Способ получения смеси глицерил-1,2-и 1,3-бис/ди-н- пропилацетатов/,проявляющей свойства депрессанта центральной нервной системы

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ, СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„1225481

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ (21) 3568904/23-04 (62) 2891303/23-04 (22) 29.03.83 (23) 05.03.80 (31) 7907932 (32) 06.03,79 (33) GB (46) 15.04.86. Бюл. И 14 (71) Санофи (FR); (72) Мишель Шиняк, Клод Грэн, Фернан Жаммо, Шарль Пижероль, Пьер Зймар и Бернар Ферранде (ГК) (53) 547.426.1.07(088.8) (56) Патент США и 3686238, кл. 260-399, опублик. 1973.

Ме Ц er G.M.А.,Ка1Н R. Less Usnal

Ways of administering Anti - ЕрНeptic

Grugs. Symposium de Bethel (R.F.À) шах 1974, р. 222-228.

Neijer С.W À., Neinardi H. Pharmacokinetic studies on sodium valproate, Proceedings of Symposium beld at

hatting hame University. September, 1975, р. 71-74. g 4 С 07 С 69/30, А 61 К 31/22, С 0 С

1 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СМЕСИ ГЛИЦЕРИЛ-1, 2 и 1, 3-БИС- (ДИ-Н-ПР ОПИЛАЦЕТАТОВ), ПРОЯВЛЯЮЩЕЙ СВОЙСТВА ДЕПРЕССАНТА ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ, отличающийся тем, что

1 зкв. глицерина подвергают взаимодействию 2 экв. ди-н-пропилацетилхлорида в присутствии пиридина при (-5)(+10) С с последующим выдерживанием реакционной массы при 20-22 С в течение 15 ч и отгонкой пиридина при

50 С и 15 мм рт. ст., после чего полученный остаток обрабатывают бензолом и водой, бензольную фракцию отделяют и промь1вают соляной кислотой и водой, бензол отгоняют при 50 С и

15 мм рт. ст. и из полученного остатка дистилляцией выделяют фракцию, кипящую при 130 (0,5 мм рт. ст.)

135 С (0,1 мм рт. ст.).

1225481

Изобретение относится к органическому синтезу, конкретно к способу получения смеси глицерил-ди-н-пропилацетатов, отвечающих общей формуле

Н- 4 в

О,- С-О -СН, г

Н-CН P,— 0 — СН ь 7

Р -О -CH

1 где R u R являются различными и означают водород или ди-н-пропилацетиловый радикал.

Цель изобретения — снижение токсичности и повышение эффективности известного депрессанта центральной нервной системы.

Пример 1. В колбу, предпоч) тительно сухую, загружают 9,1 кг (9,3 л) пиридина и 1,229 кг (13, 36 моль) глицерина.

В условиях интенсивного перемешивания смесь охлаждают до температуо ры от 0 до -5 С. После этого в течение 3,5 ч добавляют 4,340 кг (26,72 моль) ди-н-пропилацетилхлорида, поддерживая температуру реакционной среды на уровне 10 С. Когда температура поднимается до комнатной, смесь оставляют на 15 ч. При 15 мм рт, ст., не давая температуре превышать 50 С, отгоняют пиридин. После охлаждения добавляют в смесь 3,5 л воды и 3,5 л бензола. Водную фазу, содержавшую пиридингидрохлорид, декантируют и вновь подвергают экстракционной обработке 3 л бензола. Бензольные фракции собирают и последовательно промывают 36Х-ным водным раствором соляной кислоты до величины рН, равной 1, а затем — дистиллированной водой до нейтральной реакции. Бензол удаляют перегонкой при l5 мм рт. ст., не превышая температуры массы 50 С, Далее сырой сложный эфир очищают с получением фракций, каждая из которых весит 700—

800 r, причем отбирают фракцию, кипящую при 140 (0,5 мм рт. ст.)

135 С (0,1 мм рт. ст.) °

Получают 3420 кг смеси глицерил1 2 и 1 З-бис-(ди-н-пропилацетатов).

Ф У хо

Выход 787. n = 1,4461. в

Инфракрасная спектрограмма (плен-< ка): ОН, большая полоса при 3490 см

СН, СН, при 2950 см "(S), 2880 сл (8), СО, сложный эфир при 1730 см (S} 1150 см (S) и широкая полоса.

Полученная таким образом смесь содержит приблизительно: 90Х глицерил-1,2 и 1,3-бис-(ди-н-нропилаиетатов), т.е. приблизительно 70 . 1,3-диэфира и примерно 307 1,?-диэфира, 77. глицерил-1 †(ди-н-пропилацетята), 27. глицерил-трис-(ди-и-прони ицетата), 1Ж примесей, т.е, глицерина и ди-н-пропилуксусной кислоты.

