Способ получения производных 9-хлорпреднизолона

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„902668 (61) Дополнительный к патенту— (51) М. Кл. (22) ЗаЯвлено 04 05, 79(21) 2526300/2764204/

/23-04 (23) Приоритет 04. 10. 7 ф2) 04. 10. 76

С 07 J 5/00//

А 61 К 31/57

Гааудеротеенньй комитет

СССР ао делаи изобретений и открытий

Р2645105.8 (ЗЗЪ ФРГ

Опубликовано 30. 01. 82. Бтоллетень № 4

Дата опубликования описания 30.01.82 (®) >!i 547.689...07(088.8), t

Иностранцы

Клаус Анне, Хенри Лаурент, Хельмут Хофтеайотер, Рудольф Вихерт, Ханс Вендт и Иоахим Фридрих,Капп ФРГ) 1

Иностранная фирма

"Шеринг АГ"

ФРГ

1 1

2 (72) Авторы изобретении (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЕ

9-ХЛОРПРЕДНИЗОЛОНА

ЕН2Х !

С=Π— ---OR1

I 2

С=0

--ОК

Изобретение относится к способу получения новых производных 9-хлорпреднизолона — известного кортикоида с сильным системным противовоспалительным действием — общей формулы где Й„ — алканоильная группа С -С, Х вЂ” атом хлора, алканоилоксигруппа

С -С или бензилоксигруппа.

Известен способ получения производных 9-фторпреднизолона, заключающийся в том, что 21-оксипроизводное гапоидируют или этерифицируют с помощью тионилхлорида, ангидридами или ,хлорангидридами кислот при температуре от 0 С до комнатной в среде органического растворителя (13 .

Использование известной в химии отероидов реакции позволяет получать новые производные 9-хлорпреднизолона, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — расширение ас-. с.>ртимента производных 9-хпорпреднизолона.

Указанная цель достигается тем, 1в что 9-хлорпроиэводное формулы где R имеет вьппеуказанное значение, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, ангидридом кислот или хлоридами кислот с последующим выделеЖ нием целевого продукта.

90266

Пример l А. 5,0 r 9 cC—

-хлор-11 Р 17 оС 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион смешивают с 500 мл бензола, 40 мл диметилформамида и 500 мл абсолютного пиридинтоэилата, Полученную смесь нагревают, дистиллируют при температуре бани (1

130 С 50 мл раствора, добавляют к дистилляту 60 мл ортобензокислотного триэтилэфира и дистиллируют в тече- 10 ние 2 ч. 30 мйн оставшийся бензол.

Остаток смешивают с 2,4 мл пиридина, концентрируют под вакуумом и получают 17 о(, 21- (1-этокси-бензилидендиокси)-9 оС -хлор-11 -гидрокси-1,4- 15

-прегнадиен-3,20-дион в виде масляI нистого продукта.

В. Полученный сырой продукт смешивают с 150 мл метанола, 54 мл

0,1 н. водной уксуснои кислоты и р@

6 мл 0,1 н водного раствора ацетата натрия и нагревают в течение 90 мин с обратным холодильником. После этого сгущают реакционную смесь под вакуумом, смешивают остаток с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сгущают

1 под вакуумом, остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, перекристаллизовывают из смеси ацетона с гексаном, после чего получают 3,7 г 17 О(, -бензоилокси-9 сС -хлор-11 P, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 216 С (разложение}.

Пример 2. 0,5 r 17 А -бензо35 илокси-9 оС -хлор-11 P,,2l.-дигидрокси"1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 10 мл муравьиной кислоты при комнатной температуре в течение

24 ч. Затем выливают реакционную смесь в ледяную воду, экстрагируют с помощью дихлорметана, промывают органическую. фазу, сушат ее над сульфатом натрия,. сгущают в вакууме и получают 400 мг 17 оС -бензоилокси-9 Ф45 хлор-21-формилокси-ll P -гидрокси-1,4-прегнадиен-. 3,20-диона в виде застывшей стеклообразной массы.

jog (, + 58 (хлороформ).

Пример 3. 1 5 r 17 оС -áåíзоилокси-9 сС -хлор-11 Р, 21-дигидрокеи-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина и 8,0 мл ацетангидрида и перемешивают в течение l ч при О С. "àòåì реакционную 55 смееь выливают в ледяную воду, отфильтровывают выделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, про8 4 мйвают органическую фазу, высушивают ее с помощью сульфата натрия и сгущают под вакуумом, Остаток пропускается через хроматографическую колонку с силикагелем вместе с метиленхлоридацетоном, перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, после чего получают 2,2 r 21—

-ацетокси-17 сС -бензоилокси-9 oC—

-хлор-ll P -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 221 С (разложение).

