Способ получения производных /1,2,4/ триазол/4,3- а/хиноксалин-4-амина или их солей
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУВЛИК
09) (Ц) 1 N
Nyg
X N Cj
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИИ И ОТКРЫТИЙ (21) 3653375/23-04 (22) 17.10.83 (31) 434771 (32) 18.10.82 (33) US (46) 23,07.86. Бюл, Р 27 (71) Пфайзер Инк. (US) (72) Саул Бернард Кадин и Рейнхард Сарджес (US) (53) 547.863. 1. 07 (088,8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — N. Мир, 1973, ч,",, с. 504-505. (54? CIIOCOH IIOJI FHHH IIPOH3BOgHbIX (1,2,4) ТРИАЗОЛ(4,3-a)ХИНОКСАЛИН-4-АМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ .(57) Способ получения производных (1,2,4)триазол(4,3- !)хиноксалин-4-амина общей формулы 1: где Х и Х„каждый выбран из группы> состоящей из водорода, фтора, хлора, брома или метокси-группы;
R — водород, низший алкил,трифторметил,или фенил;
Н и К каждый выбран из,группы, состоящей из водорода, низшего алкила,фенилалкила имеющего от 1 до 3 атомов углерода в алкильной части, и алканоила, имеющего от " до 5 ато:мов углерода, при условии, что по меньшей мере один из радикалов R.
2 и R> всегда отличен от водорода, когда Х и Х, каждый — водород и
R„ — водород или метил, или R и Нд " 4 С 07 Р 487/04// А 61 К 31/41, 31/495 взятые вместе образуют пипепазиновое кольцо, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что соответствуюш!ее 4 †хлорпроизводное (1,2/ )триазол(4.3- "- хиноксалина общей форму:и-1 П где Х, Х, и R„ètåþò указанные значения, подвергают взаимодействию с избытком от трех до насыщенного количества амина общей формулы III где R, и Р имеют указаннь:e значе ? 3 ния кроме алканоила, в инер гном оргао ническом растворителе при 0 — 58 С в течение 2 — 18 ч и при необходимости далее соединение общей формулы
1 Где один из R, и К Водород, подвергают взаимодействпю с соответствующим ангидридом алкановой кислоты в инертном безводном органи блеском растворителе при температуре от комо натной до 140 С в течение — 3 - 18ч с образованием соединения .общей формулы 1, где R, и Н каждый — алканоил, и выделяют целевой и!ро!дукт в свободном виде или в ниде соли.
2. Способ по и. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в реакции аминирования инертным орга..ическим растворителем является N,N — - диметилформамид.
1246895 ритель ветственно
3, Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, чта ацилирование проводят при малярном соотношении ангидрида алканавой кислоты и 4-аьщно-соединения от 4:1 до 25:! соатИзобретение относится к способу получения производных (1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин — 4-амина или их солей, которые обладают антицепресантнай активностью и могут найти применение в медицине.
Цель изобретения — способ получения производных (1,2,4)триазол(4,3o)хинаксалин †4 †а, обладающих антидепресантной активностью.
Пример 1. 4-Метиламина(1,2, ")триазол(4,3-л)хиноксалин.
4-Хлор(1,2,4)триазол(4,3 — а)хинок— салин (2 0 г, 0 01 моль) в 30 мл
Я,К-диметилформамида насыщают газообразным монометиламином и перемеши— вают при комнатной температуре в течение 3 ч, Газообразный монаметиламин снова барботируют через раствор, который перемешивают при комнат— ной температуре еще 2 ч. Осадок отделяют фильтрацией и промывают N N-диметилформамидом,При перекристаллизации из М-N-диметилформамида получают
1,37 г (вьгкод 69%) 4-метиламино(1,,2, 4}триазол(4,3- 1)хиноксалина, т.пл., выше 300 С, Масс-спектр: м/е 199 (Р).
Вьгчислено, : " 60,,29; Н 4,55, N 38,15, С10 IILL3N5
Найдено, : С 59,99; Н 4,,47, И 35,11, Пример 2. 4.-Диметиламино(1, 2,4}триазол(4,3-п)хиноксалин.
Суспензию 2,0 г (0,01 моль) 4-хлор-(1,2,4) триазол(4,3-a) хиноксалина в 30 мл И,N-диметилформамида часыщают газообразнйм диметиламином и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, Эту смесь выливают на лед, и осадок удаляют фильтрацией. При перекристаллизации
4. С соб rro п. 1., o 1 л vr а— ю шийся тем, что в реакции ацилирования инертным безводным органическим растворителем является галогенираванный углеводородный раствоиз:-òàíoëà получают 640 мг,выход
Р
44%) 4-диметиламино(1, 2, 4) триазол(4, 3-п)хинаксалина,. т.пл. 184-186 С.
