Способ получения 4-амино-6,7-дигидро-1-пентил-6- пропилпиразоло(3,4- @ )пирроло(3,4- @ )пиридин-5( @ )-она или его гидрохлорида

 

. СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

SU.„1 615 (51)4 С 07 О 471/14

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ВСГ("03 Ч Я И,,И

СЗН7

-C3H!

С5Н11

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ 1 ОТНРЫТИЙ (21) 3595552/23-04 (22) 10.05.83 (46) 30.09.86. Бюл. М 36 (71) Ай-Си-Ай Америка Инк (US) (72) Джеймс Бонифейс Кэмпбелл, мп. (US) (53) 547.836.1.07(088.8) (56) Moore J.À. Korureich L.D.

А direct synthesis of 4-aminoquinolines. — Tetrahedron Letters, 1963, У 20, р. 1277.

Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1972, т. 1, с. 71. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-6,7-ДИГИДРО-1-ПЕНТИЛ-6-ПРОПИЛПИРАЗО- .

ЛО (3, 4-В) ПИРРОЛО(3, 4-Е) ПИРИДИН-5(1Н)-ОНА ИЛИ ЕГО ГИДРОХЛОРИДА (57) Способ получения 4-амино-6,7-дигидро-1-пентил-6-пропилпиразоло(3,4-в)пирроло(3,4-е)пиридин-5(1H)-она формулы или его гидрохлорида, о т л и ч аю шийся тем, что 5-(N-пропил-2-оксо-3-пирролин-4-ил)амнно-1-пентил-4-цианопиразол формулы нагревают при 180 С в присутствии хлористого цинка и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде гидрохлорида.

1261 566

Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, а именно 4-амино-6,7-дигидро-1-пентил-б-пропилпиразоло(3,,,-в) пирроло(3,4-е)пиридин-5 †(1Н)-она формулы

С3 7

Б

С5Н11 или его гидрохлорида, которые обладают депрессирующим действием.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4-Лмино-6,7-дигидро-1-пентил-б-пропилпиразоло(3,4— в)-пирроло(3,4-е)пиридин-5(1Н)-он ° а). 5-Амино-4-циано-1-пентилпиразол.

Теплый раствор 6,02 r (49,3 ммоль) этоксиметиленмалононитрила в 30 мл этанола добавляют через трубку в перемешиваемый раствор 6,04 r (59,1 ммоль) пентилгидразина в

20 мл этанола при 50 С, Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которую под-. держивают 30 мин, а затем охлаждают в холодильнике в течение 18 ч.

Не совсем белые кристаллы, выпавшие в осадок, выделяют фильтрацией, в результате чего получают 7,73 r (883) 5-амино-4-циано-1-пентилпира— зола с т. пл. 143-144 С; Rf = 0,5; силикагель; метанол: хлороформ

1:19. б). Этил N-пропилглицинат, 5,53 мл (50 ммоль) этилбромаце-. тата по каплям добавляют в раствор

20,5 лл (250 ммоль) пропиламина в 50 мл СН С1 при 0 С. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение

1 ч, затем концентрируют, с тем.чтобы удалить летучие вещества под напором быстрой дистилляции при атмосферном давлении. Остаточную. жидкость переносят в эфир и промывают насыщенHbIM водным раствором бикарбоната натрия. Слои разделяют и слой эфира промывают один раз соляным раствором, затем сушат над безводным cóëüôàòîì магния . Пров той фиj) ула плют, прп этом получают 7, 16 г атил N-пропилглицината в виде серовато — жептой жидкости.

5 в) . Этил N-э т оксикар бонилацетил-N ïðoïèërëèöèíàò.

7, 16 r (59,4 ммоль) этил N-пропилглицината и 6,4 мл (50 ммоль) этилмалонилхлорида добавляют одновремен10 но в смесь лед — холодный раствор

6,9 г (50 ммоль) карбоната капия в

15 мл воды, покрытую 50 мл эфира.

Охлаждающую ванну снимают и реакционную смесь нагревают до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 1,5 ч. Водную фазу подкисляю= концентрированной НС1 и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют

15 мл эфира, соединенные слои эфира промывают соляным раствором и сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют. В результате получают 11,8 г искомого продукта в виде серовато-желтого масла.

25 г) . 1-Пропил-3-кар бометокси-2, 4— пирролипион или метил — 4-окси-1 — пропил-2-оксо — дельта -пирролин-3-карбоксилат.

