Способ получения производных 1,2,5-оксадиазол-3,4-бис- карбоновой кислоты или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных 1,2,5-оксадиазол-З,4-бис-карбоновой кислоты общей структурной формулы (i| COR // N К 0 где R - группа -NHR -NIPR ; R2 - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклопенткл, циклогексил, аралкил, кото-- - рый может-быть незамещен или замещен 1 или 2 метоксигруппами , 2-пиридил-метил, -CHj-CH5-(CH2)m -ОСН,-груп па , в которой п) 0, и-пи 1,2-оксиэтил, 2-диэтил-амиа . но-этил; R и R - независимо друг от друга низший алкил или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют морЛолин, пиперидил или пирролил, или их фармаколог1гчески приемлемых кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что амид 1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4-бис-карО ) боновой кислоты структурной формуCOR лы II N Л , NO/ 0 в которой R имеет указанные значения , подвергают восстановлению три(Сд-С алкил )фосфитом, или три(С -С4-алкил)фосфином , или трифенилфосфином в инертном растворите ле при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

4(51) С 07 D 271 08

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

rl0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3486446/23-04 (22) 01,09.82 (31) P 3134849.1 (32) 03.09.81 (33) ФРГ (46) 30.01.85. Бюл. № 4 (72) Карл Шенафингер (Италия), Руди

Бейерле (ФРГ), Пьеро Антонио Марторана (Италия) и Рольф-Эберхард Нитц (ФРГ) (71) Касселла АГ (ФРГ) (53) 547.793.2(088.8) (56) 1.Хмельницкий Л.И., Новиков С,С. и

Годовикова T.È. Химия фуроксанов, И., "Наука", 1981, с. 102. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2,5-0КСАДИАЗОЛ-3,4-БИС-КАРБОНОВОЙ

КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИEMJIEMbK КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных

1,2,5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты общей структурной формулы(?

R 0С 7 i — CORi

N N

О где R — группа -NHR у э НФ.

R — алкил, содержащий 1-6 атог мов углерода, циклопентил, циклогексил, аралкил, кото,Л0 „„1138026 А рый может. быть незамещен или эамещен 1 или 2 метоксигруппами, 2-пиридил-метил, -СН -СН -(СН )щ -ОСН -группа, в которой rn =О, или

t 2-оксиэтил, 2-диэтил-амино этнл

R и Н - независимо друг от друга низший алкил или R u R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют мордюлин, пиперидил или пирролил, или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что амид И„

1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4-бис-кар- уеду боновой кислоты структурной формулы 1I. к щ сав1

Ю

NOi 0

1 в которой R имеет указанные значения, подвергают восстановлению три(С -С | алкил)фосфитом, или три(С|-С -алкил)фосфином, или трифенилфосфином в инертном растворителе при нагревании с последующим выделением целевого .продукта в свободном виде или в виде соли.

1138026

Изобретение относится к способу, получения производных 1,2,5-оксадиаэол-3,4-бис-карбоновой кислоты общей структурной формулы или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей з 4 где R — группа - NHR или ИК К

R - алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, циклопентил, .циклогексил, аралкил, который может быть незамещен или эамещен 1 или 2 метоксигруппами, 2-пиридил-метил, -СН -СН -(СН )„„-ОСН, -группа, в которой m =0 или 1,2оксиэтил, 2-диэтил-аминоэтил;

R u R †независи друг от друга низший алкил или R и R4 вместе,с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолинил, пиперидил или пирролил.

Отщепление внециклического атома кислорода с сохранением фуразановаго цикла может происходить при действии хлористого олова в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот или при восстановлении иодистоводородной кислотой в присутствии красного фосфора и .

Целью изобретения является получение новых производных 1,2,5-окса:диазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, обладающих ценными фармакологически- ми свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2, 5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты общей формулы (Х), заключающийся в том, что амид 1,2,5-оксадиазол45

2-,оксид-3 4-бис-карбоновой кислоты общей формулы

R ÎÑ7 - СО и 50 об 0 в которой К имеет указанные зна1 ,чения, 55 подвергают восстановлению три (С- -С1 Ф

BJIKHJI)фосфитомр или TpH(С1 С4 алкил) фосфином, или трифенилфосфином в инертном растворителе при нагревании с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В качестве растворителей пригодны, например, алифатические или ароматические углеводороды, например низко- и высококипящий петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол, или галогенированные углеводороды, например хлорбензол. Температуры реакции составляют 50- l50 С, предо почтительно 100-140 С. В зависимосо ти от необходимой температуры реакции следует выбрать растворитель с соответствующей точкой кипения.