Расс-спектр: м/е 213 (Р) .
Рычислено,. 7.: С 61, 96,. Н 5,20;
N 32,84.
С 1 Н11 15
Найдено, 7.: С 62 26; Н 5 43, К 32,92.
1О П р и и е р 3. 4-Этиламина(1,2, :)триазол(4,3->)хиноксалин, Суспензию 2,0 г (0,01 моль) 4-хлор(1,2,4) триазол(4,3--a)хиноксали:-..а в 30 мл И,N-диметилфармамида на15 сыщают газообразным маноэтиламином и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Газообразный монаэтипамин снова барботируют через смесь и перемешивание прадолжа20 ют в течение 2 ч. Осадок удаляют путем фильтрации и прамьпэают N N-ди— иетилформамидам. При перекристаллиза..тии из метанола получают 680 мг (выход 32%) 4-этиламина(1,2,4)триазол
25 (4, 3-11) хи оксалина, т. пл. 254 — 256 С .
Масс-.спектр: м/е 213 (Р) .
Вычислено, % С 61,9о, Н э,20, N 32,84. ,;.1 Найдена, 7.: С 61,93., Н 5,.09, N 32,72.
Пример 4, 4-Диметиламино(1, 2, -)I риазал(4,3-0)хиноксалин, 4-Хлор(1,2,4)триазол(4,.3->)хиноксалин (4, .4 г, 0,021 моль), прод кт примера 2„перемешивают с 6,5 мл (0,063 моль) диэтиламина в 100 мл
iN,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и голучают неочищенный продукт в виде осадка, который последовательНо фильтруют и промывают водой. При
1246895
30
" Найдено, : С 61,51, Н 5,89;
N 29,90.
Пример 7. 4-Диэтиламино-1 -метил(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин.
Это соединение получают аналогично примеру 11, используя в качестве исходного вещества 4-хлор-1-метил(1, 2,4)триазол(4,3-о)хиноксалин (продукт примера 3) вместо 4-хлор(1,2, 4) триазол(4,3-О)хиноксалина (продукт примера.2) и диэтиламин в качестве
55 перекристаллизации его из изопропано ла получают 3,36 r (выход 66 ) 4-диэтиламино(1,2,4)триазол(4,3-п)хиноксалина, т. пл, 117 — 119 С.
Масс-спектр: м/е 241 (Р) .
Пример 5. 4-Ди-и-пропилами,но(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин.
4-Хлор(1 2,4)триазол(4,3-n)хинокcBJIHH (2,0 г; 0,01 моль), продукт примера 2 и 3,0 г (0,03 моль) ди- 10
-Н- пропиламина в 50 мл N N-диметилфбрмамида перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, Этот раствор выливают на лед для образования .осадка, который отделяют фильтрацией и сушат на воздухе. При перекристаллизации из 250 мл циклогексана получают 1,1 r (выход 41 ) ди-H-пропиламино(1,2,4)триазол(4,3-о)хиноксалина, т. пл. 240 — 242 С.
Масс-спектр: м/е 269 (Р).
Вычислено, .: С 66,89; Н 7,11;
N 26,00.
С, Н„,И
Найдено, .: С 66,68 Н 6,97, 25
N 26,12.
Пример 6. 4-Изопропиламино(1, 2,4)триазол(4,3->)хиноксалин.
4-Хлор(1,2,4) триазол(4,3-с )хиноксалин (2,0 r, 0,01 моль), продукт примера 2 и 1,77 r (0,03 моль) изопропиламина в N,N-диметилформамиде (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Темный раствор выливают на лед образовав) шийся осадок отделяют фильтрацией и промывают водой. Неочищенный продукт перекристаллизовывают из этано— ла и затем дважды из изопропилового эфира. Получают 1,2 г (выход 53 )
4-изопропиламино(1,2,4)триазол(4,340 а)хиноксалина, т. пл. 133 — 135 C.
Масс-спектр: м/е 222 (Р).
Вычислено, %: С 61,79, Н 5,90;
N 30,02.
С,„Н „,И 1 /3 Нд . феагента вместо ди-H-пропиламина.Полученный неочищенный продукт перекрис. таллизовывают из хлороформа и затем из циклогексана. Получают 7,2 r (выход 54 ) чистого 4 — диэтиламино-1-метил(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина, т. пл. 123 — 125 С.
