Способ получения производных имидазола, обладающих трихомонацидной и амебоцидной активностью

 

№ 129139

Класс 12р, 9

ВСИ019ЗН ЛЯ

ЕЛТЕН ГНФ4 " ЛИ .РСГЛ%

ИЬ ИОтГ 1 Л

ОПИСАНИ VI3p6PETEHI4H

1-(ПАТЕНТУ

Подписная группа Лб б!

Заявитель — иностранное общество химических. заводов

Рона-Пуленк (Франция) Действительные изобретатели IIH00Tpанцы

Роберт-Мишель Якоб, Корнель Кризан и Жильбер-Луи Ренье

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИМИДАЗОЛА

Заявлепо 3 июля 1938 г. аа Хе 603386131 и Когиитет по елам иа юретений и открытий при CoUcT .Чипиет(ои О:(.Р

Опуоликоиаио и «Ьюллете,!c иаойретеиий» X< i(:а;а 1060 г, i1Рс 113 Гаетсн спосоо k10ЛУчсиия пРOIIBВО 1н ых 1iмидазÎ;I 3 00 цс!i форм т 1ь((1):

НС

С вЂ” 11

02N — С

I (Сна) пОН, где Р -- СНа, С.Н5, п=2,3, а также их сложных эфиров. Названные coezHнения обладают трихомонацидной и амебоцидной активностью.

Синтез алкоголей ряда имидазола формулы (1) осуществляют алки.(прованием соответствующих 2-алки.1-5-нитроимидазолов, а синтез

0ложиых эфиров — действием хлорангидридов opl BHilчсских кислот !IB эти алкоголи.

П р и м с р 1. Нагревают 127 г 2-метил-5-нитроимидазола с 95 г этиленхлоргидрина до 123 — 130 и выдерживают при этой температуре и течснис 18 час, после чего отгоняют в вакууме (при остаточном давлении 30 лл рт, ст.) 660 г этилснхлоргпдрина. Остаток растворяют в 300 ..:.. воды. Раствор фильтруют, фильтрат подщелачивают 100 .Чл p30TB0р едкого натра (уд. вес — 1,33) и экстрагируют из него прод кт 1000 ..:.; хлОрофор v!3. После выпаривания лоройорма (в вак 3 мс) п013 (ают

7 г пастообразной массы, которую перскристаллизовывают из 400 лчл эт;(лацетана в присутствии а; тивированного угля. Таким образом получ3101 24 г 1- (2 -Оксиэти;1) -2- IcT л-5-нитроимидазола в вид" .кристалл1!Чсского порошка светло-коричневого цвета, с температурой плавления

158 — 160 .

g p и м е р 2. Нагревают 12,7 г 2-метил-5-нитроимидазола с 32 г

3-бензилсМсипропилпаратолуолсульфоната в течение двух часов при

135 .

Затем реакционную смесь охлаждают до 25= и взбалтывают с 50 ял соляной кислоты, Непрореагировавший 3-бензилоксипропилпаратолуолсульфонат извлекают эфиром, а нижний слой подшелачивают поташом.

Из полученной суспензии отфильтровывают непрореагировавший 2-метил-5-нитронмидазол, который затем промывают несколько раз водой н хлороформом. Фпльтрат декантируют и экстрагируют продукт хлороформом. Хлороформные вытяжки объединяют, высушивают над безвод:ным поташом и выпаривают в вакууме; получают 22 г сырого маслянистого продукта, который растворяют в 110 я.z 15" o-ной соляной кислоты и дебензилпруют путем нагревания раствора в течение 5 час с обратным холодильником. После охлаждения продукт нз раствора многократно экстрагируют хлороформом, затем подщелачивают кислый раствор поташом. Выделившееся основание вновь несколько раз экстрагируют хлороформом, хлороформные вытяжки соединяют и высушивают над безводным поташом; после отгонки растворителя (в вакууме) получают

7 г маслянистого сырого основания, К ацетоновому раствору последнего добавляют раствор хлористого водорода в эфире и выделившееся основание перекристаллизовывают из смеси спирта с эфиром. Таким образом получают 4 г хлоргидрата 1-(3 -оксппропил)-2-метил-5-нитроимидазола с температурой плавления 115 .

Пример 3, Нагревают смесь 23,8 г 2-этил-5-нитроимидазола и

51,7 г бензоилоксиэтилтозилата (T. пл. 43 ) в течение 3 час при 135".