9,8 r (37,9 ммоль) продукта примера 1в в 200 мл толуола по каплям добавляют в только что приготовленный раствор 36,5 ммоль метилата натрия, полученный при растворении

0,84 г металлического натрия в 35 мл

35 сухого метанола. Раствор перемешивао ют и нагревают до 90 С, температуру поддерживают 5 ч. Смесь охлаждают до температуры окружающей среды, добавляют 25 мл воды и слои разделя40 ют. Органическую фазу экстрагируют

5 мл воды и соединенные водные слои промывают один раз эфиром. Водный слой подкисляют до рН 1 концентрированной НС1, затем экстрагируют мети45 ленхлоридом три раза. порциями по

50 мл, Органический экстракт сушат над сульфатом натрия, а затем концентрируют, в ре=,ультате чего получа.ют желтое твердое вещество, которое

S0 после перекристаллизации из этилацетата дает 4,03 r целевого соединения .в виде белого твердого вещества с. т.пл. 124-128 0. д). 1-пропил-2,4-пирролидион, Суспензию 0,70 r (3,29 ммоль) пирролидиона, полученного по примеру ir, в 150 мл ацетонитрила нагревают до температуры цефлегмирования, 1261566 которую поддерживают 2 ч. Полученный в результате раствор концентрируют, а остаточное масло растирают с эфиром, в результате чего получают

0,283 г искомого продукта в виде 5 белого твердого вещества; Rf = 0,5; силикагель; метанол: хлороформ 1:19. е) 5-(N-пропил-2-оксо-3-пирролин-4-ил)амино-1-пентил-4-цианопиразол.

Смесь 0,144 г (1,13 ммаль) пирро- 10 лидина, полученного по примеру 1д, 0,21 г (1,20"ммоль) пиразольного продукта примера 1а и небольшой кристалл моногидрата ttapa -толуолсульфокислоты в 5 мл толуола нагревают до 5 кипения и поддерживают в этом состоянии 2 ч. Раствор охлаждают, затем обрабатывают последовательно насыщенным водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, сушат над без- 20 водным сульфатом магния. В результате фильтрация через короткую пробку из 5 г силикагеля с использованием смеси 50 этилацетат-гексан, а затем смеси 5Х метанол — метиленхлорид 25 в качестве элюанта удаляют непрореагировавший пиразол. Остается продукт в виде белого твердого вещества; Rf = 0,35; силикагель; метанол; хлороформ 1:19. 30 ж). 4-Амино-6,7-дигидро-1-пентил-б-пропилпиразоло-(3,4-в) — пирроло (3,4-е)пиридин-5(1Н)-он, Раствор продукта примера 1е.в

3 мл хлористого метилена добавляют в 10 r (73,4 ммоль) хлорида цинка, о предварительно высушенного при 200 С под глубоким вакуумом в течение 3 ч.

Смесь механически перемешивают и медленно нагревают до 180 С в потоке о сухого азота, с тем чтобы удалить хлористый метилен. Реакцию выдержио вают в течение 1 ч при 180 С. Затем смесь охлаждают, добавляют воду и смесь хлористого метилена и тетрагид-45 рофурана ° Слои разделяют, а водную фазу подщелачивают до рН 10 при помощи 20Х-ного водного раствора NaOH.

Добавляют лимонную кислоту, с тем чтобы растворить выпавший в осадок 50 гидроксид цинка, затем расгвор экстрагируют дважды хлористым метиленом. Соединенные органические слои промывают водным щелочным цитратом, затем солевым раствором и сушат 55 над безводным сульфатом натрия. Растворители удаляют, а полученный в результате твердый остаток после перекристаллизапии из смеси трет бутилметиловый эфир — гексан дает

60,4 мг продукта (общий выход 18Х на стадиях е и ж) в виде тонких белых игл с т.пл. 145,5-146,5 C. Rf

=.0,3; силикагель; этилацетат: гексан 2:1. Мол. вес (масс-спектрометоически) 301.

Вычислено, Е: С 63,76; Н 7,69, N 23,24, Найдено 7: С 63» 77» Н 7» 76»

N 23»22.

Получен также гидрохлорид соеди--. нения Е с т. пл. 209-218 С.

С целью доказательства депрессирующей активности предлагаемого соединения проведено испытание на крысах с использованием питья для подавления шокового состояния (см. табл. 1).

Самцов крыс весом 200-220 грамм перед испытанием лишают воды на

40 ч и пищи на 24 ч. В общем случае крысам стоматическим способом через трубку вводят 5 мл/кг веса тела испытываемого соединения. Растворитель вводят контрольной группе крыс через труоку, вставленную в рот.