Пример 8. 4-Амино-1-этил(1, 2, 4) триа зол (4, 3-о) хинокс алин.
Газообразный аммиак барботируют через раствор 1,2 г (0,005 моль)
4-хлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-<)хиноксалина (продукт примера 4) в
20 мл N,N-диметилформамида при 0 C около 2 мин. Раствор перемешивают при 0 С в течение 30 мин и 1 ч при комнатной температуре. Затеи реакционную смесь выливают на лед и пере иешивают в течение 20 мин. Образо- вавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают на воздухе. При перекристаллизации из .этанола получают 220 мг (выход
22 ) чистого 4-амино-1-этпл(1,2, 4)триазол(4,3->)хиноксалина,т.пл.284248 С.
Масс-спектр: м/е 213 (Г).
Вычислено, 5: С 61,10; Н 5,28;
N 32,39.
С„H„N ° 1/6 Н О
Найдено, %: С 61, 36; Н 5, 14
31,96.
Пример 9. 4-Метиламино-1-этил(1, 2, 4) триазол(4, 3-ei) хиноксалин.
Газообразный монометиламип барботируют через раствор 4-хлор-1-этил (1,2,4)триазол(4,3 — л)хиноксалина (1,2 г, 0,005 моль), продукт примера 4, в 50 мл диметилформа:а да при о
0 С в течение 2 мин. Реакционную смесь перемешивают 30 иин при 0 С, 2 ч при комнатной теиперату1-,с, затем выливают на лед и перемешивают дополнительно 20 мин. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают на воздухе.
После перекристаллизации из этанола получают 1,0 г (выход 88 ) 4-иетиламино — 1-этил(1,2,4)триазол(4,3-о)хии ноксалина, т.пл. 271-273 С.
Масс-спектр: м/е 227 (P).
Вычислено, : С 62 80; Н 5 82;
N 30,51.
С„,,Н„,N 1/8 H 0
Найдено, .: С 62, 72; Н 5,86;
N 30,62.
Пример 10. 4-Диметиламино-1-.
-этил(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин. 6895 Ь (выход 69X) чистого 4-диэтиламино-1-этил(1, 2,4) триазол(4,3-0) (хиноксалина в виде белого твердого вещества, т. пп, 98-100 С.
Масс-спектр: м/е 269 (Р).
Пример 13. 4-Изапронил-1-этил(1,2,4)триазол)(4,3-а)хиноксалин.
Изопропиламин (1,77 г, 0,03 моль) ,цобавляют к раствору 4-хлор-1-этил(1>
2,4)триазол(4,3->)хиноксалина (2,3 г, 0,01 моль), продукт примера 4, в
30 мл ««,N-диметилформамида, Через
30 мин образуется осадок. Затем реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отделяют фильтрацией и промывают
N, N-диметилформамидом. При перекристаллизации из этанола получают 1,6 г (выход 63X) 4-изопропиламино-1-этил(1, 2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина, т. пл. 222-224 С.
Масс-спектр: м/е 255 (Р).
Вычислено, : C 65,86, Н 6,71;
N 27,43.
Найдено, : С 65,32; Н 6,76;
N 27,25.
Пример l4. 4-Этиламино-1-изопропил(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин.
Суспензию 1,0 r (0,004 моль) 4-хлор-«-изопропил(1,2,4)триазол(4, 3-ь}хиноксалина (продукт примера
6> ы 15 мл N,N-диметилформамида насьпцают газообразным моноэтиламином и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Осадок отделяют путем фильтрации и промывают
N,N-диметилформамидом. Получают
220 мг (выход 22X) 4-этиламино-1-изопрспил(1,2,4)триазол(4,3-п)хиноксалина, т. пл, 209-211 С.
Масс-спектр: м/е 255 (Р), 45
Затем фильтрат выливают на лед, осадок выделяют посредством фильтрации, промывают водой, перекристаллизовььзают из метанола и затем из изопропанола и получают дополнительно 200 мг (выход 20%) чистого А-этиламино-1-изопропил(1,2,4)триазол(4, 3->}хиноксалина, т.пл, 210-211 С.
3 «2а
4-Хлор-1-этил(1, 2,4) триазол(4, 3-ь)хиноксалин (1,2 г, 0,005 моль), -продукт примера 4 и 676 мг (0,015 моль) безводного диметиламина в 50мл
N,N-диметилформамида перемешивают при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед иперемешива" ют 20 мин. Образовавшийся осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают на воздухе. При пеперекристаллизации из хлороформа и затем и смеси хлороформа и циклогексана получают 510 мг (выход 42 )
4-диметиламино-1-этил(1,2,4)трйазол (4,3-с }хиноксалина, т. пл. 155-158 С.
