ПРИ ГКНТ СССР (21) 3585062/04 (22) 27 04.83 (46),30.03.91. Бюл. и 12 (71) Институт медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е.И.Марциновского и Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского (72) Ф.С.Михайлицын, С.К.Друсвятская, H.À. Уварова, M.Н.Лебедева,Н.Д.Лычко, А, И. Кротов, A. И. Черняева, С. 3. Тайц, Ф.M. Стоянович, Ю. Б. Волькенштейн, Б, П. Фабричный, И. Б. Карманова, Л.Ф.Овечкина и Я.Л.Гольдфарб (53) 547.854.9.07 (088.8) (56) Патент США И - 3502661, кл. 260-240, опублик. 1970.

Патент США У 3644624, кл. 424-251, епублик. 1972. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-1, 4, 5,6-ТЕТРАГИДР0-1-МЕТИЛ-2-(2-(2-ТИЕНИЛ) ВИНИЛ) ПИРИМИДИНА ПАМОАТА, пувЂ”

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2(2-(2-тиенил)винил)пиримидина памоата вЂ” биологически активного соединения, применяемого в медицине в качестве высокоэффективного антигельминтного препарата.

Известен способ получения близких по строению к транс-1,4, 5,6-тетрагидро-1-метил-2-j2-(2-тиенил)винил пиримидину памоату солей циклических амидинов, заключающийся во взаимодействии спиртовых растворов циклических

:амидинов с органическими и неорганиl .ческими.кислотами с последующим выде(5У)5 С 07 0 239/06, 333/2ф, А 61 K 31/505

С 07 9 409/06

2 тем взаимодействия его основания с памоевой кислотой в присутствии органического растворителя с последующим осаждением продукта и его очисткой путем нерекристаллизации,о тл и ч а ю шийся тем, что, с целью получения мелкодисперсного целевого продукта и упрощения технологии, в качестве растворителя используют диметилформамид, полученную соль из раствора осаждают водой,об разовавшийся кристаллический продукт перекристаллизовывают растворением в диметилформамиде при температуре

120 вЂ 1 С и массовом соотношении пао моат:диметилформамид 1:6,7-7,3, раствор охлаждают до 20-25 С и вводят Е со скоростью 0,02-0,03 об.ч./мин в низший алканол С -С, охлажденный до 0 вЂ” (+10) С и взятый в объеме, в 3-3,5 раза превышающем объем диметилформамида. ! пением образовавшейся соли путем концентрирования спиртового раствора либо добавлением диэтилового эфира к спиртовому раствору продукта реакции и перекристаллизацией из метанола, Этим способом был получен .и транс-1,4,5,6-тетрагидро-1-метил-2(2-(2-тиенил)винил пиримидин памоат (пирантель памоат).

Для достижения фармакопейной чистоты требуется дополнительная очистка.солей циклических амидинов,заключающаяся либо в многократной кристаллизации из метанола, либо в растворении в смеси метанола и этанола

1133842

Осуществление описываемого способа позволяет получить мелкодисперсный целевой продукт (2-4p) фармакопейной чистоты и упростить технологию его получения за счет исключения стадии размола, 55 и последующем концентрировании раствора.

Недостатками известных способов получения и очистки пирантеля памоа5 та являются невозможность получения целевого продукта в мелкодисперсной форме без использования дополнительного механического размола на специальной мельнице, большой расход растворителей, используемых для крис таллизации целевого продукта, и труд.ность их регенерации.

Целью изобретения является полу,чение мелкодисперсного продукта и 15

,упрощение технологии его получения.

Поставленная цель достигается. описываемым способом получения транс1, 4, S, á-тетрагидро-1-.метил-2-)2-ôтиенил)винил)-пиримидина памоата путем взаимодействия его основания с памоевой кислотой в диметилформамиде, полученную соль из раствора осаждают водой, образовавшийся кристаллический продукт перекристаллизо- 25 вывают растворением в диметилформамиде .при температуре 120-130 С и массовом соотношении памоат:диметилформамид 1:6,7-7,3, раствор охлаждают до 20-25 С и вводят со скоростью о

0,02-0,03 об. ч /мин в низший алканол

С -С, охлажденный до 0 вЂ” (+10) С и взятый в объеме, в 3-3,5 раза превышающем объем диметилформамида.

Отличительными признаками предла35 гаемого способа являются осуществление взаимодействия транс-1,4,5,6тетрагидро-1-метил-2-(2-(2-тиенил) винил) пиримидина с памоевой кислотой в диметилформамиде, осаждение получен-40 ной соли из раствора водой, перекристаллиэация образовавшегося продукта растворением в диметилформамиде при температуре 120-130 С и массовом соотношении памоат:диметилформамид

1 6,7-7,3, последующее охлаждение раствора до 20-25ОС и введение его со скоростью 0,02-0.,03 об.ч./мин в низший алканол С -СЗ, охлажденный до О вЂ” (+10) С и взятый в объеме, 3

3,5 раза превышающем объем диметилформамида.

Замена растворителя на стадии получения транс-l,4,5,6-тетрагидро-lме тил-2-1 2- (2-тиенил) винил) пиримицина памоата (спирта на диметилформамид) позволяет в 7-10 раэ сократить объемы, упростить регенерацию и сократить потери растворителей.

Пример 1. Получение технического транс-1,4,5,6-тетрагидро-lметнл-2-(2- (2-ти ел ил 2 ни лил) ли рилли ина памоата.

