Способ получения 1,2,3,4,6,7,12,12, -октагидро-2,4- диоксоиндоло (2,3- )хинолизина (его варианты)

 

Сснез Советскнк

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВ ЕТИЛЬСТВУ („)859368 (61) Дополнительное к авт. саид-ву (22) Заявлено 26.1279 (21) 2859061/23-04 с присоединением заявки Н9 (51)М. Кл.з

С 07 D 471/14

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (23) ПриоритетОпубликовано 30,0881. Бюллетень N9 32

Датр опубликования описания 3008.81 (5З) УДК 547.831 (088. 8) P2) Авторы изобретения

A,À. Ахрем и 10.Г. Чернов с- с,",..с.:: с

"!.,I

1 I

- I

--:.: с!

1 t

S) .1

Институт биоорганической химии АН йеююрусской АССР (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1 r2 3,4,6,7,12, 12в-ОКТАГИДРО-Э,4-ДИОКСОИНДОЛО (2,3-а)

ХИНОЛИЗИНА (ЕГО ВАРИАНТЫ) Изобретение относится к способу получения 1,2;3,4,6,7,12,12в-октагидро-2,4-диоксоиндоло (2,3-а) хинолизина формулы

Известен способ получения 1,2,3, 4,6,7,12,12в-октагидро-2,4-диоксоиндоло(2,3-а)хинолизина взаимодействием,триптамина II c 4 -:корбоэтокси-3-этилендиоксимасляным альдеги О дом 111 при кипячении в ледяной уксусной кислоте. Выделенное промежуточное основание Шиффа 1Ч затем циклизуют обработкой 0этанольным раствором хлористого водорода.

СООС Н

E+ (Н

2 и I

Н-С СООС Н О Я

Недостатками указанного способа являются, таким образом, невысокий выход целевого продукта и применение s синтезе труднодоступного ис3Q ходного соединения.

l1

I который является промежуточным продуктом в синтезе аналогов

Выход продукта 35%. Исхо,.сное соединение III получается в результате сложного шестистадийного синтеза нз диэтилацетондикарбоксилата с общим ,выходом 33% (1) . алкалоидов ряда иохимбина и резеопина.

859368

00С"3

Н СООС

00Н

Н °

СООН

Н00С

И

° HC1

coom, 0

II

Цель изобретения — повышение выхода и упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что 3,4-дигидро-й-карболин подвергают взаимодействию с диметилацетондикарбоксилатом в органическом растворителе и обрабатывают выделен— йый промежуточный диметил-d.-(1,2,3,4Наиболее высокий выход промежуточного продукта дает проведение первой стадии в бензоле, однако ре,акция идет и в других органических растворителях. Целевой продукт выделяют из реакционной смеси фильтрованием или экстракцией органическим растворителем с последующей очист- 30 кой с помощью кристаллизации или колоночной хроматографии. Суммарный выход 50%.

Поставленная цель достигается так-. же тем, что в способе получения 35

1, 2, 3,4,6, 7,12, 12в-октагидро-2,4диоксоиндоло(2,3-a) хинолизина 3,4дигицро-9- карболин подвергают взаимоцействию с ацетондикарбоновой кислотой в водном метаноле, обрабатывают выделенную промежуточную г— (1, 2, 3, 4-тетра гидро- 9- к арболинил-(1))ацетоуксусную кислоту метаиольным раствором хлористого водорода, полученный метиловый эфир гидрохлорида г--(1,2,3,4-тетрагидро-ркарболинил-(1))-ацетоуксусной кислоты обрабатывают водным аммиаком.

Процесс протекает по следующей схеме: тетрагидро-Е- карболинил- (1) ) -ацетон дикарбоксилат последовательно водными ра с тв о рами щелочи и к и сло ты.

B качестве органического растворителя используют бензол.

Процесс протекает по следующей схеме:

О

Суммарный выход продукта 60,5%.

Выделение продукта аналогично предыдущему варианту.

Пример 1. 0,50 г (2,9 ммоль)

3,4-дигидро-В- карболина растворяют в 10 мл сухого бензола, прибавляют раствор 0,55 г (3,16 ммоль) диметила цетондикарбоксилата в 5 мл бензола.

Спустя 2 ч отфильтровывают выпавший осадок, сушат в вакууме. Получают

0,85 r (84%) диметил-{. — (1,2,3,4-тетрагидро-Р- карболинил-(1)) -ацетондикарбоксилата, т.пл. 144-146 С. (4, см ") 1730,1750, 3400.

Йайдено, %: С 62,48; Н 6,15 N 7,72; мол.вес. 344. (масс-спектрометрически)

С„вН gg> P5

Вычислено, %: С 62,78; H 5,85;

N 8,14 мол.вес. 344,36.

2,40 r (7,0 ммоль) диметил-1- (1,2, 3,4-тетрагидро-P- карболинил- (1) l ацетондикарбоксилата растворяют в

50 мл 2н.КОН Спустя 24 ч раствор подкисляют 2н.НС1 до рН-3-4, нагревают 0,5 ч на кипящей водяной бане.