Масс-спектр: м/е 241 (Р).
Вычислено, X: С 64,7;1; Н 6,27;
N 29,02.
С ЗН «
Найдено, : С 64,69; Н 6,27;
N 29,32, Пример 11. 1-Этил-4-этиламино(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалин, 25
Моноэтиламин барботируют через раствор 4-хлор-1-этил(1,2,4)триазол (4,3-<)хиноксалина (2," г 0,005 моль) продукт примера 4, в 50 мл N,N-диметилформамида при 0 С около 2 мин.
Прозрачный раствор перемешивают при
0 С 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед и осадок выделяют посредством фильтрации, промывают водой и высушивают на воздухе.з
При перекристаллизации из этанола получают 1,0 г (выход 83 ) чистого
1-этил-4-этиламино(1,2,4)триазол(4, 3-Р)хиноксалина в виде белого твердого вещества, т. пл, 235-238 С.
Масс-спектр! м/е 241 (Р) .
Вычислено,X С 64,71, Н 6,27;
N 29,,02.
С13 Н 5 1Я5
Найдено,X С 64,57; Н 6,20, N 29;15.
Пример 12. 4-Диэтиламино-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин.
Это соединение получают аналогично примеру 11, используя 4-хлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-a}хиноксалин (продукт примера 4) в качестве исход-ного вещества вместо 4-хлор(1,2,4)триазол(4,3-o)хиноксалина (продукта примера 2) и диэтиламин в качестве реа- » гента вместо ди-н-пропиламина. Неочищенный продукт перекристаллизовыьают из циклогексана .и получают 3,54 r
Вычислено, : С 65,86; H 6,71,"
N 27,43. с14 н17 NsНайдено, %: С 65,53; Н 6,58;
N 27,29.
246895 8 на. 1, О г 2, б-дихлор-З-гидразинхиноК-, салина (0,0044 моль), продукт стадии препарат М, кипятят с обратным холодильником вместе с 15 мл триэтилортопропионата в течение 4 ч и охлаждают до комнатной температуры.
Осадок отделяют фильтрацией, промывают циклогексаном и высушивают на воздухе. Получают 730 мг (выход 62 )
10 4,8-дихлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3о)хиноксалина. т. пл. выше 250 С.
Масс-спектр: м/е 266 (Р); м/е 268 (Р+2) . б. Приготовление 8-хлор-4-диэтил15 амино-1-этил(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалина. 4,8-Дихлор-1-этил(1,2,4) триазол(4,3-n)хиноксалин (7,4 г;
0,028 моль) и 6 г (0,082 моль) диэтиламина в 150 мл N,N-диметилформами?O да перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выливают на лед.
Образовавшийся осадок отделяют посредством фильтрации и растворяют его
25 в хлороформе. Фазу хлороформа последовательно сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают в вакууме, получая желтоватобелый твердый продукт, который после
Зо перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира.. дает 1,6 r чистого 8-хлор-4-диэтиламино-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина, т..пл. 105-108 С (с разл.) . Nacc-спектр: м/е 303 (Р),м/е 305 (Р+2).
Пример 16. 4-Диэтиламино-1—, — и- пропил(1,2,4)триазол(4,3-о)хиноксалин.
4-Хлор-1-н-пропил(1,2,4)триазол (4,3-a) хиноксалин (1,23 г,0,005 моль), 35 продукт примера 5 и 1, 1 г (О, 0015 моль) диэтиламина в 15 мл N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч.
Затем реакционную смесь выливают на 4О лед. Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают на воздухе. После двойной кристаллизации из водного этанола получают 1,1 r (выход 78 ) чистого 4-диэтиламино-1- 45
-Н-пропил(1,2,4)триазол(4,3-o)хиноксалина т. пл. 92-94 С.
Масс-спектр: м/е 283 (P).
Вычислено,X: С 67,28; Н 7,50;
N 24952 50
Найдено,%: С 67,38; Н 7,45;
N 24,73.
Пример 17. 8-Хлор-4-диэтиламино-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-+)хиноксалин., а. Приготовление 4,8-дихлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксали-.
