8-бромаденозин-5-карбоновая кислота или ее изопропилиденовое производное в качестве полупродуктов в синтезе гидрохлорида этилового эфира 8-бромаденозин-5- карбоновой кислоты

 

8 Бромаденозин-5 -карбонозая кислота или ее нзопропилиденовое производное общей формулы NH, wX -BN N ноос яр ORj R « Н шда где R, R и Rj вместе образуют R С(СН в качестве полупродуктов в синтезе гцдрохлорида зтипового эфира 8-бромаденозин-5-карбововой кислоты.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

С ЮО Ю

РЕСПУБЛИН

0% 63)

y g С 07 Н 19/16

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬП ИЙ (21) 3607619/23-04 (22) 17.06.83 (46) 07.11.84. Бюл. Р 41 (72) Т.М.Ермоленко и В.А.Тимощук (71) Институт биоорганической химии ,АН Белорусской CCP (53) 547.857.2 (088.8) (56) 1. Schmidt R.R., Schloz U., Schwi11e D. Synthese 5 odifizierten

Адепоя1пдегivate. Chem. Ber., 10Д, 590-598 (1968).

2. Stein Н.Н., Somani Р,, Pra- sad R.N. Cardiovascular effects of

nucleoside analogs Ann. N.Y. Асад.

Sci.,255, 380-386,(19751.

3. Schmidt R.R., Machat R.

Schloz U. Die 5-Carboxylgruppe als

Schutzfunktion bei Нис1eosidumwandипееп. Synthese von 2-Besoxyadenoeie. Chem. Вег., 166, 1266-61,(19722.

4. Жепата И., Kancko Y.. Studies

of Nuc1eosides and Nuc1eotides-XLI

Purine cyc1onucleosides-8 - Tetrahedron, 26, 4251-59, (1970).

5. Jkehara И., Tada Н. 2 -Deoxy- . adenosine and 3 -Deoxyadenosine (Cordycepin) . Xn "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry by

Ed. W. Zorbach, R.S.Tipson, .3.Millеу & Sons, N Y., London, Sydney, Toronto, 1968, v. 1, р. 188.

6. Long R.A, Robins R.K., Towsend L.B. 8-Bromoguanosine. In

"Synthetic Procedures in Nucleic

Acid Chemistry". By Ed W. Zorbach, R.S.Tipson, J.Willey & Sons, N.Y., London, Sydney, Toronto, 1968, v. 1, р. 228. (54) 8-БРОЬЖДЕНОЗИН-5 -КАРВОНОВАЯ

КИСЛОТА ИЛИ ЕЕ ИЗОПРОПКЛИДЕНОВОЕ

ИРОИ ЗВОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЯУНРОДУКТОB В СИНТЕЗЕ ГИДРОКЛОРИДА ЭТИЛОВОГО

ЭФИРА 8-БРОИАДЕНОЗИН-5 -КАРВОНОВОЙ

КИСЛОТЫ.

1(57) 8-Бромаденоэин-5 -карболовая кислота или ее изонропилиденовое производное общей формулы

ИН где R< R2 Н или

R è R вместе образуют с(сн в качестве олунродуктов в синтезе гидрохлорида этилового эфира 8-бром; аденоэин-5 -карбоиовой кислоты.

1122670

NNg

HQ ОН

Изобретение относится к новым химическим соединенияи, конкретно к 8-бромаденоэин-5 -карбоновой кие лоте иащ ее иаонропилиденовому нроиаевщноиу общей формулы где R К Ниии

1 2

R и R,âìååòå обраауют

:с(сн,, Оииемваемые воедниения являнлся полупращ ктами в синтез.е нового хиии аааким о вовдниенин: - лщрохлориде 9ФВЙ94НРО эфщий 8" брюмщ &иОзин»

-5 —.кафМемовей Взы4юФы 1щюязляющв го в4яео@ую ажжжрвгащиекную ака-нв» ность.

