Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (iy)
Способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 - 30%-ной перекисью водорода с последующим отделением твердого остатка, растворением его в минеральной кислоте и осаждением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения чистоты целевого продукта, отработку цис-диамминдихлорплатины (II) ведут при 60 - 80oС, в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоту и осаждают целевой продукт щелочью.
Изобретение относится к способам получения соединений платины, в частности цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV) [Pt(NH3Cl)2(OH)2] проявляющей противоопухолевую активность. Известен способ получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) [Pt(NH3Cl)2] избытком 10 20% -ной перекиси водорода при 40oС с последующим выделением целевого продукта кристаллизацией [1] Выход 40 80% Недостатками способа являются низкий выход и низкая чистота целевого продукта. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ, включающий обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при комнатной температуре с последующим отделением твердого остатка, растворением его в азотной кислоте и осаждением целевого продукта раствором аммиака [2] Выход 75 80% Использование азотной кислоты приводит к тому, что часть аквагрупп в условиях высокой концентрации аквакомплекса замещается на NO3--ионы с образованием нитратокомплекса [Pt(NH3Cl)2(NO3)2] Добавление NН4OH во второй стадии переосаждения приводит к тому, что NO3--ионы легко замещаются на NH3-группы. Таким образом происходит загрязнение целевого продукта нитратом тетрамминдихлороплатины (IV) [Pt(NH3Cl)2(NH3)2](NO3)2. Проведение процесса при комнатной температуре не приводит к полному окислению большой навески исходного вещества. Оставшийся комплекс двухвалентной платины, далее окисляясь в азотной кислоте, приводит к образованию нитратокомплекса [Pt(NH3Cl)2(NO3)2] который при растворении в аммиаке также переходит в тетраамминдихлороплатину (IV) [Pt(NH3Cl)2NH3)2] загрязняющую целевой продукт (таблица). Целью изобретения является повышение чистоты целевого продукта. Поставленная цель достигается описываемым способом получения цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), включающим обработку суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при 60 - 80oС с последующим отделением твердого остатка, растворением его в серной или фосфорной кислоте и осаждением целевого продукта щелочью. Отличие предложенного способа заключается в том, что обработку цис-диамминдихлороплатины (II) ведут при 60 80oС, в качестве минеральной кислоты используют серную или фосфорную кислоты и осаждают целевой продукт щелочью. Сущность способа заключается в следующем. При обработке водной суспензии цис-диамминдихлороплатины (II) 25 30%-ной перекисью водорода при 60 - 80oС протекает быстрее и количественное окисление исходного вещества по реакции 
(1) c образованием цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), выделяющейся в виде мелкокристаллического осадка при охлаждении раствора. Полученный продукт загрязнен перекисными соединениями платины, для очистки от которых к нему добавляют серную или фосфорную кислоту до полного растворения осадка. При этом происходит образование хорошо растворимых акваформ по реакции 
(2) и разрушение примесей пергидроксокомплексов. Далее к полученному раствору приливают водный раствор гидроксида натрия или калия до рН 8 9, что приводит к нейтрализации кислоты [Pt(NH3Cl)2(H2O)2]2+ и выделению в осадок чистой цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). По сравнению с азотной кислотой, применяемой в способе-прототипе, серная и фосфорная кислоты обладают следующими преимуществами. Сульфат- и фосфат-ионы являются очень слабыми комплексообразователями и получение координационных соединений платины с внутрисферными HSO4-, SO4-2, H2PO4-, HPO4-2, PO4-3-ионами требует жестких условий. Нами было показано методами изомолярных серий и молярных отношений, что эти ионы оксокислот не вступают во внутреннюю сферу цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV), поэтому не происходит загрязнения целевого продукта сульфатными и фосфатными комплексами платины. Применение других кислот (кроме серной и фосфорной) приводит к снижению выхода и чистоты целевого продукта: в растворе соляной кислоты происходит быстрое и необратимое замещение ОН--групп на Сl--ионы; муравьиная, уксусная, щавелевая кислоты являются слабыми кислотами и обладают восстанавливающим действием. Применение водного раствора щелочи вместо раствора аммиака исключает возможность образования тетраамминкомплексов, а возможность доведения рН реакционной смеси до 8 9 способствует более полному выделению цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Таким образом, замена аммиака на щелочь позволяет повысить не только чистоту, но и выход целевого продукта. При проведении реакции окисления при температуре ниже 60oС комплекс двухвалентной платины окисляется не полностью, при этом целевой продукт загрязняется исходным веществом. Нагревание реакционной смеси до температуры выше 80oС приводит к образованию значительного количества оловых соединений (Pt O Pt), которые не растворяются в кислоте, что также приводит к снижению чистоты целевого продукта. Пример 1. 10 г [Pt(NH3Cl)2] (3,3