Пример 4. 1,5 г 17 сС -бензоилокси-9 0С -хлор-ll P 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 17 мл пиридина .и 8,0 мл ангидрида пропионовой кислоты и в течение 1 ч перемешивают при О С. Обрабатывают реакционную смесь как в примере 3 и получают 960 мг 17 A -бензоилокси-9- с -хлор-ll P -гидрокси-21-пропионилокси-l,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 226 С (разложение) .

Пример 5.2,3 г 17 оС -бензоилокси-9 0 -хлор-11 ф, 21-дигидрокси-

-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, описанной в примере 3, и получают 2,0 г 17о -бенэоилокси-21-бутирилокси-9 сС -хлор-11 З—

-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 226 С (разложение).

Пример 6. 2,3 г 17 с(-бензоилокси-9 О(-хлор-1! 8, 21-дигидрокси-l,4-прегнадиен-3,20-диона. смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл ангидрида валериановой кислоты и в течение

16 ч перемешивают при комнатной температуре. Обрабатывают реакционную смесь по методике, изложенной в при" мере 3, и получают 1,63 г 17 с(-бензоилокси-9 g(, — õëoð-lip-гидрокси-21-валерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 208 С.

Пример 7. 2,3 г 17 с -бензо° илокси-9 o(. — õëoð-ll p 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 мл чриметилангидрида и в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике, изложенной в примере 3, и получают 1,72 r 17 о(. -бензоилокси-94

- хлор-11 (-гидрокси-21-триметилацет-. окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 236 С. по методике примера IА. таким образом получают 17А,, 21-(1-этокси-этилидендиокси)-9 оС -хлор-11 g -гидрокси— 1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде маслянистого сырого продукта.

В. Полученный сырой продукт обрабатывают по методике примера IВ и таким образом получают 5,2 r 17с< -ацетокси-9 g-хлор-11 P— - 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен 3,20-диона с т.пл.

205 С (разложение).

Пример !3. 1,0 r 17 сС -ацетокси-9 л .-хлор-l) P, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 20 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение ч при комнатной температуре. 3атем реакционную смесь выпивают в ледяную воду, отсасывают отделившийся продукт, растворяют его в дихлорметане, промывают органическую фазу и конденсируют ее под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана и получают 860 г

)7 <, 21-диацетокси-9 оС-хлор-11 P—

-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-)тиона с т.пл. 222 С (разложение).

Пример 14. В условиях примера 4 обрабатывают 1,0 r 17 (-ацетокси-9 з .-хлор-ll P, 21-дигидрокси-1.,4-прегнадиен-3,20-диона ангидридом пропионовой кислоты, при этом получают 940 мг 17 /-ацетокси-9 —

-хлор-11 р -гидрокси-21-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл.

219 С (разложение).

Пример 15. В условиях примера 61,0 г 17 оС-àöåòoêñè-9 д -хлор†)) P, 21-дигицрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидридом в"лериановой кислоты, при этом полу)ают 660 мг 17 с .-ацетокси-9 с . -хлор-11$ -гидрокси-2)-валерокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 220 С (разложение).

Пример 16. А. В условиях примера IА 7 r 9< -хлор-1) $, 17, 21-тригидрокси — 1,4-прегнадиен-3,20диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортопропионовой кислоты, после чего получат )7 с<- 21 в (1-этоксипропилидендиокси)-9 оС-хлор-11 р-гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион в виде сырого продукта.

В. Полученный неочищенный сырой продукт обрабатывают в условиях примера IB после чего получают 2,9 г

9 оС-хлор-)I P, 21-дигидрокси-17 —

5 902668

Пример 8. 2,3 г l7oC-бензоилокси-9 оС -хлор-1) Р, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 25 ип ангидрида изобутиловой кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают по.методике, изложенной в примере 3, и получают 2,! г

l7 оС -бензоилокси-9 . -хлор-)) (— )О

-гидрокси-21-изобутилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде стеклообразной массы (сС) = + 68"(хлороформ).

Ю о

Пример 9. 2,3 r )7 оС бензоилокси-9 р . -хлор-1) ), 21-дигидр- !5 окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 20 мл хлорида изовалериановой кислоты и перемешивают в течение 2 ч при У С. Реакционную смесь обрабатывают по ме- 2О тодике, изложенной в примере 3, и получают 2,1 r 17 оС-бензоилокси-9

-хлор-l)P -гидрокси-21-изовалерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл.

197 С.

Пример 10. 2,3 г 17 с -бензоилокси-9 сС -хлор-11 9, 21-.дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона смешивают с 50 мл пиридина и 30 мл ангидрида энантовой кислоты и переме- 50 шивают при комнатной температуре в течение 16 ч.