Извеетны струк. -ypshle аналоги соедиаеиий (I ): аденезин-5 -карбе3 новая кислота и ее изопропилиденовое производное общей формулы

R6 е®g где R1 Е Н

К„и RZ вместе образуют С(СН5)2

Соединения (Й ) используются в качестве полупродуктов в синтезе эфироа аденозин-5 -карбоновой кис1 лоты, дпя отдельных представит лей квтерых характерна биологическая акФИФВнОсть $1 1 и 52 3 ° недостатком соединений (й ) являемся невозмонность получения из них ноаого биологически активного

1р соединения - гидрохлорида этилового эфира 8-броиаденозин-5 -карбоновой кислицы,, поекельку пепосредствениое бравирование евединений (4 ) иэвестщаии еввсобаье4 не протекает (3)-$6).

Невозаержно тащке пробраиировать и эжииевый эфир аденозин-5 -карбоновой кислОФЫ.

Цепью изобретения является получщще .новик производньвс аденознн- ЬЧ@щйон июй: зиолоты,, структура козщрВик -нвэволжег получить новое бижщевически активнее соединение— нидрекиорид эаиловово эфира З.-брома1пвееэик-5 -кщ боноаой кислоты.

Пав квелеыщя цель достигается

:Мявший,ьоедиаюиимю4 (K), которые еац миг s сФруктуре бром.

Вие©вб получения предлагаемых аввдиеемий заключается в тои, что нсацщмый аденозин (Е ) броиируют водныи:раствврои брома в ацетатном буфере. Полученный 8-броиадено ин (ф ), обрабатывают абсолвтированиым ацетокои в присутствии и-толуолсульфо35 кислоты.

Полученный 8-бром-2,3 -О-изопропилиденадеиозин (Я) окисляют перианганвтам калия в щелочной среде в

8-бром-2 -3 -О.-изопропилиденаденоf эин--5 «карбоиовую кислоту (1в) .

Крале снятия неоиропнлиденовой защиты в уаловиях кислотного гидролиза

1 получают 8-бромаденозин-5 -карбоновув. кислоту (1а) »

@. — у» 33 —.Ф"

112267 О, Ч

М . -Qt

М М

«)Br -(» м м

)ЮВАО Ф

М9 ОН

ОО

Пример 1. Получение 8= 1уом-4, 3 -О-и з оп роп ил иден аде незин-5

-карбоновой кислоты (Х в) .

1О г аденоэина (37,4 ммоль) растворяют при нагревании и йер.смешивании в 200 мп 0,5 М ацетатноъе буфе20 ра. Раствору дают остыть до комнатной температуры, после чего при тщательном перемешивании лрибшвля(юч к нему по каплям раствор 3 ил брема (58 ммоль) в 300 мл воды. Через 3 ч избыток брома разлагают добавлением сульфита натрия до исчезновения красной окраски и раствор нейтре(яизуют

5 н. ЙаОН до рН 7. Колбу помещают на ночь в холодильник. Выпавшие

30 кристаллы отфильтровывают, проиывают водой, спиртом и эфиром, сушат и (получают 9,7 г (28 ммоль) 8-бромаденоэина. Т.пл. 163 С (разл.), вы-, ход 75%. 35

К суспензии 8-бромаденозина (5,0 r, 14,45 ммоль высушеи над

Р:О в вакуумнои эксикаторе) в

800 мл абсолютированного ацетона прибавляют и-толуолсульфокиалоту

40 (27,3 г, 144,5 ммоль) . Реакционную смесь перемешивают 2 ч и выливают затем в 400 мл воды со льдом, содержащей 28 r бикарбоната натрия. . Для удаления ацетона раствор уварива-4> ют при пониженном давлении на ротационном испарителе. По мере удаления ацетона начинается выделение кристаллического продукта, плохо растворимого в воде. Его отфильтровывают, сушат и получают 4,7 r (12 2 имоль) 8-бром-2 -3 -О-изопроЭ о пилиденаденозина. Т.пл. 221-222 С, выход 84%.

