Способ получения производных 2-пиперазинил-4-арилхиназолина или их солей с кислотами

 

Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений , в частности 2-пиперазинил-4-замещенных арилхиназолина общей формулы (I) с -N- СНо- СН I I) II I CRi CH--C-CRii -N CHj-CH-z-N-Rx где RI С1 или нитрогруппа, RC Н, С -С -алкил, R o-Rj-CgH, или их солей, которые как обладающие антидепрессивной активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса получены новые (1). Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного хиназолина с хлорокисью фосфора с последующим выделением хлорзамещенного с соответствующим замещенным пиперазином в среде абсолютного этанола. Выделение ведут либо в свободном виде, либо в виде соли . Активность (Т) определяли по времени иммобилизации по отношению к контрольным пробам и она выражена сильнее, чем активность имипрамина, и хотя сопровождаются токсичностью и вторичными зффектами типа холинэргического, но они ниже чем у имипрамина . Табл. 2.. i СО 1C 00 ол см

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

7 1

h4

00 аД

Сл

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2 1) 3551851/23-04 (22) 07.02.83 (31) 82 01988 (32) 08.02.82 (33) FR (46) 30.01.87. Бюл. Р 4 (71) Санофи (FR) (72) Катлин Бизьер, Андре Алло и Жан-Поль Кан (FR) (53) 547.856.1.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 413-416. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ПИПЕРАЗИНИЛ-4-АРИЛХИНАЗОЛИНА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение касается производных азотогетероциклических соединений, в частности 2-пиперазинил-4-замещенных арилхиназолина общей формулы (Q

СК=CH-С-N- С-Ю- CH — СН

1 (-й;-сн-с-св„-м сн;сн,-м-я, „„SU „„1287750 А 3 ц11 4 С 07 D 403/04 // A 61 K 31/505

rpe R = Cl или нитрогруппа, Rc = Н, С1 -См-алкил К4 = о-Rз-Сбн или их солей, которые как обладающие антиI депрессивной активностью могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса получены новые (I). Синтез ведут реакцией соответствующего замещенного хиназолина с хлорокисью фосфора с последующим выделением " хпорзамещенного с соответствующим замещенным пиперазином в среде абсо- лютного этанола. Выделение ведут либо в свободном виде, либо в виде со= ли. Активность (I) определяли по времени иммобилизации по отношению к контрольным пробам и она выражена сильнее, чем активность имипрамина, и хотя сопровождаются токсичностью и вторичными эффектами типа холинэргического, но они ниже чем у имипрамина. Табл. 2.

1287750

Изобретение относится к новым производным 2-пиперазинил-4-арилхиназолиыа или к их солям, которые обладают антидепрессивными свойствами, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — поиск в ряду производных хиназолина новых производных 4-пиперазинил-4-.арилхиназолина, обладающих антидепрессивными свойствами. 10

Пример 1. Получение 2-(1метил-4-пиперазинил)-4-(2-хлорфенил)6-нитрохиназолина (см. 40498). а) 2-Хлор-4-(2-хлорфенил)-6-нитрохиназолин.

Нагревают при флегме в течение

4 ч смесь иэ 40 r 4-(2-хлорфенил)6-нитро-2-хиназолона и 600 мл хлорокиси фосфора. Выпаривают в вакууме досуха хлорокись фосфора, затем вы- 20 ливают остаток в смесь льда — воды.

Подщелачивают раствором 10Х-ного натрия. Обезвоживают осадок и промывают его ацетонитрилом. Очищают продукт хроматографией на колонне с дву- 5 окисью кремния. Проводя элюирование со смесью хлороформ — метанол (95:5 объем/объем), выделяют ожидаемый продукт. Вес 27 r.ò.ïë. 228 С (изопро-. панол). 30

6) CM 40498, f5

Нагревают с флегмой в течение 3 ч смесь иэ 3,2 r полученного хлорпроизводного и 3 r N-метилпиперазина в 35

120 мл абсолютного этанола. Выпаривают растворитель досуха B вакууме, затем вводят остаток в этилацетат.

Промывают раствор водным раствором карбоната натрия, потом водой. Сушат 40 раствор на сульфате натрия, затем выпаривают досуха. Перекристаллизовывают остаток из смеси метанол— дихлорметан. Получают .кристаллы. Вес.

3,1 r., т.пл. 204ОС.

Пример ы 2-6. а) Работая как в примере 1а, но видоизменяя хиназолон, получают таким же путем:

2-Хлор-4-(2-фторфенил)-6-нитрохиназолин, т.пл. выше 260ОС (изопропанол), 2,6-Дихлор-.4-(2-хлорфенил)-хиназопин т.пл. 175-176"С (этанол), 2,6-Дихлор-4-(2-фторфенил)-хина- 55 золин, т.пл. 208-210 С (ацетонитрил), б) Из различных хлорпроизводных в положении 2, упомянутых выше, изменяя используемый амин получают (как указано в примере 16) различные соединения (II), представленные в табл. 1 °

Продукты, полученные предлагаемым способом подвергались фармакологичес1 ким испытаниям, чтобы определить их действие на центральную нервную систему.