Положительной контрольной группе крыс также стоматическим способом вводят контрольную дозу 18 мг/кг хлордиазепоксида. При дозировке используют случайный подбор крыс.

Крыс возвращают в клетку на один час °

Спустя шестьдесят минут после вве дения прапарата крысу извлекают из клетки и ее заднюю ногу натирают электродным гелем Сигна. При использовании внутрибрюшинного способа применения процедура идентична. описанной выше за тем исключением, что препараты применяют (5 мл/кг) за 30 мин до испытания. Крысу помещают на пол камеры, выложенный трубкой для облизывания. Животному дается 5 мин, чтобы совершить 20 реакций облизывания и получить первый шоковый импульс (0,5 мА).

Если такая реакция отсутствует, то животное удаляют и исключают из испытания. Если совершено 20 реакций облизывания, то животному дается дополнительно 3 мин, в течение которых каждая двадцатая реакция облизывания совмещается с импульсом 0,5 мА. В течение этого периода испытание автоматически начинается, 1261566

Испытание с исп для подавления

Активная оральная доза, мг/кг

Соединение

-СН СН СН е, 25

1 сн сн, нс

Диазепам автоматически осуществляется счет и автоматически завершается. Записывают число облизываний и импульсов.

Активность испытываемого соединения оценивают при помощи сравнения среднего количества импульсов для группы, которой введена доза испытываемого соединения, со средними количествами импульсов как для группы, которой введен растворитель, так и для положительной контрольной группы с использованием t-критерия Стьюдента. В общем случае увеличение числа импульсов по сравнению с контрольным указывает на успокаивающую или снотворную активность соединения, При испытании с использованием питья для подавленияшокового состояния соедикение I продемонстрировало свою активность, на что указывает значительное (P « 0,05 в соответствии с t-критерием Стьюдентa) увеличением числа получекных импульсов.

Второе испытание на депрессирующую активность осуществлено для соединения I с использованием теста на связывание (Н)флюкитраэепама (см. табл. 2).

Лизированную митохондриальнуюсинаптозомальную (Р ) фракцию получают иэ коры головного мозга самцов крыс Спрэга-Доули весом 150-250 r, Фракцию дважды йромывают при помощи центрифугирования в 50 мМ буфера т ис -НС1, рН 7,4.

Характерное связывание флюнитразепама измеряют при помощи аналитической фильтрации. Используют пробу в 2 мл, содержащую 0,2 р М (Н)флюнитраэепама (84 Ки ммоль), и мембраны, эквивалентные 10 мг свежего веса. (0,2 мг протеина), в

50 ммоль трис -НС1 буфера, рН 7,4.

Препараты добавляютв 10рл 95Х-ного этанола, который также добавляют в контрольные пробы. Нехарактерное связывание установлено в присутствии

2,5 шМ клоказекама или 0,5 р.M флюнитразепама. Пробы вьдержйвают в те10 чение 90 мин при 0 С; в результате о они достигают равновесного состояния перед фильтрацией и промывкой.

Стандартные анализы выполняют трижды, причем каждый иэ них дает при15 блиэительно 4000 отсчетов в минуту, 150 из которых относятся к нехарактерному связыванию. Исследования по определению степени .сходства и максимального связывания выполнены

20 при помощи добавления различных количеств нерадиоактивного флюнитразепама к О, 2 ш М (э Н) флюнитразепама.

Депрессирующая активность в испытании со свяэыванлем флюнитразепама

25 проявляется в вытеснении флюнитразепама, как это происходит с бенэодиаэепинами, или в увеличении вероятности связывания, как это происходит с картаэолатом и траказолатом.

30 В испытании со связыванием флюнитразепама соединение I проявило активность в качестве вытеснителя связей флюнитразепама.

Соединение 1 не проявило какихлибо признаков токсичности. Кроме того, ЛД о соединения I при стоматическом применении к крысам превышает 800 мг/кг; при введении соединения стоматическим способом обезь40 якам в дозе 100 мг/кг оно также не привело к гибели животных.

Т а б л и ц а 1 ользованием питья шокового состояния

1261566

Т а б л и ц а 2

Тест на связывание Р Н) флюнитразепама

Активная концентрация

Соединение 2 О CHg СН СНэ,s

4,0

Диазепам

Редактор И.Рыбченко

Заказ 5251/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,: Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная., 4

l (СН 1 СН

Составитель М.Теренина

Техред М.Ходанич Корректор С. Шекмар