7 1
Пример 15. 4-Диметиламино-1-изопропил(1, 2, 4) триаэол(4, 3-а) хиноксалин, 4-Хлор-1-изопропил(1,2,4).триазол (4,3-а)хиноксалин (1,0 г, 0,004 моль) продукт примера 6 и 900 мг (0,012 моль) диэтиламина в 15 мл
N,N-диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение
4 ч. Реакционную смесь выливают на лед и осадок отделяют посредством фильтрации, промывают водой и помещают в колонку со 175 мл силикагеля и окончательно элюируют хлороформом.
Элюент выпаривают в вакууме, получая 850 мг (выход 75 ) чистого 4-этиламино-1-изопропил(1,2,4)триазол(4 3-а)хиноксалина в виде белого
У ь твердого вещества,. т.пл. 93-95 С.
Масс-спектр: м/е 283 (Р).
Затем чистый продукт (100 мг) перегоняют в вакууме (О, 1 мм рт.ст.) при 140-150 С. Получают аналитический образец (80 мг) с т.пл.94-96 С.
Вычислено, : С 67,82; Н 7,47;
N 24,71.
C„e Ни Nb °
Найдено,X: С 67,56; Н 7,20;
N 24,50.
Вычислено,X: С 59,3; H 5,97;
N 23,05, С „Н„C lN
Найдено,X: С 58,92, Н 5,85;
N 22,81.
П р и и е р 18. 7,8-Дихлор-4-диэ тиламино-1-э тил (1, 2, 4) триазол (4, 3,—
-a) хиноксалин.
Приготовление 2,6,7-трихлор-3-гидразинхиноксалина.2,3,6,7-Тетрахлорхиноксалин (4,4 r, 0,016 моль) и
1,76 r (0,035 моль) гидразин-гидрата в 60 мл этанола перемешивают в течение ночи при комнатной температуре.
Густую суспензию фильтруют и промывают этанолом, Получают 4,9 r неочищенного 2,6,7-трихлорхиноксалина, т.пл. ниже 260 С.
Масс †спек: м/е 262 (Р), м/е
264 (Р+2) .
Приготовление 4,7,8-трихлор-1†ат(1,2,4)триазол(4,3 †>)хиноксалиl0
1246895
9 на., 4,9 г 2,6,7-трихлор-3-гидразинхиноксалина (0,018 моль) в 50 мл триэтилортопропионата нагревают при
100 С в течение 2 ч. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации при комнатной температуре и промыва-.. ют циклогексаном. После двухкратной перекристаллизации из смеси хлороформа и циклогексана получают 2,9 r (выход 54%) чистого 1,7,8-трихлор-1- 10
-этил(1,2,4)триазол(4,3-о)хиноксалина в виде розового твердого вещества о 7 т.пл. 198-201 С °
Масс-спектр:м/е 300 (Р); 302 (Р+2); 306 (Р+б . 1S
Приготовление 7,8-дихлор-4-диэтиламино-1-этил(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалина. 4,7,8-Трихлор-1-этил(1, 2,4)триазол(4, 3-О)хиноксалина (2,9 г, 0,0096 моль} и 2,1 г (0,0388 моль) 20 диэтиламина в 50 мл М,N-диметилформамида перемешивают при комнатной темг пературе в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают на лед и перемешивают в течение 15 мин. Осадок отделяют фильтрацией, промывают водой и высушивают на воздухе. После трехкратной перекристаллизации из изопропанола получают 500 мг (выход 16X) чистого 7,8-дихлор-4-диэтиламино-1- 30
-этил(1,2,4)триазол,(4,3->)хиноксалина„т. пл. 147-149 С.
Масс-спектр: м/е 337 (Р),339 (Р+2).
Вычислено,X: С 53,26; Н 5,07,"
N 20,70.
С„, Н„С1,1 1, Найдено,%: С 53,05; Н 5,1 3;
N 20,75.
Пример 19. 4-Диэтиламино-1 — 4О
-э тил-8-ме ток си (1, 2, 4) три аз ол (4, 3-.—
-а) хиноксалин. а. Приготовление 2-хлор-3-гидразин-6-метоксихиноксалина. 2,3-Дихлор-6-метоксихиноксалин .(4,2 г;0,018 моль), продукт стадии Б, препарат
Д и 2,7 мл гидразин-гидрата в 100 мл этанола нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отделяют посредством фильтрации и промывают этанолом. Получают 3,9 r (выход 97%) 2-хлор-3-гидразин-6-метоксихиноксалина, т. пл. ниже 250 С.