После охлаждения выпавший осадок отфильтровывают, сушат в эксикаторе над хлористым кальцием, затем подвергают быстрой хроматографии в токе азота на силикагеле (/5%40) в системе хлороформ-этанол 97:3. Получают 1,07 г (60%) 1,2,3,4,6,7,12,12в-октагидро2,4-диоксоиндоло(2,3 а)-хинолизина, т.пл. 242-244 С. (4,см ") 1650, 1730, 3400. Литературные данные (1): т.пл.

243-244 С. Общий выход 50% на 3,4дигидро-Э- карболин.

Пример 2. 0,80 г (4,7 ммоль)

3,4«дигидро-й-карболина растворяют в

20 мл сухого изопропанола, добавляют

0,85 r (4,8 ммоль) диметилацетондикарбоксилата. Через 0,5 ч выпавший осадок отфильтровывают, сушат в вакууме. Получают 0,91 г (55,5%) диме859368

Формула изобретения

Составитель Н. Нарышкова

Техред Ж.Кастелевич,Корректор Г. Решетник

Редактор В.. Петраш

Заказ 7465/39 Тира)к 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, X-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 тил-d.— (1,2, 3,4-тетрагидро-Р- карболинил- (1) ) ацетондикарбоксилата.

Обработка продукта аналогично примеру 1 дает 1, 2, 3, 4,6, 7,12, 12в-октагидро-2,4-диоксоиндоло(2,3 -а) -хинолизин с общим выходом 33%.

Пример 3. Раствор 0,34 r (2 ммоль) 3,4-дигидро-Р- карболина в 10 мл метанола обрабатывают раствором 0,32 r(2,2 ммоль) ацетондикарбоновой кислоты в смеси 5 мл.метанола и 5 мл воды. Спустя 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, промывают на фильтре последовательно .водой, метанолом, эфиром, сушат в вакууме. Получают 0,49 r (90%)g-(1, 2,3,4-тетрагидро-f5- карболинил-(1))— ацетоуксусной кислоты, т.пл. 250 С (разл.).(4, см ") 1620,1710, 2730, 3400.

Найдено, %: С 65,98; Н 5,871

N 10,30 20

С a5Н ьИЮЗ

Вычислено, .%: С 66, 20; Н 5, 93;

N 10,25.

О, 26 г (ммоль) g — (1, 2, 3,4-тетрагидро-Р-карболинил- (1) ) -ацетоуксус- 25 ной кислоты растворяют в 10 мл 5%-и :го раствора хлористого водорода в метаноле. Спустя 14 ч раствор упаривают досуха, остаток кристаллиэуют иэ метанола. Получают 0,25 г 3Q (81%) метилового эфира гидрохлорида

f-(1,2,З,4-тетрагидро-Р-карболинил(1))ацетоуксусной кислоты, т.п.265 С (раэл.) . (4,см-" ) 1600, 1730,27002800, 3400. 35

Найдено, %: С 59,65; Н 6,01;

N 8,68; Cl 10,91; мол.вес. 286(-НС1), масс-спектрометрически), Саь Н щ Na09C1

Вычислено, %: С 59,54; Н 5,93;

N 8,68; мол. вес. 322,51.

0,10 r (О, 3 ммоль) метилового эфира гидрохлорида г-(1,2,3,4-тетрагидро-9- карболинил-(1))ацетоуксусной кислоты растворяют в 10 мл воды, добавляют 10 мл 25%-ного водного ам- 45 миака.Спустя 2,5 ч раствор подкисляют

2н.НС1 до рН3-4, экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт сушат над сульфатом магния, упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этила- 5О цетата. Получено 0,065 r (83%) 1,2,3, 4,6,7,12,12в-октагидро-2,4-диоксонндоло(2,3-а)хинолизина,т.йл.242243 С. Не дает депрессии температуры плавления s пробе смешения с образцом, полученным по методике пример 1.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить целевое соединение с более высокими выходами, причем значительно упрощается процесс получения в связи с использованием легкодоступных исходных соединений, не требующих специальногф получени я.

1. Способ получения 1,2,3,4,6,7, 12,12в-октагидро-2,4-диоксоиндоло(2, З-а)хинолизина, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, 3,4-дигидро-Р- карболин подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ацетОндикарбоновой кислоты в органическом растворителе и выделенный промежуточный диметкл -d, — — (1,2,3,4-тетрагидро-р-карболинил-(1)J -ацетондикарбоксилат обрабатывают последовательно водными растворами щелочи и кис4тоты.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве органического растворителя используют бенэол.

3. Способ получения 1,2,3,4,6,7, 12,12в-октагидро-2,4-диоксоиндоло(2,3а)хинолизина, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, C целью повьааения выхода и упрощения процесса, 3,4-дигидро-5- карболин подвергают взаимодействию с ацетондикарбоновой кислотой в водном метаноле, выделенную промежуточную 1.-(1,2,3 4- тетрагидро-P карболинил-(1))ацетоуксусную кислоту обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода, полученный метилойый эфир гидрохлорида

f-(1,2,З,4-тетрагидро-9-карболинил(1))ацетоуксусной кислоты обрабатывают водным аммиаком.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Brutcher F.V., Vanderwerff W.D.

Dreikorn В. Synthetic Indole Alkaloids. I. Synthesis of à Pentacyclic

Lactam.- у .Org. Chem,1972,+ (2), р- 297-302 (прототипf.