Реакционную смесь выливают в ледяную воду, нагревают и удаляют из= быток энантовой кислоты посредством дистилляции с водяным паром. Затем экстрагируют дихлорметаном, обрабатывают органическую фазу по методике, изложенной в примере 3, и получают 2,03 r 17 oC — бензоилокси-9 с — ,-хлор-21-гептаноилокси-I) P -гидрокси:40

-1,4-прегнадиен-3,20-диона в виде маслянистого продукта.5&3 o = +

+ 64 (хлороформ).

Пример 11. 2,3 г )7 g(, †бенэоилокси-9< -хлор-) ) P, 1-дигидр- 45 окси-1,4-прегнадиен-3,20-диона перемешивают с 45 мл пиридина и 1 мл бензоилхлорида в течение 1 ч. при комнатной температуре.

Реакционную смесь обрабатывают по методике примера 3 и получают

2,5 г 17о(-21-дибензоилокси-9 а(-хлор11 I! -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20диона с т.пл. 22) С.

Пример 12.А. 7,5 г 9 оС. -хлор55

-11, 17 аС, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают триэтиловым эфиром ортоуксусной кислоты

-пропионилокси- l, 4-прегнадиен-3,20диона с . т. пл. 181 С (разложение) .

Пример 17. В условиях, опи" санных в примере 2,1,2 г 9 оС-хлор-Ilj3, 21-дигидрокси-17оС -пропионил- 5 окси,-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают муравьиной кислотой, после чего получают 400 мг маслообразного

9 -хлор-21.-формилокси — 1! P -гидроксивЂ!7о(-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона и по методике примера 3 обрабатывают его уксусным ангидридом, после чего получают 320 мг 21-ацетокси-9 оС-хлор-II j3 — гидрокси-17 о —

-пропинилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 210 С.

Пример 18.700 мг. 9 -хлор— Il P, 21-дигидрокси-17 — пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона но методике примера 4 обрабатывают ангид- 20 ридом пропионовой кислоты, после чего получают 420 мг 9 сС-хлор-11 гидрокси-I7 +, 21-дипронионилокси— 1,4-прегнадиен-3,20- диона с т.пл.

215 С (разложение). 25

Пример 20. 650 мг 9 (-хлор-11, 21-дигидрокси-17 о(-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона в условиях примера 5 обрабатывают ангидридом масляной кислоты, после M чего получают 360 мг 21-бутирилокси9 cC. -— хлор-II P -гидрокси-17ф.-пропио нилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с ,т.пл. 208 С (разложение) .

Пример 21. В условиях при— мера 6 700 мг 9 -хлор-ll P, 21-дигидрокси-I7+ -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают ангидридом валериановой кислоты, после чего получают 520 мг 9 оС-хлор-11 p - 40 гидрокси-17<К-пропионилокси-21 âàлерилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 210 С (разложение).

Пример 22. 10 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты обраба- 45 > Т при О С 1,3 мл тионилхлорида и перемешивают в течение 30 мин.

Затем к смеси добавляют 800 мг 17 С— ацетокси-9g-хлор-11 Р, 21-дигидрокси-l,4-прегнадиен-3,20-диона и про должают перемешивание в течение 5 ч

30 мин при 0 С.

Обрабатывают смесь как описано в примере 3 и получают 540 мг 17 а

-ацетокси-9 с, 21-дихлор-11 Р -гидроксу-1 4-прегнадиен-3,20-диона с о т.пл. 222 С (разложение).

Hp и м е р 23. В условиях приме.ра 22 1,2 г 9 K -хлор-11 Il, 21-гидр902668 8 окси-17 -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона обрабатывают тионилхло.— ридом и получают 860 мг 9, 21-дихлор-11 Р --гидрокси-17сС -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 232 С. I

Пример 24. В условиях примера 22 8,5 г 17 K -бенэоилокси-94.— хлор-11 Р, 2l-дигидрокси-!,4-прегнадиен-3,20 †дио обрабатывают и получают 4,1 г 17 0С -бензонлокси-9 о, 21-дихлор-II P -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-диона с т.пл. 220 С.

Фармакологические свойства соединений проверены путем экспериментов.

А. Протицовоспалительные свойства при местном применении в уши крыс.