Масс-спектр: м/е 224 (Р); 226 (Р+2) . б. Приготовление 4-хлор-1-этил-Я-метокси(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалина.?-Хлор-3-гидразин-6-метоксихиноксалин (1,3 г; 0,0058 моль) и ?5 мл триэтилортопропионата нагревают при 100 С в течение 4 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 ч. Осадок отделяют путем фильтрации и промываюг этанолом.
После перекристаллизации из этанола получают 530 мг (выход 35%) чистого
4-хлор-1-этил-8-метокси(1,2,4)триазол(4.,3-rr)хиноксалина, т.пл.196198 C (с разл.), Масс-спектр: м/е 262 (Р), 264 (Р+2) . в. Приготовление 4-диэтиламино-1-этил-8-метокси(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина. 4-Хлор-1-этил-8-метокси(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин (520 мг, 0,002 моль)) и 673 мг (0,008 моль) диэтиламина в 10 мл
N,N-диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают на лед, осадок отделяют путем фильтрации, промывают его водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из диэтилового эфира и петролейного эфира получают 140 мг (выход 23%) чистого 4-диэтиламино-1-этил-S-метокси(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина, т.пл. 135-138 С.
Масс-спектр: м/е 299 (Р).
Вычислено,X С 63,71, Н,7,10
N 23,22.
С, Н,, N Ã . 1/8 Н О
Найдено, %: С 63,63; Н 6,88, .N 23,37. Пример ?О. 4-Диэтиламино-1-фенил(1,,2,4)триазол(4,3->)хиноксаmrí.
Приготовление 4-хлор-l-ôåíèë(1,2, 4)триазол(4,3-а)хиноксалина, 2-Хлор-3-гидразинхиноксалин (2,2 г;0,011 моль) смешивают с 6 мл триэтилортобензоата и нагревают при 100 С в о, течение 30 мин. После охлаждения оранжевой смеси до комнатной температуры добавляют этанол. После фильтрации полученного осадка выделяют 2 1 r неочищенного продукта, который дополнительно очищают с помощью растирания с теплым метанолом и последу,ющей фильтрации После высушивания на воздухе получают 1,58 г (выход
51%) чистого 4-хлор-1-фенил(1,2,4) 1246895 12
15
Масс-спектр: м/е 254 (Р) . . Приготовление 4-хлор-1-трифтор50 метил(1,2,4)триазол(4,3-с )хпноксали.на, В прокаленную досуха реакционную копбу в атмосфере сухого азота помещают 3,0 г (0,0118 моль) 4-окси-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3 — ь) хиноксалина и 30 мл оксихлорида фосфора в 2,38 r (0,0236 моль) триэтиламина (3,3 мл). Реакционную смесь триазол(4,3- )хиноксалина в виде оранжевого твердого вещества..
Приготовление 4-диэтиламино-1-фенил(1,2,4)триазол(4,3-<)хиноксалина.
К 1,58 r (0,00563 моль) 4-хлор-1-фенил(1,2,4)триазол(4,3-n)хиноксалина, растворенного в 15 мл N,N-диметилформамида, добавляют 1,738 мл диэтиламина. Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрации, промываютN,N-диметилформамидом и перекристал-! лизовывают два раза из смеси гексана и этилацетата (3:1 по объему).
Получают 555 мг чистого 4-диэтиламиНо. 1-фенил(1,2,4)триазол(4,3-.+)хиноксалина в виде белых игл, т.пл.166t68 С.
Вычислено,Ж ": С .71,60; Н 5,99, N 22,06.
C„g H19 Ns
Найдено,X: С 71,86; Н 5,86;
N 22,09, Пример 21. 4-Диэтиламино-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3 -a)хиноксалин.
Приготовление 4-окси-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалина. 2-Хлор-3-гидразинхиноксалин 30 (3,89 r, 0,02 моль),продукт примера
1, добавляют к 22,8 г (0,20 моль) холодной трифторуксусной кислоты (15,4 мл), содержащейся в прокаленной досуха реакционной колбе, погруженной в ледяную баню. Смесь находится в атмосфере сухого азота прп механическом перемешивании. Затем о реакционную смесь нагревают до 100 С в течение 3 ч и выливают на лед. За- 40 .тем образовавшийся продукт собирают с помощью фильтрации с отсасыванием, промывают водой и высушивают на воздухе до постоянного веса.Таким образом окончательно получают 45
3,0 г (607) чистого 4-окси-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноко салина, т.пл. выше 300 С. нагревают при 100"С около 16 ч. После завершения этой стадии отработанную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и распределяют между льдом, водой и этанолом, после чего экстрагируют этилацетатом. Затем экстракт промывают насыщенным раствором соли и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента посредством фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении получают остаток, который последовательно растворяют в горячем хлороформе и фильтруют.