10-2 моль) в 30 мл воды смешивают с 15 мл 30% -ной Н2O2 (14,5 10-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при температуре 60oС, периодически ее перемешивая. Через 40 мин реакция полностью заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH3Cl)2(OH)2] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 20 мл воды при помешивании приливают 0,5 н H2SO4 до полного растворения осадка. К отфильтрованному сернокислому раствору комплекса по каплям добавляют свежеприготовленный концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 9,7 г, что составляет 87% от теории. Чистота 99,6% Пример 2. 20 г [Pt(NH3Cl)2] (6,6 10-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н2O2 (19,410-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при 80oС, периодически ее помешивая. Через 30 мин реакция заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH3Cl)2(OH)2] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды при помешивании приливают 1 н. Н2SO4 до полного растворения осадка. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 18,8 г, что составляет 84% от теории. Чистота 99,4% Пример 3. 20 г [Pt(NH3Cl)2] (6,610-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н2O2 (13,4 10-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на кипящей водяной бане при 80oС, периодически ее перемешивая. Через 30 мин реакция заканчивается. Смесь охлаждают до комнатной температуры. Выделившийся мелкокристаллический осадок желтого цвета [Pt(NH3Cl)2(OH)2] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды приливают фосфорную кислоту до полного растворения осадка. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор КОН до рН 8 9. При этом выпадает ярко-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход 18,6 г, что составляет 83% от теории. Чистота 99,0% Пример 4. 10 г [Pt(NH3Cl)2] (3,310-2 моль) в 30 мл воды смешивают с 15 мл 30% -ной Н2O2 (14,5 10-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на водяной бане при 40oС, периодически ее перемешивая. Через 1,5 ч реакцию заканчивают. Выделившийся осадок желтого цвета [Pt(NH3Cl)2(OH)2] отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 20 мл воды при перемешивании приливают 0,5 н. Н2SO4. Осадок с трудом растворяется через несколько часов. К отфильтрованному сернокислому раствору комплекса по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает зеленовато-желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества 7,7 г, что составляет 69% от теории. Согласно рентгенофазовому и хроматографическому анализу цис-диамминдихлородигидроксоплатина (IV) содержит соль Пейроне. Пример 5. 20 г Pt(NH3Cl)2 (6,610-2 моль) в 40 мл воды смешивают с 20 мл 30% -ной Н2O2 (19,4 10-2 моль). Реакционную смесь помещают в высокий стакан и нагревают на кипящей водяной бане при температуре 95oС, периодически ее перемешивая. Реакция проходит очень бурно, происходит вспенивание и разбрызгивание раствора. Через 20 мин реакция заканчивается. Выделившийся зеленовато-желтый осадок отфильтровывают и промывают водой. К суспензии осадка в 30 мл воды приливают 0,5 н. Н2SO4. Осадок с трудом растворяется через несколько часов. К отфильтрованному раствору по каплям добавляют концентрированный раствор NaOH до рН 8 9. При этом выпадает желтый осадок цис-диамминдихлородигидроксоплатины (IV). Выход вещества составляет 8,0 г, что соответствует 72% от теории. Чистота 99,2%
Чистота целевого продукта подтверждена данными физико-химических исследований (см. таблицу), а также методом газожидкостной хроматографии (УФ-детектор, 
= 220 нм), согласно которому единственной химической формой в образцах является цис-диамминодихлородигидроксоплатина (IV). Технико-экономическая эффективность предложенного способа обусловлена повышением чистоты получаемого целевого продукта, что гарантирует воспроизводимость результатов при биологических испытаниях и делает возможным его применение в медицине в качестве противоопухолевого препарата.
Формула изобретения
РИСУНКИ
Рисунок 1, Рисунок 2MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Номер и год публикации бюллетеня: 36-2000
Извещение опубликовано: 27.12.2000