Проверяемое вещество растворяется в раздражающем средстве, состоящем из 4 ч. пиридина, 1 ч. дистиллированной воды, 5 ч. эфира и !О ч 4%-ного раствора кротонового масла в эфире. Этим экспериментальным раствором пропитывают полоски войлока, которые удерживают внутренними сторонами пинцета, а затем при легком нажиме выдерживают в течение 15 с на правом ухе самца крысы массой 100-160 г. Левое ухо служит контролем и обработке не подвергается. Через 3 ч после применения животные умерщвляются и иэ правого уха вырезаются кружки диаметром 9 мм. Разница массы кружков иэ правого и левого ушей является показателем образовавшегося отека.

Определяют дозу проверяемого вещества, при которой через 3 ч наблюдается 50%-ное торможение образования отека.

В. Противовоспалительные свойства при субкутанном применении в лапу крысы.

Крысам SPF массой 130-150 г для создания очага воспаления в заднюю правую лапу инъецируют 0,1 мл 5%-ного расвтора суспензии Hycobacterium

bytyricum (получена от американской фирмы Difko). Перед инъекцией измеряют объем лапы крысы. Через

24 ч после инъекции объем папы для определения размера отека измеряют вторично. Затем крысам инъецируют субкутанно различные количества проверяемых веществ, растворенных в смеси из 29% бензилбензоата и 71% касторового масла. Через следующие

24 ч снова измеряют объем лапы.

Контрольные животные подвергают аналогичной обработке с той разницей, 902668

В качестве сравнительного вещества

10 в этих экспериментах используют структурный аналог 9-хлорпредниэолона и его 21-ацетaт, а также беклометаэон-17, 21-дипропионат — (9 о -хлор-Il P -гидрокси-16 ф-метил-l7oC, 2115 дипропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20дион 1.

Полученные в этих экспериментах данные приведены в таблице.

Et мг/кг

Соединение

Эксперимент с ушами крыс

Тест Эксперис оте- мент с ком тимусом

1-9 сС-Хлор-Il P, 17 А, 21-тригидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

0,4

6,3

21 — Ацетокси-9 -хлор-1 1 !" — 1 7 -дигидрокси-1, 4-прегнадиен-3, 20-дион

0,6

6,0

1,5

9 4 II P -Гидрокси-!6 Р -метил-17 с, 21-дипропионилокси-),4-прегнадиен-3,20-дион

) 30

2,0

1,4

17 < .-Ацетокси-9 оС хлор-li (, 21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

0,16

) 30

9,5

9 о -Хлор-11 (, 21-дигидрокси-1.7рС-пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

4,8

0,45

21 -Ацетокси-9 рС -хлор-lI P -гндрокси-17 оС -пропионилокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

4,8

0,026

21-Ацетокси=17 X-бензоилокси-9 о -хлор11 8 -гидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион

> 30

1,5

17 а -Бензоилокси-9 -хлор-111 -гидрокси-21-пропионилокси-1,4.-прегнадиен-3,20-дион

) 30

1,5, что им инъекцируют смесь бензилбензоI ата с касторовым маслом без проверяемого вещества.

Из получаемых объемов лап обычным путем определяют количество проверяемого вещества, которое необходимо для

50Х-ного заживления отеков лап.

С. Тимолитическое действие после орального применения.

У крысы SPF массой 70-110 r под действием наркоза нарушается работа адреналинового аппарата. 6 животных в каждом случае образуют экспериментальную группу, которой через 3 дня перорально вводится проверяемое вещество. На 4-й день животных умерщ" вляют и определяется масса тимуса.

Контрольные животные обрабатываются

Ачалогичные результаты получены при выяснении фармакологического действия предлагаемых производных

9-хлорпреднизолона с помощью вазоконструкционных экспериментов с удержйванием в организме натрия и калия, таким же способом, но получают только смесь бензилбензоата и касторового масла без проверяемого вещества. Из

° полученных данных о массе тимуса обычным путем определяются количества проверяемого вещества, при котором наблюдается 50Х-ный тимолиз.

Предлагаемые соединения пригодны в комбинации с используемыми в фармакологии носителями для местной обработки контактных дермативов, эк. эемы различных видов, невродерматозов, эритродерм, ожогов.

902668 12 тем, что 9- хлорпроизводное общей форФормула изобретения мулы I> где К вЂ” алканоильная группа, содер15 жащая 2-5 атомов углерода, Х вЂ” атом .эра, алканоилоксигруппа, содержа цая 2-7 атомов углерода, или бензилоксигруппа, отличающийся

Составитель Л.Иоффе

Редактор В.Петраш ТехредT,Ìàòo÷êà КоРректор Л.Бокшан

Заказ 12454/76 Тираж 389 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных

9 хлорперднизолона общей формулы 1 где R имеет вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с тионилхлоридом, ангидридами кислот или хлоридами кислот с последующим выделением целевого продукта.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

2590251/23-04, кл. С 07 J 5/00, 21.03.77.