Необходимые исходные соединения формулы (II) можно получить из оксамоилхлоридов формулы (III) путем отщепления HCl и последующей димеризации: ! оснодание

2 — СО- С- Cl — 2НИ

ИОН

Реакцию осуществляют в пригодном растворителе или диспергаторе, например в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, N-метилпирролидоне, низшем спирте (метанол, этанол), однако предпочтительно в воде. Можно также применять как смеси различных растворителей .или диспергаторов, в частности гомогенные, так и гетерогенные смеси с водой, например воду с метанолом или. воду с диэтиловым эфиром.

Реакцию проводят при 0-50 С предпочЭ тительно при 10-25 С.

После введения соединения (Ill) в растворитель или диспергатор реакция часто протекает самопроизвольно.

Однако ее можно значительно ускорить путем прибавления основания, которое связывает отщепленный хлористый водород. В качестве таких оснований мож- но применять: первичные, вторичные или третичные органические амины, например метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, тритиламин; пиридин; гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия или калия; карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов, например поташ, соду и бикарбонат натрия; ацетаты щелочных металлов, например ацетат натрия. Предпочитают соду

3 1138026 4 и бикарбонат натрия, Основание можно, также прибавить в виде раствора (например, водного раствора, как в случае низких органических аминов) или дисперсии раствора или дисперсии 5 соединения (III) . Из-за наступающей реакции целесообразно прибавлять . основание постепенно или по порциям и перемешивать реакционную смесь. Основание прибавляют предпочтительно молярным количеством (на 2 моль соединенч я (III) 2 моль основания), иногда с избытком до 207. После окончания реакции образовавшееся соединение формулы (II) выделяют. 15

Соединения (I), которые имеют основную боковую цепь, образуют с неорганическими или органическими кислотами соли или кислотно-аддитивные соединения. Такими кислотами яв- 20 ляются, например, хлористоводородная, бромистоводородная, фосфорная, серная, щавелевая, молочная, винная, уксусная, салициловая, бензойная, лимонная, аскорбиновая, адипиновая и нафталиндисульфоновая кислоты.

Кислотно-аддитивные соединения получают известным образом путем соединения компонентов в пригодном растворителе и диспергаторе. 30

Соединения формулы I и их фармакологически приемлемые кислотно-ад-, дитивные соединения обладают ценнымИ фармакологическими свойствами..Они показывают ярко выраженное воздейст вие на систему кровообращения и сердце. При невысокой дозировке они понижают:кровяное давление, уменьша- ют периферическое сопротивление и через уменьшение давления в легоч- 40 ной артерии при неизменной частоте сердечных сокращений приводят к понижению работы сердца, Из-за этого соединения формулы 45 (Е) и их фармакологически приемлемые соли с кислотами можно применять в качестве лекарства прн высоком кровяном давлении и стенокардии, а также для профилактики приступа стено- - 50 кардии в чистом виде или в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов, которые допускают кишечное или парентеральное применение и которые в качестве действую- $5 щего начала содержат действенную дозу минимум одного соединения формулы (I) или его кислотно-аддитивной соли, наряду с обычными фармацевтическими носителями и добавками.

Препараты можно принимать орально, например в виде пилюль, таблеток, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, сиропов, эмульсий или суспензий или аэрозольных смесей. Препараты можно применять и ректально (суппозитории), паренте рально (инъекционные растворы) или чрескожно (мази или настойки).

Для получения фармацевтических

/ препаратов используют фармацевтичес; ки инертные неорганические или орга- нические носители, Для получения пи-! люль, таблеток, драже и капсул из твердого желатина можно применять лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кис- лоту,или ее соли и т.д. Носителями для капсул из мягкого желатина и суппозиториев являются жиры, воски, полутвердые и жидкие полиолы, естест венные или отвержденные масла и.т.pi

В качестве носителей для получе-: ния растворов и сиропов пригодны вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, многоатомные спирты и т.д.

В качестве носителей для получения

-инъекционных растворов пригодны

:вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла и т.д.

Вместе с действующими веществами: и основами фармацевтические препара ты могут содержать и добавки наполнители, разбавители, средства набухания, связующие, смазывающие,, смачи- . вающие вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, красители, вкусовые или ароматические вещества, загустйтели, разбавители, буферы, растворители или агенты растворения или-вещества для достижения продленно го действия, а также соли для измена ния осмотического давления, вещества для покрытия или антиокислителн.

