Гексадецилсульфаты гексадециловых эфиров аминокислот, обладающие нейротропной и ноотропной активностью

 

Гексадецилсульфаты гексадециловых эфиров аминокислот общей формулы Hj N-R-COOCH2-(CH2 ),-СНз .СНз-(СН2), -CH OSOjH, где R - , -(СН)-, -СН(СНз)-, -(CHj)3 -, -СН(CHj СООН)-, -CH(CH2CHjCOOH)-, обладающие нейротропной и ноотропной активностью. (Л ю 05 о О5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А1

„„SU 1276661 (51) 4 С 07 С 101/18, А 61 К 31/195

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н А BTOPCH0MV СВИДЕТЕЛЬСТВУ н 11-к-соосн -(сн ) -сн

2 2 2 11 3 сн, (сн,) сн,oso,í, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3576753/23-04 (22) 17.02.83 (46) 15.12.86. Бюл. № 46 (71) Институт фармакологии ANH СССР (72) Н.М. Цыбина, А.П. Сколдинов, P.Ó. Островская, С.С. Трофимов и В.В. Закусов (53) 547.466 (088.8) (56) Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М.: Медицина, 1974, с. 21-27.

Островская Р.У., Парии В.В. К анализу механизма нейротропной активности цетилового эфира -аминомасляной кислоты. — Бюлл. экспер. биол. и медицины, 1973, № 5, с. 47-49.

Островская P.Ó. К механизму антигипсового эффекта депакина. — Бюлл. экспер.биол. и медицины, 1982, с. 42-44.

Рощина Л.Ф., Островская P.Ó.. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. — Фармакология и токсикология, 1981, ¹ 2, с. 210213.

Bures J., Buresova О. Cortical

spreading с1ергession as à memory

disturbing factor. — J. Comparative

and Physiological Psycholosy, 1963, v. 56, р. 268-272.

Беленький M.Ë. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медицинская литература, 1963, . с. 81-106. (54 ) ГЕ КСАДЕЦИЛСУЛЬФАТЫ ГЕ КСАДЕЦИЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИНОКИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ

НЕЙРОТРОПНОЙ И НООТРОПН01 АКТИВНОСТЬЮ (57) Гексадецилсульфаты гексадециловых эфиров аминокислот общей формулы где R — -сн,—, -(сн,),—, -сн(сн,)-, -(сн,),—, -сн(сн,соон)-, -сн(сн, сн, соон) —, обладающие нейротропной и ноотропной активностью.

1276661

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно к гексадецилсульфатам гексадециловых эфиров аминокислот общей формулы

Н N-R-СООСН вЂ (СН ) — СН °

2 2 г 1

3 2 )1 2 3 где R — -СН,—, — (СН,),—, -СН(СН3)-, (СН ) 3, СН (СН3 СООН)

-СН (СН3 СН СООН) —, обладающим нейротропной и ноотропной активностью, которые могут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Цель изобретения - изыскание новых производных аминокислот, обладающих одновременно нейротропной и ноотропной активностью.

Поставленная цель достигается гексадецилсульфатами гексадециловых эфиров аминокислот общей формулы (I), которые получают нагреванием аминокислоты и гексадецилового спирта в присутствии концентрированной серной кислоты в среде абсолютного диоксана при температуре кипения последнего и при мольном соотношении аминокислота: гексадециловый спирт 1:2.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира с -аланина.

К 0,75 r (0,84 ммоль) ol -аланина и 4,12 г (1,68 ммоль) гексадецилового спирта в 25 мл абсолютного циоксана прибавляют 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Смесь кипятят

12 ч, фильтруют. Фильтрат охлаждают до 20 С и через 16 ч отфильтровывают выпавший осадок. Осадок промывают эфиром, водой и вновь эфиром и сушат.

В итоге получают 3,5 r (65,4 .) гексадецилсульфата гексадецилового эфира с -аланина с т.пл . 78-80 С;

R g 0,20 (Силуфол UV-254; диоксан: концентрированный ИН ОН 15:1.

Найдено, : С 65,64; Н 11,69;

N2,,36; ;S 5,01.

35 ТЗ

Рассчитано, .: С 66,00; Н 11,55, N 2,19, S 5,23.