Этот фильтрат выдерживают в течение ночи при комнатной темпе;; ун IT снова фильтруют. Конечный фпльтрат концентрируют в вакууме и получают
1,4 г 4-хлор-1-трифторметил(1,2,4) триазол(4,3- )хиноксалина в виде коричневато-окрашенного твердого вещества.
Приготовление 4-диэтиламино-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3-О)хиноксалина, Смесь, содержащую 700 мг (0,0025 моль 4-хлор-1-трпфторметил (1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалпна (приготовлен как описано), 560 мг (0,0075 моль) диэтиламина (0,8 мл) и 10 мл N,N-диметилформамида,перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают на лед. Образовавшуюся смесь фильтруют выделенный твердый продукт промывают водой и растворяют в этилацетате.
Затем органический раствор прокоп. вают насыщенным раствором солп и высушивают над безводным сульфатом магния. После осушающего агента посредством фильтрации и раст орпгеля путем выпаривания прп пониженном давлении получают светло-желтое твердое вещество, которое после перекрпi"таллизации из диэтилового эфира дает чистый: 4-диэтиламино-1-трифторметил (1,2,4)триазол(4,3-< )хиноксалин.Выход первой фракции, плавящейся при
155 — 157 С, составляет 260 мг (34%), а выход второй Аракцпн, плавящейся при 153 — 156 С, составляет 170 мг (22Ж).
Вычислено,Е: С 54,37; Н 4,56;
N 22,64.
С,„Н „Р,N, Найдено,Ж: С 54,08; Н 4,47;
N 23,32.
1246895
13
Пример 22. 4-Изопропиламино-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4, 3-о) хиноксалин. Смесь, содержащую
700 мг (0,0025 моль) 4-хлор-1-трифторметил(1,2,4)триазол(4,3-С )хиноксалина и 443 мг (0,0075 моль} изопропиламина (0,64 мл) в 10 мл N,N-диметилформамида, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем выливают на лед. Получен- 1О ную смесь фильтруют, выделенный твердый продукт промывают водой и растворяют в диэтиловом эфире. Зтот эфирный раствор промывают насыщенным раствором соли и высушивают над без- 15 водным сульфатом магния. После удаления осушающего агента посредством фильтрации и растворителя путем выпаривания при пониженном давлении, получают белый порошок, который после 20 одной перекристаллизации из диэтилового эфира дает 550 мг (74%) яистого
4-изопропиламино-1-трифторметил(1,2, 4)триазол(4,3-<)хиноксалина,т.пл.185187 С, „25
Вычислено,%: С 52,88; Н 4,10;
N 23,72.
С„ Н< а 15
Найдено,% : С 52,73; Н 4,00;
N 23,67. 30
Пример 23. 1-этил-4-(N-этилацетиламино) †(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин. Смесь, содержащую 241 мг (0,001 моль) 1-этил — 4-этиламино(1, 2,4)триазол(4,3-а)хиноксалина и 2,5 г 35 (0,025 моль) уксусного ангидрида (2,5 мл) и находящуюся в прокален:ной досуха реакционной колбе, кипятят с обратным холодильником при
140 С в атмосфере сухого азота в течение 3 ч и затем дают смеси охладиться до комнатной температуры, После этого образуется осадок, полученную реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют хлороформом.Хлороформовые экстракты объединяют, промывают водой и последовательно высушивают над сульфатом магния. После удаления осушающего агента посредством фильтрации и растворителя путем выла-5б ривания при пониженном давлении получают твердый продукт, который после одцократной перекристаллизации из смеси хлороформа и диэтилового эфира дает 160 мг (выход 57%) 1-этил-55 ,-4-(N-этилацетиламино) -(1,2,4)триа,зол(4,3-a)хиноксалина, т.пл. 185. 187 С.
Вычислено, %: С 63,59; Н 6,05,"
N 24,72, С„Н„,N,О
Найдено, %: С 63,17," Н 6,05, N 24,39.
Пример 24. 4-Ацетиламино- 1-этил(1,2,4)триазол(4,3-С )хиноксалин.
