.С.Caserio.

"Basic principles of organic в chemistry", Juc., 1964, и 4.— ,Amsterdam, с. 160