Пример 2.. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира глицина.

Смесь 2,0 г (26,7 ммоль) глицина и 13,1 г (53,4 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл абсолютного диоксана в присутствии 2 мл концентрированнои серной кислоты

18 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.

5 В итоге получают 8,6 r (54,2 ) гексадецилсульфата гексадецилового эфира глицина с т.пл. 96 — 98 С; R

О, 18 (Силуфол UV — 254, диоксан; концентрированный NH, ОН 15:1).

Найдено, С 65,38; H 11,47, N 2,34, S 5,04.

С Н NO S

Рассчитано,7: С 65,68; Н 11,43, N 2,25; S 5, l5.

Пример 3. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира р-аланина.

Смесь 2,0 г (22,5 ммоль) р -аланина и 11,0 r (45,0 ммоль) гексадецилового спирта кипятят в 25 мл

20 абсолютного диоксана в присутствии

1,5 мл концентрированной серной кислоты 20 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.

В итоге получают 6,2 r (38,1%) гексадецилсульфата гексадецилового эфира р аланина с т.пл. 81-83 С;

R О, 19 (Силуфол UV-254; диоксан концентрированный NH OH 15:1). щ

Найдено,7: С 66,51; Н 11,76

N 2,34, S 5,05.

Рассчитано, %: С 66,00, Н 11,55;

N 2,19; S 5,23.

35 Пример 4. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира у-аминомасляной кислоты.

Смесь 2,0 г (19,7 ммоль) ф -аминомасляной кислоты (AMK) и 9,5 r

40 (38,8 ммоль) гексадецилового спирта кипятят 20 ч в 25 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают, 45 как описано в примере 1.

В итоге получают 8,3 г (65,4 ) гексадецилсульфата гексадецилового эфира ГАМК с т.пл. 85-87 С; R 0,21 (Силуфол УЧ-254; диоксан : концент50 рированный NH ОН 15:1).

Найдено, : С 66, 10, Н 11, 74

N 2,,24 S 4,83. в

Рассчитано, : С 66,41, Н 11, 61 ", 55 N 2,12 ; S 4,82.

Пример 5. Гексадецилсульфат гексадецилового эфира глутаминовой кислоты.

661 таблица 1

Показатель нейротроп- нтрол ного скрининга

Соединение

Гексадецилсульфаты гексадецилового эфира р гидгекса глутами- аспарагиновой новой кислоты кислоты

АМК глицина с -аланина н -аленина циловог а ГАМК

Спонтанная двигательная активность*

16300

8700

4600

12500

17600

11200

27700 9500

Влияние ва длительность сна, вызванного гексобарбиталои, мни**

85,5+8,1 38,969,2 60,0+3,6 72,3+8,0 64,0 5,6 45,9+7,1

32,5+6,7 64,0+8,2

Летальность при максимальном электрощоке, Х *а*

10

20

50 20

Летальность при бикукулиновых судорогах, Х з**

50

20

15

52 10

Влияние на координацюо двикений ***

2/6 2/6 2/6 2/6 1/6 1/6

О/6 2/6!

296 4010 2030

Величина ЛД, мг/кг

2010 4550

530 е Вещества изучали в дозе, равной !/20 от ЛД

«* Вещества вводили в pose, равной 1/10 от ЛД, кроме гексадецилсульфатов гексадецилового эфира глутаминовой кислоты и ГАМК, которые вводили в дозе, равной 1/20 от ЛД зо

* * Вещества вводили в pose, равной 1/20 от ЛД; в числителе — число вивотных, упавщих с вращающегося стернин sa 60 с, в знаменателе - число вивотных в группе.

3 1276

К 1,0 Г (6,8 ммоль) глутаминовой кислоты и 3,33 r (13,6 ммаль) гексадецилового спирта в 40 мл абсолютного диоксана прибавляют 1 мл кон. центрированной серной кислоты и полученную смесь кипятят 15 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1.

В итоге получают 4,5 г (95,7X) гексадецилсульфата гексадецилового 1О эфира глутаминовой кислоты с т.пл. 8688 С; R 0,23 (Силуфол UV-254; диоксан : концентрированный NH OH 15:1).

