Способ получения слабительного средства

 

СПОСОБ ГОЛУЧЕНИЯ СЛАБИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА путем обработки размолотых семян подорожника водой, высушивания , гранулирования с последующим дражированием, о т л и ч а ющ и и с я тем, что, с целью устранения побочного действия веществ, сопутствующих плодам сенны, семена подорожника смешивают с раздельно размолртьми плодами сенны при соотношении плодов и семян

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) Ш) 4(51) А 61 K 35/78

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН Я;::::::::-----::::::: i /

К flATEHTV / (21) 3238931/28-13 (22) 16.01.81 (31) P 3001357.1 (32) 16.01.80 (33) ФРГ (46) 15.03.85. Бюл. У 10 (72) Рольф Мадаус и Клаус Герлер (ФРГ) (7l) Др. Иадаус унд Ко. (ФРГ) (53) 615. 45: 615. 7 (088. 8.) (56) 1. Патент ФРГ ))- 1103520, кл. А 61 К 35/78, опублик. 1978 (прототип) ° (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛАБИТЕЛЬНОГО СРЕДСТВА путем обработки pasMoлотых семян подорожника водой, высушнвания, гранулирования с последующим дражированием, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью устранения побочного действия веществ, сопутствующих плодам сеяны, семена подорожника смешивают с раздельно размолотыми плодами сенны при соотношении плодов и семян (4-5): 1 с добавлением размолотой шелухи от семян подорожника в количестве 3 — .

4 мас.X от смеси, затем добавляют

30-40 мас.X воды и гранулируют при

50 атм до размера гранул 2-2,5 мм, далее высушивают во взвешенном состоянии в потоке воздуха в течение

0,5 ч до остаточной влажности 3,50 мас.Ж воды.

Изобретение относится к химикофармацевтической промьппленности и касается получения слабительного средства.

Известен способ получения слабительного средства путем обработки семян подорожника водой, высушивания, гранулирования с последующим дражированием (1) .

Однако препарат, полученный известным способом, вызывает нежелательные побочные действия, которые сводятся к сильному раздражению слизистой оболочки при массированном воздействии чувствительных к щелочам и предрасположенных к окислению содержащихся s плодах сенны веществ сеннозидов и отрицательному действию продуктов их разложения.

Целью изобретения является устранение побочного действия веществ, сопутствующих плодам сенны.

Цель достигается тем, что согласно способу получения слабительного средства путем обработки размолотых семян подорожника водой, высушивания, гранулирования с последующим дражированием, семена подорожника смешивают с раздельно размолотыми плодами сенны при соотношении плодов и семян (4-5):1 с добавлением размолотой шелухи ат семян подорожника в количестве 3-4 мас. от смеси, затем добавляют 30-40 мас. водь. и гранулируют при 50 атм до размера гранул 2-2,5мм, далее высушивают во взвешенном сосФ г тоянии я потоке воздуха в течение

0,5 ч до остаточной влажности 3,50 мас.7. воды.

П р и и е р. Семена Plant ago ova- 4О а освобождают от примесей и других

6 семян, сушат примерно при 80 С до содержания влаги 3,57 и размалывают до гранулометрического состава, который соответствует примерно следующе- 45 му ситовому анализу:

99% мельче, чем 500 ып

857 мельче, чем 400 um

507 мельче, чем 200 um

Во время помола материал нагревают не и ыше 80 "С .

Отдельно в плодах сенны (Sennae

Fructus апяпзс йо1дае), в случае необходимости путем смешивания различных партий устанавливают содержа- ние сеннозидов 2,27.. Помол осуществляют до соответствующего указанному ситовому анализу размера зерен в две

911 1 стадии с предваритепьным размолом и тонким помолом.

Оба продукта помола при добавке размолотой семенной кожуры Р1апtapo

ovata смешивают сухими со средой-но сителем из траганта в следующем количественном соотношении:

104,0 кг семян подорожника (продукт помола)

24,8 кг плодов сенны

4,4 кг семенной кожуры подорожника

1 5 кг траганта

134,7 кг

Эту порошкообразную смесь из сме- . сителя переносят в смесительный тракт экструдера и смешивают непре » рывно с 30-407 воды. В увлажненном состоянии массу оставляют на 1-2 ч, чтобы содействовать.расстиланию Mucilago-слоев на частицах плодов сенны.

Затем материал прессуют в экструдере с большим П-соотношением при давлении примерно 50 ати и на выходе из пресса раздробляют с помощью отдельно управляемого ротационного ножа на гранулы длиной 2,1 2,2 мм.