Они также могут содержать два иди несколько соединений формулы (I) или их фармакологически приемлемых кислотно-адцитивных солей и другие терапевтическое эффе гивные вещества. Такими терапевтическими эффектив» ными веществами являются:.вещества, вызывающИе блокаду бета-рецепторов; например пропанолол, пиндолол; вазо диляторы, например карбохромеи ус

Т покоительные средства, например производные барбитуровой кислоты, .1,41138026 бейзодиазепины. и мепробамат; мочегонные средства, например хлортиазид; вещества, тонизирующие сердце, например препараты на основе наперстянки; вещества, понижающие кровяное 5 давление, например гидралазнн, дегидралазин, празосин, клонидин, алкалои,цы раувольфии; вещества, понижающие уровень жиров в крови, например безафибрат, фенофибрат; средства для профилактики тромбоза, например фунпрокоумон, Дозировка может колебаться в широких пределах и должна быть индивидуальной. Обычно при оральном введении суточная доза составляет 0,4100 мг, предпочтительно 1 -20 мг.

При других способах введения суточная доза из-за хорошей всасываемости действующих веществ также составляет около 0,4-100 мг (на 1 кг веса тела это соответствует суточной дозе около 0,005 мг - 1,4 мг, пред †почтительно 0 013-0,28 мг), Суточную дозу обычно делят на 2-4 приема. Фар мацевтические препараты содержат действующих начал на дозу 0,1-50 мг, предпочтительно 0,5-10 мг.

Испытания противоангиозного и противогипертензивного действия сое- 30 динения формулы (I) проводят на помесных породах собак обоих полов, находящихся под пентобарбиталовым (30-40 мг/кг внутривенно) или уретанхлоралозным наркозом (3 мл/кг смеси уретан-хлоралозы внутривенно—

20 мг/кг хлоралозы и 250 мг/кг уретана) Искусственное дыхание животных осуществляют в дыхательном аппарате "Bird- Nark-7 †Respirat". Со- 4р держание углекислоты максимального выдоха (измеряемого при помощи прибора для записи поглощения инфракрасных лучей) составляло 4,5-5 об.7.

Во все время испытания при пентобар- 45 биталовом наркозе животные получают длительную инфузию пентобарбитала внутривенно — 4 мг/Kl (6 мг/час), чтобы достичь постоянной глубины наркоза; при уретан-хлоралозном наркозе Sp животные не получают длительной ин- фузии. Вливание проводят через головную вену. После того как испытуемые животные подготовлены, проходит еще около 1 ч, пока все гемодинамические параметры устанавливаются (steady state). После этого начинают испытания.

Для определения среднего периферического давления крови (ВР „) измеряют периферически сиетолическое и диастолическое давление крови в бедренной артерии посредством прибора для измерения давления Stat Kam.

Вставленный через сонную артерию в левый желудочек сердца катетер

"MiI1er-Tip-Katheter" показывает пресистолическое давление в левом желудочке (LVEDP) и частоту сердечных сокращений (НГ), Другим катетером, вставленным в яремную вену, измеряют среднее давление крови (РАР) в легочной артерии, Полученные результаты представлены в таблице. (ВР„„ означает среднее периферическое давление крови)., Пример 1. Метиламид 1,2,5оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кисло— ты.

8,0 г метиламида 1,2,5-оксадиазол2-оксид-3,4-бискарбоновой кислоты и

7,0 г триэтилфосфита растворяют в

100 мл толуола,и кипятят сутки при температуре дефлегмации. Еще горячий раствор фильтруют и фильтрат охлаждают до комнатной температуры, причем выпадает бесцветный осадок, который перекристаллизовывают иэ

60 мл изопропанола. Получают 5,3 г (727 от теор.), т.пл. 161-163 С.

Аналогично получают следующие соединения (после данных по выходу указаны использованный восстановитель., растворитель и температуру реакции; для восстановителей использованы следующие сокращения: TBP— трибутилфосфит, TEP — триэтилфосфит, ТМР— триметилфосфит, TIPP — триизпропилфосфит, ТРР-трифенилфосфин): изопропиламид 1,2,5-оксадиазол-3, 4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 169173 С (877. от теор.), ТВР, хлорбензол, 130 С;

0 пропиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 127129 С (717 от теор.), ТВР, хлорбензол9 130 С морфолид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 112114 С (807. от теор.), TEP, толуол, 1100С; пиперидид 1,2,5-оксадиазол-. 3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 7980 С (777 от теор.), ТЕР, толуол, f10 С

1138026 циклогексиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл. 151 †1 С (62X от теор.), ТВР, о-дихлорбензол, 150 С; о диметиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 128130 С (757 от теор.), TMP, петролейО ный эфир, 50 С; диэтиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 116- 10 о

118 С (787 от теор.), TMP,толуол 80 С;бутиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоповой кислоты, т.пл. 112114 С (80X от теор.), TEP, толуол, 110 С; этиламид 1,2,5-оксадиазол-3,4бис-карбоновой кислоты, т.пл. 124а

125 С (767 от теор.), TPP, толуол, 110 Сj

2-метоксиэтиламид1,2,5-оксадиазол 20

3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл.