Во всех случаях исследуемые продукты вводились через рот.

Опыт PORSOLT.

Этот опыт проводился на мышахсамках, CDI (Charles Rivers, Франция) весящих 18-23 г.

Принцип этого опыта следующий.

Когда мышь помещают в узкий сосуд, заполненный водой, она барахтается, затем через 2-4 мин становится неподвижной и плавает на животе, спинка закругленная, задние лапки поджаты под тело, Она делает только некоторые движения, необходимые, чтобы поддерживать голову над водой. Это так называемая реакция отчаяния (despair reaction). !

Некоторые психотропные средства, особенно антидепрессанты, удлиняют время, в течение которого мышь барахтается.

Была выбрана следующая методика.

Исследуемые продукты вводились через рот партиям из 10 мышей. Через

1 ч животных помещали в узкий сосуд (10 х 10 х 10 см), заполненный водой на высоту 6 см, температура воды 24 С. Животных оставляли 6 мин в воде и измеряли время, когда животное становится неподвижным (между второй и шестой минутами), Чем короче время, тем активнее вещество.

Результаты выражаются в уменьшении времени иммобилизации по отношению к контрольным пробам.

Антагонизм опущения органа, вызванного.резерпином.

Большинство антидепрессантов противодействуют птоэу, вызванному резерпином. Этот оныт, описанный

Gouret, был реализован на мыше-самке CDI (Charles Rivers, Франция), весящей 18-23 г. Резерпин вызывает птоэ через 1 ч после его введения внутривенно. Некоторые антидепрессанты, особенно имипрамины, противодействуют этому птозу.

12877

Была выбрана следующая методика.

Исследуемые вещества вводились через рот партиям из 10 мышей. Одно-! временно вводился внутривенно резерпин при дозе 2 мг/кг. Через 1 ч после введения резерпина отмечают число животных, не имеющих птоза.

Антагонизм гипотермии, вызванной резерпином.

Большинство антидепрессантов про- fO тиводействуют гипотермии, вызванной резерпином. Этот опыт был осуществлен по методу, описанному HINO на мышах-самках CDI (Charles Rivers, Франция), весящих 18-23 г, 15

Была выбрана следующая методика.

Исследуемые вещества вводились через рот партиям из 10 мышей, контрольные пробы получали один растворитель» одновременно вводился внут- 20 рибрюшинно резерпин при дозе 5 мг/кг °

Температура каждого животного. o)) ределялась непосредственно перед введением исследуемых веществ и через

4 ч после введения. Для каждого животного вычислялась разность температуры перед и после обработки. Результаты выражались в процентах антагонизма гипотермии, наблюдаемой у контрольных образцов. 30

Возможность токсичности квебрахина.

Большинство антидепрессантов повышают токсичность квебрахина. Тест осуществлялся по методу, описанному

MALICE, на мышах-самках CDI (Charles

Rivers, Франция).

Исследуемые вещества вводились через рот партиями из 10 мышей. Квебрахин вводился внутрибрюшинно через 40

1 ч при дозе 30 мг/кг. Смертность отмечалась через 18 ч.

Антагонизм треморов от оксотреморина.

Холинэргические эффекты имипра- 45 мина рассматривались как ответственные за некоторые вторичные затрудняющие действия этого вещества. Эти действия выявлялись благодаря антагонизму треморов от оксотреморина.

Этот тест осуществлялся на мышахсамках CDI (Charles Rivers, Франция), весящих 18-23 r.

Была выбрана следующая методика, Исследуемые вещества вводились че- 55 рез рот партиям из 10 мышей. В течение 60 мин вводился оксотреоморин через рот при дозе 1 мг/кг. Отмечают число мышей, которые не имеют тре50 Д

))оро).«)(p): ) 30 )))))) Boo le 1)BE,t)e))))я ol< со Tpе))ори));) °

В табл. 2 показаны фармакологические результаты, полученные с различными соединениями, полученными

nq предлагаемому способу, также результаты, полученные с имипрамином (соединением, антидепрессивные свойства которого широко используются в терапии) и соединением CN 40331 или 6-хлор-4-(2-хлорфенил)-2-(4-гидрокси-1-пиперидинил)-хиназолин-хлоргидратом.