Содержание влаги в грануляте должно составлять 35%.

Последующее высушивание осуществляется в сушилке, содержащей псевдоожиженный слой, с вибрационным подающим механизмом вплоть до содержания влаги не более 3,57 в течение примерно 25 мин при тем ературе воздуха 125"С и пропускании воздуха

8000 мз/ч.

Высушенные гранулы перерабатывают с применением суспензии для дражи1 рования (кроме сахарозы может содержать обычные в фармацевтической технологии. ароматические эссенции, как масло перечной мяты, тминное и шалфейное масло, а также пигменты).

Полученное слабительное в суточных дозах 1-5 r применяют при sanopax и для регулирования стула.

Предлагаемое слабительное имеет следукнций состав, кг на 100 кг дражироваиного гранулята:

Продукт помола семян Plantaginis ovatae 52,000

Продукт помола семенной кожуры Plantaginis ovatae 2,200

Продукт помола плодов

Sennae augustifoliae 1?,400

4591! 4

10!

25

1S

По окончании исследований всех животных умерщвляли и подвергали полной аутопсии: вес селезенки, печени, сердца, почек, надпочечников, щитовидных желез, яичек и гипофиза не показал никаких заметных аномалий по сравнению с контрбльны3 1.1 l 7,600.

0,035

0,035 (. яхл р

Oleum (;агч1

Oleum Sa1viae

Oleum Menthae piperitae 0,070

Тальк 12, 459

Гуммиарабик 1,400

Трагант 0,750

Paraf.finum subliguidum 0,240

Paraffinum durum 0,110

Ferrium oxydatum 0,697

Испытание на токсичность и побочные действия.

Острую токсичность испытавали на крысах и мышах обоего пола (группы по 40 животных). Им вводипи пульверизированное слабительное указанного состав.а в свежесуспендированной в воде форме перорально.

Затем животных наблюдали в течение

8 дней.

Точное определение ЛД, оказалось невозможным, так как токсичность слабительного слишком мала. Даже стократное превьппение рекомендуемой для людей суточной дозы не приводило ни к какому вредному действию на животных. Таким образом, можно указать лишь. следующие минимальные . значения Щ„,: для крыс s 5 г/кг, для мышей « 1О r/êã.

Дополнительно исследовали сверхострую токсичность.на крысах и мышах путем ежедневного введения лекарства в количестве 0,5, 1,0 и 2 r/êã перорально в течение 15 дней. Смертельных исходов не было.

Дпя испытания хронической токсичФ ности слабительное вводили двум группам крыс Sprague Danley обоего . пола весом по 150 r в дозе 0,5 г/кг и 1,0 г/кг. У животных до и после обработки определяли прирост.в весе; количество эритроцитов, лейкоцитов, дифференциальную гемограмму, сахар в крови, количество протромбина, трансаминазы и остаточный азот. При

1этом не установлено никаких заметных изменений по сравнению с необрабо» таиной контрольной группой животных. ми животными. Гистологический анализ не показал никаких отклонений: клеточной и жировой инфильтрации, аденоматозной гиперплазии печени, нефроза, синусоидального расширения надпочечников, клеточной инфильтрации сердца, аденоматозной гиперплазии щитовидной железы и клеточной инфильтрации селезенки и яичек.

Для определения сверхострой ток» сичности предлагаемого состава в течение 30 дн его вводили перорально крысам и собакам обоего пола в количестве, в 5 и 10 раз превьппающем дозу, рекомендованную для человека.

Отмечено, что предлагаемое средство хорошо переносится.

Далее определяли хроническую токсичность при пероральном введении на крысах и собаках в течение 180 дн.

Крысам Sprague Danley и гибридным собакам обоего пола вводили дозу в 2,5 и 5 раз превьппающую рекомендуемую для человека, которую хорошо переносили животные. Во время и после обработки не наблюдали никаких изменений в развитие веса тела, гематологических и урологических функциях, составе крови, тот же результат дали макроскопические и микроскопические исследования основных органов. Особенно нужно заметить, что не было никакого кровотечения или образования гнойников в желудочно-кишечном тракте.

Исследования самцов и самок кроликов при суточном введении вещества 1,0 r/êã перорально в ечение

6 недель не показали никаких вредных воздействий на вес тела, количество эритроцитов.и лейкоцитов, дифференциаЛьную гематограмму, остаточный азот и сахар крови.