74-75 С (707. от теор.), TPP, тулуо эл, 110 С; трет. бутиламид 1,2,5-оксадиазол3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл, 136-138 С (85X от теор.), ТВР, кси- чол, 140 С; втор. бутиламид 1,2,5-оксадиазол3,4-карбоновой кислбты, т.пл. 129130 С (727 от теор.), TBP, ксилол, 30

О

140 С; циклопентиламид 1,2,5-оксадиазол3,4-бис-карбоновой кислоты, т.пл.

163-- 165 С (737 от теор.), TIPP, ксичол, 120 С; пирролидид 1,2,5-оксадиазол-3,45ис-карбоновой кислоты, т.пл. 8738 С (717 от теор.), TEP, толуол, l1O С;

3-метоксипропиламид 1,2,5-окса- 4р иазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, асло (687 от теор.), TBP, лигроин, )0 С; (2-(3,4-диметоксифенил)-этил) мид 1,2,5-оксадиазол-3,4-бис-карбо- 45 ювой кислоты т,пл. 105-107 С; (4-метоксибензил)-амид 1,2,5-ок адиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, .пл. 116-117 С; этаноламид 1,?,5-оксадиазол-3,4- 5п

>ис-карбоновой кислоты, т.пл. 93>6 С; (2-диэтил-амино-этил)-амид,1,2,5>ксадиазол-3,4-бис-карбоновой кисготы (масло);

55 (2-пиридил-метил)-амид 1,2,5-ок:адиазол-3,4-бис-карбоновой кислоты, .пл. 108-110 С.

Пример 2. Пилюли с сахарной оболочкой можно получить согласно следующей рецептуре, мг

Циклогексиламид, 1,2,5-оксадиазол3,5-бис-карбоновой кислоты, 100

Пшеничный крахмал

Лактоза

Вторичный фосфат кальция

Исходное соединение метиламид

1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4-бискарбоновой кислоты можно получить следующим образом.

12,5 г метиламина растворяют в

400 мл воды. Прибавляют медленно по каплям при 20 С 34 г дикетона, причем устанавливается рН 7. Затем в полученном растворе растворяют 28 г нитрита натрия. Затем прибавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (40 г) так, чтобы значение рН не понизилось ниже 4. Дополнительно перемешивают 30 мин и затем пропускают при 20-40 С 30 г хлора. ПосО

О ле охлаждения раствора до -10 С его охлаждают и твердое вещество отсасывают. Суспендируют в 100 мл воды и осторожно прибавляют по порциям при 20 С всего 33,6 r бикарбоната натрия. Раствор теперь имеет рН 7,58. Охлаждают до 0 С и выпавшее тверо дое вещество отсасывают и перекристаллизовывают из пропанола. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 164165 С.

Аналогично получают следующие амиды 1,2,5-оксадиазол-2-оксид-3,4бис-карбоновой кислоты: бис-диметиламид (т.пл. 127-129 С), бис-диэтило амид (масло), бис-морфолид (т. пл.

137-139 С), бис-бутиламид (т.пл. 9192oC), бис-пирролидид (т.пл. 106108аС) бис-этиламид (т.пл. 116117 С), бис-изопропиламид (т.пл. 128.

131 С), бис-(2-метоксиэтил)амид о (т. пл. 94-95 C), бис-пиперидид (т. пд. 115-116 С), бис-трет. бутиламид (т. пл. 166-167РС), бис-циклогексиламид (т.пл. 137-139 С), бисо втор. бутиламид (масло), бис-циклопентиламид (т.пл 144-146 С), биспропиламид (т.пл. 117-118 С)., бис(3-метоксипропил)-амид (масло).

1138026

Растворимый крахмал

Стеарат магния

Коллоидная кремневая кислота

Пшеничный крахмал

Растворимый крахмал

Стеарат магния

100

HF» сердцебиений

SD„

Ь, мм рт.ст.

PAP

Д» мм рт.ст.

LVEDP мм рт.ст.

Доза, мг/кг в минуту

+20

-3,0 -35

-3,5

0,5

Н CNHй

» сн,>нN

-2,4 -45

-8,5

H NH+15

-55

-2,7 — 10

-35

+1,1

-0,5

-30

-2,0

-2,0

+15

-15

-3,0

0,8

-2,0 -45

+10

-2,5

-7,5

-2,5 -30

2+10

- -1,0 -35

-2,5 -20,-6,0

+10

-нн(сн,), онс

-3,5

-1,0 -50

+20

Составитель Т. Раевская

Редактор М. Циткина Техред Т.Маточка Корректор В, Бутяга

Заказ 10558/44 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 3. Можно получить таблетки по следующему предписанию, I мг

СН СН СН NHH0CH2CHINHИзосорбиддинитрат — HH-СН2

-нн(сн ) -не анен, Диметиламид

1,2,5-оксадиазол3,4-бис-карбоновой кислоты

Лактоза