Способ получения 1-бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты

 

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты - лекарственного препарата бензонал, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса.

Пример 1. Смесь 30 г (29,7 г 100%-ного, 0,128 моль) фенобарбитала и 22,2 мл (0,269 моль) пиридина нагревают до образования раствора и при перемешивании приливают 16,3 мл (19,8 г 100%-ного; 0,141 моль) бензоилхлорида. Затем реакционную массу нагревают до 95^oC, выдерживают 1 ч, приливают 52,0 мл 85%-ного изопропилового спирта, охлаждают до 18-20^oC в течение 1 ч, разбавляют 38 мл воды до концентрации спирта 45% и перемешивают 20 ч при 3-5^oC. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным изопропиловым спиртом, затем водой от пиридина и солянокислого пиридина и сушат. Сухой осадок перекристаллизовывают из 85%-ного изопропилового спирта. Получают 27,0 г (62,8%) фармакопейного бензола, удовлетворяющего требованиям Госфармакопеи X: содержание основного вещества в препарате 99,8%, т.пл. 134-137^oC, хлориды и сульфаты отсутствуют, внешний вид - белый кристаллический порошок, раствор 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты бесцветен, сульфатная зола отсутствует.

Переработка маточников. Водноспиртовые маточки от выделения и перекристаллизации технического бензонала объединяют, прибавляют 15 мл концентрированной солярной кислоты (5,5 г 100%-ной, 0,152 моль), перемешивают 0,5 ч и отгоняют изопропиловый спирт, который используют в последующих операциях выделения технического бензонала. Остаток охлаждают при перемешивании до 0^oC и выдерживают 10 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и обрабатывают при перемешивании 27 мл водного аммиака. Суспензию образовавшейся аммонийной соли фенобарбитала перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, приливают 90 мл воды, нагревают реакционную массу до 60^oC и выдерживают при этой же температуре 0,5 ч. Полученный раствор очищают активированным углем и фильтруют. Фильтрат подкисляют солярной кислотой до pH 7, охлаждают до 20^oС, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

Получают 7,5 г фенобарбитала (7,43 г 100%-ного), который вновь используют в синтезе бензонала. Выход последнего с учетом регенерации фенобарбитала 83,8%.

Водно-пиридиновые маточники после отделения фенобарбитала передают на регенерацию пиридина.

Примеры 2-6, 8-14. Процесс осуществляют, как в примере 1. Загрузки реагентов и результаты опытов приведены в таблице.

Пример 7 (сравнительный, в условиях способа-прототипа).

