Способ совместного получения 1,3-бис ( @ -галогеналкил) и @ -( @ -галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот

 

СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОГО ЕНИЯ 1,3-бис-(ы -ГАЛОГЕНАЛКИЛ) И N- (оа-ГАЛОГЕНАЛКИЛ )-5,5-ДИЭТИЛБАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ общей формулы : едГ .-, zVs-T -K-R RI г CcHgJtiHalf где R R. х Н или (СН2)„На1} п 3-6 при п 3 или 6 Hal-Cl; при п 4 или 5 , путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты Q и oi , ш-дйгалогеналканов, взятых в ьгольном соотношении 1:4-5, в димеСО тилформамнде при температуре 35-90°С

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

1»

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ABTOPCHOlVIY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Щц;ду» - -,Н О, гНз

0 М 0

Ф .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3386321/ 23-04 (22) 22.01.82 (46) 23.08.83. Бюл. Р 31 (72) И.Ш.Салихов и В.С.Резник (71) Казанский филиал Ордена Трудового Красного .Знамени института органической и физической химии им. A.Å.Àðáóýîâà (53) 547.854 ° 5.07(088-.8) (56) 1. Заявка ФРГ Р 2521634, кл..С 07 D 239/62, опублик. 1975.

2. Патент США Р 3635980, кл. 260-257, опублик. 1969.

3. Заявка ФРГ Р 2622981, кл. C 07 D 239/62, опублик . 1977.

4. Патент Швейцарии Р 63942, кл. 116 Н, опублик. 1912. (54)(57) СПОСОБ СОВМЕСТНОГО ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-бис-(и -ГАЛОГЕНАЛКИЛ) И

„.SU„„1036725 А

3(50 С. 07. D A 61 К 31 515

N- (Ш-ГАЛОГЕНАЛКИЛ )-5,5-ДИЭТИЛБАРБИТУРОВЫХ КИСЛОТ общей формулы

Rl ф где R = (СН2)„На2;

R„= Н или (СН2 )п На1;

n = 3-6 при n = 3 или 6 Haf-CI;. при п = 4 или 5 Най-Br, путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты а и g, uo-дигалогеналканов, взятых Е в мольном соотношении 1:4-5, в диметилформамиде при температуре 35-90 С

1036725

Изобретение относится к способу совместного получения новых биологических активных соединения 1,3-бисвЂ,(ш-галогеналкил )-и И-(w-галогеналкил )-5,5-диатилбарбитуровых кислот общей фор мулы 5

О I

С Н5 24- Е (() 10

О 8

R$ где R — (СНг)п На2>

Н„- H или (СН2)„На2;

n = 3-6, при п = 3 или б, Hag

С1; при n = 4 или 5, Най — Br, которые могут найти применение в медицине.

Известны способы получения 1,3-бис-галогенилалкил-5,5-дизамещенных 20 барбитуровых кислот общей формулы

0 (сн„)„н Е (й)

О

30 г и где Н2 —. Н, (СН2)„;

Hal. — F Br, СХ;

n = 1123

R .— алкил;

R< — алкил, фенил.

1, 3-Бис- (галогенметил )-барбиталы получены при обработке соответствующего барбитала смесью СН,О, СН СОНай и HHat в присутствии 2nC2<,SnC д или SgBr+ (13 или при взаймодействии 1,3-бис-(метоксиметил )-барбитала со смесью СН>СОНа2 и SnHa2 (2).

Известен способ получения М-(p—

-хлорэтил )- и 1,3-бис-(p-хлорэтил )- 40

-5,5-диалкилбарбитуровых кислот (9, n = 2 f путем алкилирования калиевых солей 5,5-диалкилбарбитуровых кислот бис(хлорэтил .)сульфатом (3).

Известны способы получения N-(p - 45

-галогенпропил )-5,5-диалкилбарбитуровых кислот путем присоединения галогенводородов к соответствующим N-аллил-5,5-диалкилбарбитуровым кислотам или взаимодействием N-(p-галогенпропил )мочевины с дихлорангидридами диалкилмалоновых кислот (4).