После обработки продуктов реакции, согласно примеру 1, получают

26,2 г сырого маслянистого продукта, который дебензилируют путем нагревания до кипения с 130,ил 15О-ной соляной кислоты. Обычной обработкой этого раствора получают 8.2 г сырого кристаллического основания, которое перекристаллизовывают пз смеси этилацетата с гептаном.

Всего получают 7,25 г 1-(2 -оксиэтил)-2-этил-5-нитроимидазола с температурой плавления 87 — 88 .

Пример 4, Суспендируют 8,55 г i-(2 -оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола в 100 лл абсолютного хлороформа. Добавляют 4,15 г сухого пиридина и после охлаждения до +5 приливают по каплям в течение

20 л ин 7,75 г хлорангидрида дихлоруксусной кислоты. После окончания этой операции дают температуре повыситься до 15, затем нагревают в течение 1 часа до температуры кипения. Хлороформный раствор охлаждают, промывают несколько раз водой и отгоняют растворитель. Полученный сложный эфир очищают перекристаллизацией сначала из смеси бензола с гептаном, затем из изопропплового эфира. Получают 7,2 г

1- (2 -дихлорацетоксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 86 — 87 .

Пример 5. Аналогично примеру 4 проводят реакцию с 8,55 г

1-(2 -оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола в 100 лл хлороформа, 4,15 г абсолютного пиридина и 4,13 г хлористого ацетила. Получают 8,25 г сырого сложного эфира, который перекристаллизовывают из изопропилового эфира и получают 6,4 г 1-(2 -ацетоксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 74=, Пример 6. Аналогично примеру 4 проводят синтез, исходя из

6,85 г 1-(2 -оксиэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, 3,32 г абсолютного пиpH3HHB B 80 .и.1 хлороформа H 12,7 а xJIopBHl H ptl32 стеариновой 1

Пример 7. По примеру 4 исходят пз 8,55 г 1-(2 -окспэтил)-2-метил-5-нитроимидазола, 4.15 г сухого пнридина в 100 нл хлороформа и

8,75 г хлорангидрида коричной кислоты. Получают 10,9 г сырого продукта, который перекристаллизовывают несколько раз из смеси этилацстата с гептаном и из изопропилового эфира. Получают 6,7 г 1-(2 циннамоилоксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 100=.

Пример 8. 8,55 г 1-(2 -оксиэтпл) -2-метил-5-нитроимидазола взвешивают в 100 л,г абсолютного хлороформа. Добавляют 4,15, г безводного пприднна, охлаждают до —, 5 и приливают по каплям, .при температуре ниже --5, 8,4 г хлорангидрида салнциловой кислоты.

После с IVII. cíIIÿ поддерживают температуру еше в течение часа, равной +5 -. затем продолжают персмешивание при комнатной тсмпера урс. К раствору добавляют 60 ял воды. Выпадает белый осадок. который отфильтровывают в вакууме. Таким образом регенерируется часть исходного замешенного нмидазола. Фпльтрат сливают и хлороформные растворы IlccIio16Ii0 р23 llpo51bIB310T водой, 32Toll 10 ".о-HblM pBcTBopoM двууглекислого натрия. После высушнванпя хлороформного раствора над прокаленным сернокислым натрием и выпаривания растворителя получают 9,7 г сырого маслянистого основания. которое растворяют в бензоле и многократно экстрагируют 15",с-ной соляной кислотой. Кислотные вытяжки объединяют и подшелачивают поташом. Основание многократно извлекают хлороформом, хлороформные вытяжки объединяют и сушат над безводным сернокислым натрием. Растворитель отгоняют и продукт очищают приоавлением эфирного раствора хлористого водорода к спиртовому раствору основания. В результате получают хлоргидрат 1- (2 -орто-оксибензоил-оксиэтил) -2-метил-5-нитроимидазола с т. пл. 154, Предмет изобретения

1. Способ получения производны.; имидазола. обладающих pllxo»loнацидной и амебоцидной активностью, отличающийся тем. что

2-алкил-5-нитроимидазол подвергают алкилированию в 1-(2 -оксиэтил) или 1- (3-оксипропил) -2-алкил-5-нитроимидазол.

2. Выполнение способа по п. 1, о т л и ч а ю щ е е с я тем, что получающиеся по п. 1 алкоголи превращают в сложные эфиры действием хлорангидрнда уксусной, дихлоруксусной, стеариновой. коричной или салициловой кислот.