Тератогенное действие предлагаемого слабительного испытывали на крысах и кроликах при суточных дозах 1 г/кг перорально, которые вводили крысам с 7-го по 21-й день беременности и кроликам с 7-го по

15-й день беременности. Плоды извлекали из животных соответственно на

21-й и 27-1 день и исследовали. Спе. цифическое тератогенное действие предлагаемого слабительного не установлено: очевидно, слабитепьное не оказывает никакого влияния на эмбриональное развитие.

1145911

Испытание слабительного действия, Разовые дозы 2,5 и 5 r/Kã перорально предлагаемого слабительного вводили соответственно мышам и.крысам.

Спустя 3-4 ч после введения наб- 5 людается действие вещества в зависимости от дозы (увеличение количества и размягчение фекалиев).

Влияние слабительного на кишечную моторику и на длительность, прохождения содержимого кишечника исследовалось на крысах Spragae-Danley ., обоего пола весом по 240 г. Группам по 1О животных после 24-часового голодания ввоцили 22 мл/мг водной суспензиии с 10% животного угля и

0,5% карбоксиметилцеллюлозы, а также 2,5 и 5 г/кг испытуемого слабительного. Спустя 40 мин после введения животных умерщвляли и измеряли о общую длину тонкого кишечника, а такЖе длину его части, заполненной суспензией.

Иследовали мьш ей .(штамм Swiss) со средним весом 24 r и крыс Prague- Darnley co средним весом 230 г.

После 3-часового голодания животных помещали в клетку с перегородками, дно которой выстлано фильтровальной бумагой, чтобы можно было собирать ЗО фекалии.

Животных, стул которых мягкий, не подвергают опытной проверке. Оставшихся животных помещают в клетку для обработки. Им перорально (с помощью орального шприца) вводят

2,5 и 5 г/кг слабительного. В регулярные интервалы времени до 8 ч после введения слабительного оценивают число и вид фекалиев. Результа- 4р ты представлены в таблице.

Результаты показывают отчетливое слабительное действие предлагаемого слабительного, которое выражается

45 в увеличении количества фекалиев и в значительном повьппении количества мягких шариков фекалиев по сравнению с твердыми шариками, Исследованием также установлено, что предлагаемый продукт не обладает никаким холеретическим действием.

Проверка диуреза показала уменьшение секреции почек, которое, повидимому, связано с кишечным вьщелением жидкости.

Продукт, введенный в дозах 1,0 и 2,0 г/кг самцах крыс весом. 280 г, не вызывает никаких заметных изменений артериального кровяного давления и сердечной деятельности. Также не обнаружено никаких воспалительных изменений в желудочно-кишечном тракте.

Таким образом, предлагаемый состав обладает хорошим слабитель— ным действием, при этом его токсичность черезвычайно низка, а непереносимость не наблюдается. Не установлено никаких воспалительных изменений в желудочно-кишечном тракте животных, которых обрабатывали высокой дозой слабительного или подвергали продолжительной по времени обработке этим слабительным.

Предлагаемое слабительное не влияет на эмбриональное развитие (никакого отклонения от нормального развития плодов, их количества, веса не наблюдалось).

Слабительное действие средства проявляется спустя 3-4 ч после введения подопытным животным. Оно прямо зависит от дозы и проявляется в ускорении времени прохождения содержимого кишечника, а также в увеличении и размягчении стула.

Исследование обработанных животных на диурез показывают уменьшение . мочевьщеления, которое может быть связано с увеличением кишечного выделения жидкости. Не установлено никаких изменений в вьщелении желчи, функции гладкой мускулатуры, в артериальном кровяном давлении или в сердечной деятельности. Введение предлагаемого слабительного также не влияет на ежедневный прием пищи.

1145911

Среднее количество шариков фекалнев в зависимости от времени после введения препарата, ч

Доэа слабительного, г/кг

"г t u т j u т (м т и

Крысы (группы по 10 животных) 0,1 3,8 0,1 4,5 0,1 4,5 0,1

2,4

Контроль

0,2 3,8

3,1

2,5

4,1 3,9

3,3

Иьппи (группы по 20 животных) 0,1 4,4

3ii

Контроль

2,1 5,1

2,4

2,5

2,6

5,6 4,6

П р и м е ч а н и е. В таблице приняты обозначения: Т вЂ” твердые фекалии, М вЂ” мягкие

Составитель А.Модль

Редактор И. Циткина Техред Л. Коцюбняк Корректор B. сутяга

Заказ 1194/45 Тираж 722 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и отк-,ытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

0,1 4,2

0,2 4,2

3,4 4,4

2,2 4,2

6,1 4,4

6 ° 2 5т4 618

7,2 4,9 9,!

02 4 5 02

3,3 5,3 3,8с

8,2 4,6 9,8