Однако ни один из известных способов не позволяет получить 1,3-бис(и -галогеналкил ) и N-(ld-галогеналкил )-5,5-дизамещенные барбитуро55 вые кислоты, где атом галогена находится на расстоянии трех и более ме" тиленовых групп от атомов азота пиримидинового цикла.

Главным недостатком известных методов является отсутствие вариабельности: для каждого значения . и (6)приходится использовать инди- видуальный способ получения соответствующей N-галогеналкил-5,5-дизаме" 65 щенной барбитуровой кислоты. Кроме того, некоторые из приведенных способов (например 1, где n = 2 ) сложны и многоступенчаты.

Цель изобретения — простой одностадийный спосЬб совместного получения 1,3-бис(м -галогеналкир ) и

N-(w-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.

Поставленная цель достигается способом совместного получения 1,3-бис(ы-галогеналкил )- и N-(и -галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот общей формулы (1 ) путем взаимодействия мононатриевой соли 5,5-, -диэтилбарбитуровой кислоты и at., tu-дигалогеналканов, взятых в мольном соотношении 1:4-5, в среде диметилформамида при 35-90 С. о

Способ позволяет получать совместно 1,3-(ь-галогеналкил )- и

N-(N- галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот в одну стадию. Процесс взаимодействия солей барбиталов с at,,w -дигалогеналканами сложный и неоднозначный, может привести к большому числу разнообразных бициклических и полимерных продуктов, характер взаимодействия.натриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты с d.,ì -дигалогеналканами определяется соотношением реагирующих .веществ и температурным режимом.

Строение полученных соединений доказано на основании данных ИК- и

УФ-спектроскопии и элементного анали1 за. Индивидуальность соединений подтверждена тойкослойной хроматографией.

Строение полученных соединений доказано на основании данных ИК и

УФ-спектроскопии и элементного анализа. Индивидуальность соединений подтверждена тонкослойной хроматографией.

Хроматографию осуществляют в тонком слое широкопористого силикагеля по Питри с люминисцентным индикатором для УФ 254 на алюминиевой подкладке.

Проявления ведут в следующих системах: бензол-петролейный эфир 20:1, гексан:хлороформ:метанол 170:150:1; гексан:хлороформ:метанол 10:9,5:1; бензол:метанол 1:0,8.

Пример 1. Получение мононатриевой соли 5,5-диэтилбарбитуровой.кислоты. В 200 мл воды растворяют 13,00 г NaOH и к полученному раствору прибавляют 60,00 r диэтилбарбитуровой кислоты. Прозрачный раствор выливают в 2000 мл изопропилового спирта. Выпавший осадок отфильтровывают, .промывают бензолом, эфиром.

Полученную натриевую соль сушат азеотропно бензолом.

1036725

Совместное получение N-(y-хлорпропил ) и 1,3-бис-("-хлорпропил )"

-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.

К 15,00 r мононатриевой соли

5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в

150 мл абсолютного диметилформамида при перемешивании добавляют 41,00 г

1,3-дихлорпропана. Реакционную смесь перемешивают 5 ч при 60-85 С до рН 7. ДМФА и избыток 1,3-дихлорпропана отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают 200 мл бензола. Осадок отфильтровывают, промывают бензолом, водой, еще раз бензолом и выделяют

4,5 r исходной 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты. Бензольный фильтрат концентрируют в вакууме, хроматографируют на колонке с окисью алюминия.

Колонку промывают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом хлористым метиленом, н-пропило1 вым спиртом. После упаривания эфирных и бензольных фракций получают

8,5 г (69%) 1,3-бис-(у-хлорпропил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде прозрачного бесцветного масла, n = 1,5030; R „Ot397; Н; 0,536.

Найдено,%: . : 50,05; Н 6,60;

N 8,48; CI 20,99.

С 4 Н22 CIZ0zN

Вычислено,%: С .49,85; Н 6,53;

N 8,30; СХ 21,06.

ИК-спектр: ), см, KBr: 1692, 1755 (C = О)

Из фракции н-пропилового спирта получают 4,00 г (21%) N-(y-хлорпропил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты . в виде малоподвижного масла, которое закристаллизовывается; т.пл. 86

88 С (петролейный эфир-бензол ).