Растворяют 121,9 г (0,52 моля) сырого основания транс-1,4,5,6-тетраги>,ро-l-метил-2-(2-(2-тиенил)винил) пиримидина (с содержанием основного вещества 887) в 1300 мл диметилформамида при 30 С и прибавляют при разо мешивании 194,2 г (0,5 моля) памоевой кислоты, Образовавшийся темный раствор нагревают в течение 20 мин до

130 С и добавляют 1400 мл воды. Через некоторое время при охлаждении начинается выпадение кристаллического осадка. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают промывают на фильтре 500 мл водного диметилформамида (2:1), затем 1500 мл воды, 500 мл спирта и высушивают в вакууме при 60-80 С в течение 3 ч.

Получают 245,5 г (837, считая на памоевую кислоту) желтого кристаллического транс-1,4,5,6-тетрагидро-lвЂ” метил-2- 2-(2-тиенил)винил)пиримидина памоата, т.пл. 257-262 С (разл. при плавлении на приборе "Воей1цз", внесении вещества при 230 С,нагревании эа IO мин до 250 С и последующем о нагревании со скоростью 1 С/мин).

Полученный продукт имеет дисперсность 18-32$, по всем остальным показателям соответствует требованиям американской Фармакопеи, Содержание основного вещества по данным алкалиметрическбго титрования 100,47., основания (УФ) 97,57, памоевой кислоты (УФ) 66,77 (теоретическое содержание 65,47), Найдено,X: С 68,89; Н 5,24;

S 5,26; N 5,00.

С,>g Н 3g Л О6Б, Вычислено,7: С 68,67; Н 5,08;

S 5,39; I1 4,71.

Пример 2, Получение мелкодисперсного транс-1,4,5,6-.тетрагидро-1-метил-2-(2-(2-тиенил)винил)пиримидина памоата. В трехгорлую колбу емкостью 1 л, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, Исследование токсических свойств препарата показало, что препарат малотоксичен и соответствует по данному показателю стандартному образцу (см. табл.3).

Преимуществом описываемого способа в сравнении с известным является то, что способ позволяет исключить одну стадию - стадию размола целевого продукта и тем самым из процесса производства пирантеля памоата исключается стадия, связанная с повышенной взрывоопасностью воздушной взвеси мелкодисперсного порошка. Кроме того, описываемый способ позволяет осуществйть регенерацию используемых органических растворителей (диметилформамида и алканолов С -СЗ), так как они имеют значительные различия в температурах кипения, благодаря чему удается осущес гвить их разделение и регенерацию с высоким выходом (82-91%) ° Описываемый способ позволяет резко сократить объем используемых растворителей и тем самым значительно увеличить съем целевого продукта с единицы объема аппаратуры.

5 113384 загружают 450 мл спирта R ОН (Р.-С Н, СуН7 или СН(СН ) ), охлажденного до

0-(+10) С, и при перемешивании прикао пывают со скоростью 0,02-0,03 об.ч./

/мин раствор 20 r технического пирантеля намоата в 140 мл диметилформамида, полученный при нагревании до

120-130 С и затем охлажденный до комнатной температуры, После окончания прикапывания перемешивают еще

30 мин, осадок отфильтровывают,промывают 80 мл соответствующего спирта и сушат до постоянного веса. Из маточника регенерируют исходные раст- 15 ворители (см.пример 3).

Пример 3. Регенерация растворителей после получения мелкодис ерсного ирантеля памоата. В круглодонную колбу емкостью 1 л, снабженную дефлегматором (длиной 25 см), загружают маточник из примера 2.На

1 кипящей водяной бане отгоняют соот ветствующий спирт, собирая фракцию; укаэанную в табл.!. Нагревание про должают на масляной бане, промежуточную фракцию присоединяют к последующим фракциям (до т.кип, 145 о

150 С), из остатка отгоняют диметилформамиц, собирая фракцию 150 вЂ 1 С 30 (табл.3), Пример 4. Реакцию проводят. аналогично примеру 2, используя для растворения технического пирантеля памоата 130 мл ДМФА. Потери продукта составляют Iá%.

fI р и м е р 5. Реакцию проводят аналогично примеру 2 с той разницей, что используют 400 мл спирта; при этом потери пирантеля памоата сос- gg тавляют 17% размер частиц продукта

3 5-4,8 мкм.

Пример б. Реакцию проводят аналогично примеру 2, но ДК!А-раствор пирантеля памоата прибавляют со скоростью 0,05 об.ч,/мин. Размер частиц полученного пирантеля памоата 3,5-6,8 мкм.

Для подтверждения высокой антигельминтной активности полученного по описываемому способу мелкодисперсного пирантеля памоата была исследована его эффективность в сравнении с пирантелем памоатом, полученным кристаллизацией из водного диметилформамнда.

2 6

Препарат испытывали при ниппостронгилезе белых мьппей по известной методике. Препараты вводили однократно в дозе 10 Mr/кг веса животного на

10-ый день после заражения и вскрывали животных на третий день после начала лечения. Учитывали интенсэффективность .путем сравнения числа нематод в опытной и контрольной группах. В опыте использовали по 15вЂ”

20 животных. Сравнительная эффективность пирантеля памоата, который приготовлен кристаллизацией из водного диметилформамида (величина частиц

l8-32/), и мелкодисперсного пирантеля памоата, полученного предлагаемым способом, при ниппостронгилезе белых мьппей представлена в табл.2.

Из табл.2 видно, что эффективность мелкодисперсного препарата, полученного по описываемому способу,в 2 раза вьппе эффективности препарата,приготовленного кристаллизацией из водного диметилформамида.

ГСЪ

Ф м

СЧ

an л

С Ъ

С»3

ГСЪ л

Ф !

СЧ

ГСЪ л

С"Ъ

СЧ