Найдено,7.: С 64,12, Н 11, 16

N2,,13, S4,,61. 15

С31 Н76 NOS S

Рассчитано,X С 64,13; Н 10,91, N 2,22, S 4,62.

Пример 6. Гексадецилсуль- 2!3

: фат гексадецилового эфира аспарагиновой кислоты.

Смесь 1,5 г (11,3 ммоль) аспарагиновой кислоты и 11,2 г (22,6ммоль) гексадецилового спирта кипятят 8 ч в 40 мл абсолютного диоксана в присутствии 1,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 1., 30

В итоге получают 6, 3 г (80, 77.) гексадецилсульфата гексадецилово го эфира аспарагиновой кислоты с т. пл. 7476 С; R 0,22 (Силуфол UV-254, диоксан : концентрированный ИНд ОН 15:1).

Найдено,7: С 63,29; Н 10,84, N2,,06,, S 4,67.

С Н NO S.

7Q

Рассчитано,7: С 63,58, Н 10,82

N 2,06, S 4,71.

Синтезированные соединения исследовали на мышах по основным тестам нейротропного скрининга : общему действию, влиянию на спонтанную двигательную активность, влиянию на координацию движений по тесту вращающегося стержня, влиянир на эффект судорожных агентов (бикукулина в дозе 2,5-3,0 мг/ кг), влиянию на снотворный эффект гексобарбитала (гексобарбитал вводят в дозе 60 мг/кг).

Исследуемые соединения и гексобарбитал вводят животным внутрибрюшинно, бикукулин — подкожно. В каждом эксперименте использовали группу по 1012 мышей. В качестве референс-соединения использовали хлоргидрат гексадецилового эфира ГАИК.

Полученные результаты представлены в табл.1.

S 12 Антигипоксические свойства соединений общей формулы (Т) исследовали на модели нормобарической гипоксии

76661 исходным содержанием кислорода

8 об. Е.

В качестве референс-соединения испольэовали пирацетам.

5 Полученные результаты представлены в табл.2. определяли время развития гипоксических судорог и длитель— ность жизни в гермокамерах с

Таблица 2

Показатель ноотропного скрининга

Соединение нтроль

Гексадеципсульфат гексадецнлового эфира

Пирацетам

74506 4 глутамино-9 аспарагиновой кисло вой кислоты

Длительность низки мывей в гермокамере*

2062,2 25,0,2,0 26,0-3 2 25 0 3,1 36,024 I 26 013 2 29 022 9 27 0 3 I

300 125 400 15 200 200 175

Время пребывания крыс в темной секции камеры через 24 ч после выработки УРПН**

100 61 8 28,9 81,1 49 9 69,8 64 6 78 3

200 200 ° ЭОО 10 200 200 200

* В числителе — длительность:кивни в мин., в знаменателе — пороговая доза в мг/кг;

** В числителе время пребывания вивотнык в темной секции, в Х, в знаменателе — доза в мг/кг, время пребывания вивотньпс контрольной группы в темной секции принято за 1002, Составитель О. Галкин

Редактор М. Недолуженко Техред А.Кравчук Корректор М ° Самборская

Заказ 6637/ 20 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб9з д. 4/ 5

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная 4 з

В опытах на крысах исследовали влияние предлагаемых соединений на процессы памяти с применением модели однократного обучения условно-рефлекторному пассивному избеганию (УРПИ).

Использовали двухсекционную камеру с освещенным и затемненным отсеками. В затемненном отсеке животному наносили электроболевое раздражение через пол. Тотчас же после обучения животное подвергали электросудорожному шоку, вызывающему ретроградную амнезию, и затем вводили изучаемые соединения или изотоноческий раствор NaC1. Проверку сохранения рефлекса осуществляли череэ

1 сут. В каждом эксперименте испольэовали по 10 животных. В качестве референссоединения использовали пи рацетам (табл.2).

Острая токсичность соединений общей формулы (1) была изучена на мышах при внутрибрюшинном введении.

30 .Величины ЛД вычисляли по Литчфиль90 ду и Уилкоксону (табл.1) .

Как видно иэ табл.1, все изученные соединения обладают выраженной нейротропной активностью. Кроме того, у всех изученных соединений обнаружены антигипоксические и антиамнестические свойства, что свидетельствует о наличии у них ноотропной актив40 ности.