Найдено, %: С 50,80; Н 6,80;

N 10,57; С2 13,56 ° (R 0,525tRg40t553)

Ез

С,„Н СМОЗН2

Вычислено,%: С 50,67; Н 6,52;

N 10,75; С1 13,63 (Молекулярная масса: найдено 257,8;. вычислено 260,5 ).

HK-спектр: V,см-, KBr: 1685, 1720, 1760 (С = 0 ), 3145, 3240 (NH} .

Пример 2. Сов естное получение N-(w-бромбутил ) и 1,3-бис (w-бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот»

К 20,00 г мононатриевой соли

5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в

200 мл абсолютного ДМФА при перемешивании добавляют 84,00 r 1,4-дибром бутана. Реакционную смесь йеремешивают при 35-65 С 4 ч до рН 7. ДМФА и и избыток дибромбутана отгоняют в вакууме..Остаток обрабатывают 200 мл бензола и выделяют 5,0 г исходной барбитуровой кислоты. Бензольный раствор концентрируют и хроматографируют на колонке с окисью алюмининия. Колонку промывают последова( тельно петролейным эфиром, эфиром, хлороформом, н-пропиловым спиртом.

После упаривания фракцией эфира получают 13,70 r (65% ) 1,3-бис -(ut-бромб-тил }-5,5-диэтилбарбитуровой кисло»

2О ты в виде прозрачного масла n =

1,5220. Н+ 0,414; R 0,570.

Найдено, %: С 42,6В; Н 5,55;.

N 6,42;Br 34,92.

С 6 Н26 Вг20 03

10 вычислено, %: С 42, 30; Н 5,72;

Nб,,16 >;Br 35, 20.

ИК-сцектр: 4 см-, KBr: 1700, 1760 (С = 0 ).

Из фракций хлороформа и н-пропилового спирта выделяют 5,6 г (19%)

N-(щ-бромбутил )-5,5-диэтилбарбитуро.вой кислоты в виде малоподвижного масла которое при стоянии закристало лизовывается, т. пл. 80-81 С (бензол20 петролейный эфир }. R<>0,558;R +0,586.

Найдено,%.: С 45,18; Н 5,95;

N 8,99; Br 24,96.

С „2 Н.,9 BrN20

Вычислено, Ъ: С 45,15; Н 5,95;

N 8,76; Br 25,08.

25 (Молекулярная масса 322, вычислено

319).

ИК-спектр: g, см, KBr: 1680, 1720, 1760 (С = О}, 3140, 3250 (NH}.

Пример 3. Совместное получение 1,3-бис-(оа-бромпентил ) и N-(u-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.

К 15,00 r мононатриевой соли

35 5,5-.диэтилбарбитуровой кислоты в

150 мл абсолютного ДМФА прибавляют

68,00 r 1,5-дибромпентана. Смесь пе° ремешивают 3 ч при 45-75 С (рН 7) .

ДМФА и избыток 1,5-дибромпентана

40 отгоняют в вакууме. Остаток обрабатывают бензолом, фильтруют и выделяют 3,5 г исходной 5,5-диэтилбарбитуровой кислоты. Фильтрат,концентрируют.и хроматографируют на колонке

45 с окисью алюминия КОлОнку прОмы вают последовательно петролейным эфиром, эфиром, бензолом, хлористым метиленом и н-пропиловым спиртом.

После упаривания первой эфирной фракции (0,6 л) получают 9,50 r (54% ) 1,3-бис-(ю-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде желтоватого прозрачного масла, и 2 f)= 1,5156 RC10 428; Rf20 ° 586 °

Найдено, %: С 44,88; Н 6,25;

55 N 5,79; Br 33,43.

С „8НЗ,Вг2Н2О3

Вычислено, %: С 44,81; Н 6,22;

N 5,81; Br 33,19.

ИК-спектр: Ч, см, KBr: 1690, 60 1755 (С = О).

Вторая .эфирная фракция дает в остатке 1,50 r масла (смесь моно-. и диалкилированных продуктов ).