30 г (29,7 г 100%-ного 0,1279 моль) фенобарбитала, 14,8 мл (17,98 г 100%-ного, 1279 моль) бензоилхлорида, 21,2 мл (20,20 г 100%-ного, 0,2558 моль) пиридина нагревают при перемешивании до 140-142^oC, выдерживают 2 ч, приливают 260 мл бензола и кипятят 10 мин. Бензольный раствор декантируют, остаток последовательно кипятят с тремя порциями (по194 мл) бензола. Бензольные растворы объединяют и на следующий день отфильтровывают 6 г осадка фенобарбитала. бензольный фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса, оставшийся маслянистый осадок кипятят с 260 мл этанола и оставляют на ночь. На следующий день отфильтровывают 3 г осадка "дибензольного". Спиртовой раствор упаривают наполовину, добавляют 130 мл воды и оставляют на сутки в холодильнике. Выпавший осадок технического бензонала отфильтровывают и сушат. После трех последовательных перекристаллизацией из 86%-ного изопропилового спирта получают 13 г (30%) бензонала удовлетворяющего требованиям Госфармакопеи X. Изобретение относится к улучшенному способу получения 1-бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты - лекарственного препарата бензонал, который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности. Цель изобретения - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Пример 1. Смесь 30 г (29,7 г 100%-ного, 0,128 моль) фенобарбитала и 22,2 мл (0,269 моль) пиридина нагревают до образования раствора и при перемешивании приливают 16,3 мл (19,8 г 100%-ного; 0,141 моль) бензоилхлорида. Затем реакционную массу нагревают до 95^oC, выдерживают 1 ч, приливают 52,0 мл 85%-ного изопропилового спирта, охлаждают до 18-20^oC в течение 1 ч, разбавляют 38 мл воды до концентрации спирта 45% и перемешивают 20 ч при 3-5^oC. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водным изопропиловым спиртом, затем водой от пиридина и солянокислого пиридина и сушат. Сухой осадок перекристаллизовывают из 85%-ного изопропилового спирта. Получают 27,0 г (62,8%) фармакопейного бензола, удовлетворяющего требованиям Госфармакопеи X: содержание основного вещества в препарате 99,8%, т.пл. 134-137^oC, хлориды и сульфаты отсутствуют, внешний вид - белый кристаллический порошок, раствор 0,3 г препарата в 5 мл концентрированной серной кислоты бесцветен, сульфатная зола отсутствует. Переработка маточников. Водноспиртовые маточки от выделения и перекристаллизации технического бензонала объединяют, прибавляют 15 мл концентрированной солярной кислоты (5,5 г 100%-ной, 0,152 моль), перемешивают 0,5 ч и отгоняют изопропиловый спирт, который используют в последующих операциях выделения технического бензонала. Остаток охлаждают при перемешивании до 0^oC и выдерживают 10 ч. Выпавший осадок отфильтровывают и обрабатывают при перемешивании 27 мл водного аммиака. Суспензию образовавшейся аммонийной соли фенобарбитала перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч, приливают 90 мл воды, нагревают реакционную массу до 60^oC и выдерживают при этой же температуре 0,5 ч. Полученный раствор очищают активированным углем и фильтруют. Фильтрат подкисляют солярной кислотой до pH 7, охлаждают до 20^oС, осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 7,5 г фенобарбитала (7,43 г 100%-ного), который вновь используют в синтезе бензонала. Выход последнего с учетом регенерации фенобарбитала 83,8%. Водно-пиридиновые маточники после отделения фенобарбитала передают на регенерацию пиридина. Примеры 2-6, 8-14. Процесс осуществляют, как в примере 1. Загрузки реагентов и результаты опытов приведены в таблице. Пример 7 (сравнительный, в условиях способа-прототипа). 30 г (29,7 г 100%-ного 0,1279 моль) фенобарбитала, 14,8 мл (17,98 г 100%-ного, 1279 моль) бензоилхлорида, 21,2 мл (20,20 г 100%-ного, 0,2558 моль) пиридина нагревают при перемешивании до 140-142^oC, выдерживают 2 ч, приливают 260 мл бензола и кипятят 10 мин. Бензольный раствор декантируют, остаток последовательно кипятят с тремя порциями (по194 мл) бензола. Бензольные растворы объединяют и на следующий день отфильтровывают 6 г осадка фенобарбитала. бензольный фильтрат упаривают в вакууме, создаваемом с помощью водоструйного насоса, оставшийся маслянистый осадок кипятят с 260 мл этанола и оставляют на ночь. На следующий день отфильтровывают 3 г осадка "дибензольного". Спиртовой раствор упаривают наполовину, добавляют 130 мл воды и оставляют на сутки в холодильнике. Выпавший осадок технического бензонала отфильтровывают и сушат. После трех последовательных перекристаллизацией из 86%-ного изопропилового спирта получают 13 г (30%) бензонала удовлетворяющего требованиям Госфармакопеи X.

Формула изобретения

Способ получения 1-бензоил-5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты бензоилированием 5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты бензоилхлоридом в избытке пиридина при нагревании с обработкой реакционной массы растворителем и выделением целевого продукта с использованием алканола, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, процесс проводят при температуре 70 - 110·C, молярном соотношении 5-фенил-5-этилбарбитуровой кислоты, бензоилхлорида и пиридина 1 : (1,0 - 1,5) : (1,5 - 3,0), в качестве растворителя используют низший алканол, после обработки которым реакционную массу разбавляют водой до концентрации алканола 30 - 45%.

РИСУНКИ

Рисунок 1