Фармакологическое исследование.

Хроническая эпилепсия„ вызванtO ная кобальтом,, Данное испытание провели в сравнении с натрий-ци-H -ïðînèëàUåòàòoì.

Крысам различных групп вводили в те,чение 14 дн. либо дважды в день внут15 рибрюшинно в дозировках по 200 мг/кг (утром и вечером) натрий-ди-н-пропилацетат, либо по одному разу в день внутрибрюшинно в дозировках до

400 мг/кг (по вечерам) смеси глице20 рил-1,2 и 1,3-бис(ди-н-пропилацетатов). Каждое утро производили записи электроэнцефалограммы в сравнении с аналогичными записями для контрольной группы животных,, полученные результаты приведены в таблице

II, Фармакокинетическое исслецование.

Результаты, полученные в ходе провецения данных фармакокинетических исследований с использованием сложных эфиров изобретения, очевидны из следующего описания со ссыпками на предлагаемый чертеж.

На чертеже показано содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты, достигнутое в результате введения крысам через рот дозировки 1000 мг смесей глицерил-1,2-бис-(ди-н-пропилацетата) с глицерил-1„3-бис(ди-н-пропилацетата) по изобретению (кривые 1-5), а также дозировки

1000 мг натрий-ди-н-пропилацетата (кривая 6).

Устано;влено, что кажущийся период полураспада ди-н-пропилуксусной кис45 лоты, выделенной этими смесями, составлял 20 ч 20 мин, тогда как кажущийся период полураспада пи-н-пропилуксусной кислоты после введения через рот натриевой соли этого соединения был равным 11 ч 35 мин.

При этом может быть устранено головокружение, которое вызывается высоким содержанием ди-í-nðînèëóêñóñной кислоты, создающимся через 30

60 мин после введения через рот ЗОС500 мг натрий †-н-пропилацетата. упрощается дозироввние, поскольку одна ежедневная дозировка для введе—

1225481

Смесь диглицеридов

Контроль

НатрийПоказатели ди-н-пропилацетат

Число животных, у которых по меньшей мере однажды наблюдались припадки

7/7

О/2

3/4

Число припадков в промежутке между

7-и и 14-м

1,25

3,57 днями ния в организм, т.е. приблизительно

500 мг на 25 кг живого веса в сутки, начиная с 4-го дня после введения в организм первой дозировки, обеспечивает постоянное терапевтически эффективное содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты, равное 50100 мкг/мл. Этот результат не достигается ежедневным неоднократным введением в организм натрий-ди-н-пропилацетата даже в галеновой форме медленного выделения. Терапевтическая защита в данном случае лучше, поскольку содержание в крови ди-н-пропилуксусной кислоты более стабильно.

Более того, было показано, что соединения по изобретению обладают низкой токсичностью.

Результаты испытания на определение острой токсичности соединений ,по изобретению, следующие: LD у крыс при введении через рот свыше

5000 мг/кг; LD у крыс при внутрибрюшинном введении 2368 мг/кг, LD у мышей при введении через рот свыше 5000 мг/кг, LD„ y мышей при внутрибрюшинном введении 2515 мг/кг, ЕЭ„ для натрий-ди-н-пропилацета та при введении в организм крыс и мышей через рот составляет соответственно 1530 и 1700 мг/кг.

Для терапевтического использования соединения согласно изобретению, обычно вводят в форме фармацевтической или ветеринарной композиции в дозировке, приемлемой для данного способа введения в организм, причем такая композиция в качестве основного или активнодействующего вещества содержит предложенное соединение в сочетании с фармацевтическим носителем для этого вещества или с основой

1О для приготовления лекарства.

Для перорального введения композиции может, например, быть приготовлена в форме твердой или мягкой желатиновой капсулы, водной эмульсии, 15 ампулы для питья или микрокапсул.

Композиция также может быть приготовлена в форме раствора или суспензии для парентерального введения в организм.

В дозированной форме композиция может содержать от 50 до 600 мг активнодействующего компонента на каждую единичную дозу для перорального применения.

2g Терапевтическая композиция может быть приготовлена в сочетании по меньшей мере одного сложного эфира глицерина настоящего изобретения с соответствующим носителем для него или основной для приготовления лекарства, например с желатином, глицерином, этил-п-оксибензоатом, пропил-п-оксибензоатом, двуокисью титана.

122548 1 —

Axe тсуи

Редактор M. Келемеш

Заказ 1971/62

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

800 иои

0 Я 4 д 8 /Р 7Ð 14 1д f/Ë Р2 g4 М88УРЛ ГФ Я У84РФГФ44У ФЯ

Составитель С.Полякова

Техред 0 Сопко Корректор А.Ференц

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открьпий

113035, Москва, М(-35, Раушская наб., д. 4/5