К суспензии 8-бром-2,3 -О-иве- N

I проиилиденаденозина (2,.О .r, 5,16 ммоль в 54О мл воды) добаш(л(яют

0,86 r KOH и порциями в течение ча,са МИпО:, (3,32 г, 21 ищояь). Реакциекщчо смесь неремеажаают трое суток. Иеирераагщвевавший ше(шшевга- . нат иа:яия раввушеют 30%щей g@yeкисью виэдо1»еда, двуокиеь мав(ш(ашца отфилатуевывают, промывают гераней водой,, об ьедииемкые фнлвграячи "концентрнрую г де 200 мл и иодкнепяют

10%-ней еоляней кислотой до шй 4.

Выделившиеся кристаллы оз(фильтровывают, суша(г и получают 1,52 r

{3,8 имоль) 8-бром-2,3 -О-изеиропилиденеденозин-5 -карбоновой кисло( ты. Т.пл. 245-247 С (разл.), выход

73,6%, мол. м. 400.

Найдено,X: С 39,09; Н 3,66;

Br 19,92.

С з Н < 01М5Вг

Вычислено,X С 39,00; Н 3,$0

Br 20,00. (Н„6,12 g, Н, 5,70 83 Нз 5,60 gg;

Н> 4,72 g). I ?(3 = 6,0 Гц. Д 3,4

2,0 Гц, (1 „„,((„с©,1 н.ЫаОН 266 нм (Е 1,72 - 10 ммоль "° см )

П р и и е р 2. Получение 8-бром( аденозин-5 -карбоновой кислоты (1а) .

2,5 r (6,25 миоль) 8-бром-2,3 -О1

-изопропи(лиденаденозин-5 -карбоновой кислоты прибавляют в один прием к 25Î мл 1 н.НС(и перемешивают при

70 С в течение 25 мин. Затеи раствор быстро охлаждают и нейтрализуют

5 н. Ыабй до рН 4. Раствор концентрируют до 124у мл, при этом образуется хлопьевидный осадок. Его отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 1,73 r (4,81 ммоль) 8-броиаденознн-5 -карбоновой кислоты.

Т.пл. 1.85"С {разл.), выход 77Х, мол.м.. 37=,8.

Начщано,%: С 31,60 Н 3,36

Вг 21,.53.

С 0Н1юобы58r ° н20

l l 22670

С ос тавит ель Ю. Бел оус ов

Техред Т.Дубинчак Корректор Г.Огар

Редактор Г.Волкова

Заказ 8094/22 Тираж 380 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035. Москва. Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Вычислено,X: С 31,75; Н 3,17;

Sr 2t, 16. (И 5,94 g Н 5,04 gg; Н, 4,53 @, Н,., * 4,38 g) Л 1,2 6,0 Гц Х 2,3" =

5,0 Гц, J. 3,4 3,5 Гц, Я g, * 269 нм (1,80 - 10 ммоль 1 см 9, Пример 3. Получение гидрохло. рида этилового эфира 8-бромаденозин"5 -карбоновой кислоты.

К 0.,8 г (2,22 ммоль) 8-бромадено- 25 зии-5 -карбоновой кислоты добавляют

50 мл абсолютированного этилового спирта и затем при перемешиванин и охлаждении льдом — 0,5 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают 1 ч при

0©С и 30 .ч при комнатной температуре. Раствор концентрируют в вакууме до 15 мл, охлаждают и прибавляют к нему 300 мл холодного эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном эксикаторе, получают 0,85 г (1,81 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 8-бромаденозинСоединение (ф ) получают непосредственно обработкой 8-бромаденозинI

-5 -карбоновой кислоты (Ia) хлористым тионилом в абсолютированном этнловом спирте

-5 -кар боновой кислоты. Т . пл. 108110 С, выход 82%, мол.м. 460,S.

Найдено,%; С 35,31; Н 4.61;

Cl, Br 24,41.

С1 Н, О N C18r С2Н ОН

Вйчислейо,%: С 35,10; Н 4,46;

Cl Вт 24,54, (Н,6,0 @,Н 5,19 gg)

5;25 Гц, Z 2,3 = 5 05 Гц 3 кс

262 нм (5 2,03 10 ммоль " см ") ир сс

Таким образом, преимуществом предлагаемых соединений (1) перед известными (0 ) является возможность получения из них нового биологически активного соединения — гидрохлооида этилового эфира 8-бромаденозин-S—

-карбоновой кислоты (ф).