Результаты табл. 2 показывают, что продукты, полученные по предлагаемому способу, имеют сильную антидепрессивную активность, Эта активность в большинстве случаев значительно сильнее, чем активность имипрамина, и сопровождается токсичностью и вторичными эффектами типа холинэргического, которые значительно ниже, чем у имипрамина.

Приготовление хлоргидрата СМ 40460.

Готовят основание CN 40460, как указано в примере 1, исходя из 3,1 г дихлор-2,6-(хлор-2-фенил)-4-хиназолина и 3 г N-метилпиперазина. Обрабатывают таким же образом и после выпаривания растворителя получают маслянистый остаток ° К нему добавляют избыток раствора хлористого водорода в эфире. Высушивают твердую фазу и перекристаллизовывают первый раз из изопропанола, затем второй раз из абсолютного этанола. Получают бес-. цветные кристаллы (2,5 г), т.пл.260ОС °

Ниже приводятся результаты анализов на содержание элементов, полученные для каждого из продуктов.

CM 40498 (пример 1).

Рассчитано, 1: С 59,45; H 4,72;

N 18,24.

С1д Н1 С1И 02 (383,85)

Найдено, X С 59;51; Н 4,84;

N 18,39.

CN 40460 (пример 2)

Рассчитано, Х: С 55,69; Н 4,67;

N13,,67 °

С,g H)g С12 N» НС1 (409, 76)

Найдено, 7.: С 55,36; Н 4,66;

N 13,50.

СМ 40468 (пример 3)

Рассчитано, Х: С 58,02; Н 4,87, N 14,25; Cl 18,0.

C)g H g FNg Cl (393» 28) .

Найдено, Х: С 57,63; H 4,94;

N 14, 15; Cl 18, 18.

СМ 40508 (пример 4).

5 1287750

Рассчитано, %: С 62,12; N 4,94;

N 19,06.

СгоН„FN О (367,39).

Найдено, %: С 61 92; Н 5 03;

N 19,01. 5

CN 41125 (пример 5).

Рассчитано, 7.: С 57,00; Н 4,52;

N 14,77; Cl 18 69; F 5,01.

Сгз Н, 1FN НС1 (379,28) .

Найдено, %: С 57,01; Н 4,60;

N 14,65; Cl 18,57; F 5,27.

СМ 41128 (пример 6).

Рассчитано; 7.: С 65,53; Н 5,76;

N 14,65; Cl 9,21; Г 4,93.

С г Н 2 C1FN (384,90) .

Найдено, %: С 65,31; Н 6,10;

N 14,37, Cl 8,95; F 5,10. где R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с хлороки15 сью АосАора и образующгийся хлорзамещенный хиназолин формулы

20 где R имеет указанные значения, 2 и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли с кислотами. группа

Таблица 1 к

Основание или соль, точка плавления (растворитель) Хлоргидрат, >260 С, (метанол) Cl

40460

Основание, 146-148 С (метанол) Cl СН

40468

Основание

220 — 222 C (этанол) NO, Сн

40508

Хлоргидрат, )260 "Г (изопропанол) Cl Н

41125

Основание, 130-132ОС (этанол) С1 -СН СН СН„Р

41128

Формула изобретения

Способ получения производных 2пиперазинил-4-арилхиназолина формулы ! где 1 г- хлор или нитрогруппа, R — водород или алкильная

2 с С,-С, Пример Кодовый R, номер продукта

R. — хлор или фтор, или их солей с кислотами, о т л и ч ю шийся тем, что замещенный хиназолон формулы где R и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином формулы

1287?50

Таблица 2

Антагонизм

Антагонизм Антагонизм

Влияние на токТоксичность

PORSOLT

Продукты птоза от

43,5

7,8

+6,8*

-31** 2,8 (10) 40498

Нетоксичный при 1 r/êã

5,4

142

-11* 2, 1 (10) 40460

Ш. о

1 r/êã

+73**

1,65

-61** 0,98 (10) 40468

Нетоксичный при 1 г/кг

0,74

9,5

+81**

-46** (5)

0,48

41125 ш

1 г/кг

1,7

+62**

6,2

-31** (5) 41128

Нетоксичный при 1 г/кг

9,1

+5,9**

2,4

30** (10) Имипрамин DL

-=453 мг/кг

OX до - 20X до 107 до

100 мг/кг 100 мг/кг 100 мг/кг

Нетоксичный при 500 мг/кг

40331

* р ñ 0,05

** р -0,01.

Составитель Т.Якунина

Редактор М.Петрова Техред И.Попович

Корректор С.Шекмар

3аказ 7732/61 Тираж 371

ВНИИИИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Тест, доза в мг/кг резерпина, DEso мг/кг гипотермии от резерпи на при

10 мг/кг,X

+791** (при

20 мг/кг) сичност квебрахина, ПЕ зо ю мг/кг оксотреморина ПЕ мг/кг