После упаривания фракции н-про.65 пилового спирта получают 4,40 r

1036725

Составитель В.Волкова

Редактор О.Юрковецкая Техред И.Метелева Корректор В. Гирняк

Заказ 5934/24 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 (18%) N-(ul-бромпентил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде вязкого прозрачного масла.R 0,571; Ну 0,586.

4 °

Найдено, В С 46,44; H 6,30;

N 8,74; Br 23,92.

13 21 2

Вычислено, Ъ: С 46,85; Н 6,31;

N 8,41; Br 24,02.

ИК-спектр: 4 см, KBr: 1690, 1720, 1755 (С = О); В135, 3250 (NH)

Пример 4. Совместное получение 1,3-бис-(i-хлоргексил ) и N-(ы-хлоргексил }-5,5-диэтилбарбитуровых кислот.

Смесь 15,00 г мононатриевой соли

5,5-диэтилбарбитуровой кислоты и

56,00 1,6-дихлоргексана в 150 мл аб-. солютного ДМФА перемешивают при

65-90 C 3,5 ч (pH 7). Раствор фильтруют, ДМФА и избыток 1,6-дихлоргехса на отгоняют в вакууме. Остаток обра- 20 батывают 400 мл смеси бензола с эфиром (1:1), фильтруют и выделяют

5,00 r исходной диэтилбарбитуровой кислоты. Фильтрат концентрируют и хроматографируют на колонке с окисью 25 алюминия..Колонку промывают последовательно цетролейным эфиром, эфиром, бензолом, хролоформом и н-пропиловым спиртом.

После упаривания эфирных фракций . 30 получают 11,10 г (72,5%) 1,3-бис-(w-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде прозрачного легкоподвижного масла, n = 1,4894.

ВУ10,448У Rg 0,606.

Найдено, 1: С 57,10> Н 8,29;

N 6,68 Cl 16,75.

С о Н 4СЙ202О

Вычислено, Ъ: С 57,00; Н 8,08;

N 6,65; С2 16. ИК-спектр: 4, см-, KBr: 1688, 1750 (С = О).

Из фракции н-пропилового спирта

° получают 3,50 г (16% ) N-(ы-хлоргексил )-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в виде бесцветного масла, пВ = го

499В ° R 0,589 Rg 0 635.

ИК-спектр: М, см-, KBr: 1690, 1720, 1755 (С = 0 ); 3250.

Найдено,Ъ: С 55,40; Н 7,76;

N 9,07; С2 11,56

С1 Н2 СХИ Оэ

Вычислено, Ъ: С 55,54; Н 7,60;

N 9,26)} С2 11,74.

ИК-спектры 1,3-бис-(ы-галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровых кислот имеют две полосы поглощения Ч при 1688-1700 см (интенсивная ) и

1755-1760 см-"(слабая), и не имеют полос поглощения ЧМН(3100-3330) см " и 4СН (1630 см 1) В ИК-спектрах

1,3-бис-(и-галогеналкил )-5,5-диэтилбарбитуровых кислот проявляются две полосы: М о при 1690-1700 мг (интенсивная) и 1750-1760 мг (слабая ) и отсутствует поглощение в области ) н 3100-3300 см и 1)0 при 1630 см . N-(ы-галогеналкил)-5,5-диэтилбарбитуровые кислоты, как и все моно-N-алкил-5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты имеют в ИК-спектрах три полосы поглощения, принадлежащие треМ карбонильным группам н две полосы поглощения, относящиеся к NH-группе.

УФ-спектр раствора N-(ш-бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты в хлороформе имеет длинноволновый максимум при 221 нм, а 1,3-бис-(to""

"бромбутил)-5,5-диэтилбарбитуровой кислоты — при 227,5 нм, что близко к максимумам соответствующих УФспектров N-метил и 1,3-диметил-5,5диэтилбарбитуровых кисло ..

Пррдлагаемый способ позволяет получать совместно новые биологически активные соединения: 1,3-(tu-галогеналкил) и Б-(tu-галогеналкил )-5,5диэтилбарбитуровые кислоты.