Смесь, содержащую 533 мг (0,0025 моль) 4-амино-1-этил(1,2,4)триазол(4, 3-л)хиноксалина и 1,0 r (0,01 моль) уксусного ангидрида (1,0 мл) в 20 мл хлористого метилена,кипятят с обратным холодильником в течение ночи (около 16 ч) и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный прозрачный раствор концентрируют в вакууме и получают белое твердое вещество, которое последовательно кристаллизуют из смеси хлоформа и диэтилового эфира, получая 520 мг (82%) чистого
4-ацетиламино-1-этил(1,2,4)триазол(4, 3 †)хиноксалина, т.пл, 193-195 С.
Вычислено, %: С 61,16; Н 5,13;
N 27,43, Найдено, %.: С 60,90; Н 5,269
N 27,66, Пример 25, 4-Диацетиламино-1-этил(1,2,4}триазол(4,3-а)хиноксалин.
Смесь, содержащую 5,5 r (0,0258моль)
4--амина" 1-этил(1,2,4) триазол(4,3-,а) хиноксалина и 25 г (0,25 моль) уксусного ангидрида (25 мл) в 60 мл пиридина с добавкой 100 мг и -диметиламинопиридина, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (около 18 ч).Полученную суспензию фильтруют, чтобы удалить нерастворимое вещество, и после этого оранжево-красный фильтрат выпаривают под высоким вакуумом, получая темный смолистый осадок. После добавления воды получают розовато-белые кристал-. лы которые отделяют посредством фильтрации с отсасыванием, промывают обильным количеством воды и высуо . пп виат в вакууме при 50 С, Получают
2„9 г (38%} 4-диацетиламино-1-этил(1, 2„4) триазол(4„3->}хиноксалина,, т„пл. 157-159 С. Перекристаллизация этого материала из смеси этилацетата и диэтилового эфира дает аналитичес, ки чистый образец (т.пл. 158-160 С). Чистый продукт характеризуют с помощью масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса в дополнение к данным элементного анализа-, 1246895
Масс-спектр: м/е 297 (Г}.
Вычислиено, %: С 60,59; Н 5,09;
_#_ 23,56.
«Н Ъ0
Найдено, %: С 60,33; Н 5,09, 5
N 23,41.
Пример 26. Следующие производные (1,2,4) триазол(4,3- ) хиноксалин-4"амина получают, используя ме- !О тодики, описанные в предыдущих приготовлениях и примерах, исходя из лег1содоступных .материалов:
7,8-дибром-4-диэтиламино-(1,2, 4)триазол(4,3-а)хиноксалин,т.пл.199201 С;
8-хлор-4-изопропиламино-(1,2,,4)триазол(4,3-а)хиноксалин,т.пл. 177о
181 С:, 20
4-э тиламино-1-трифторметил-(1, 2, 4) триаз ол (4, 3-а) хиноксалин, т. пл. 223225 С;
1-этил-4-этиламино-8-метокси-(1, 2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин,т.пл.234д
237 С;
4-диэтиламино-8-метокси-(1,2,4) триазол(4,3->)хиноксалин,т.пл. 124126 С;
8-хлор-1-этил-4-изопропиламино-(1, 2,4) триазол(4,3-а)хиноксалин, т. пл. 189-191 С;
4-(N-пиперазино) -(1,2,4) триазол (4,3-a)хиноксалин, т.пл. 160- 162
8-хлор-4-(N-пиперазино)-(1,2, 4)триазол(4,3-<)хиноксалин,т.пл.25335
256 С;
8-хлор-1-4-(N-изопропилацетиламино)-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, т ° пл. 148-151 С;
4-ацетиламино-8-хлор-1-этил-(1, 2, 4) триазол (4, 3- а) хин окс алин,, т. пл. 203-205 С;
8-хлор-1-этил-4-.(N-изопропилацетиламино)-(1,2,4) триазол(4,3-<}хиноксалин, p . пл. 155-158 С;
7,8-дихлор-4-(N-изопропилацетила.мино)-(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин, т. пл. 207-210 С;
4-амино-7 8-дихлор-1-этил-(1 2
Э
4) триазол(4,3-о)хиноксалин, т.пл. выше 260 С;
4-амино-8-хлор-1-этил-(1,2,4) триазол(4,3-a) хиноксалина, т. пл. 248253 С; .
4-ацетиламино-7,8-дихлор-1-этил-(1.,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин, т. пл. 230-232 С;
Я-фтор-4--иэопропплампн.."- j I 2,4) триазол(4,3-а) хиноксалин, т. пл. 215217 С;
4-э тиламино-8.-фтор-(1, 2, 4) триазол (4, 3-а) хиноксалин, т. пл. 239-242 С;
1-этил-8-фтор-4-изопропиламино-(1,24)триазол(4,3-o)хиноксалин, т. пл. 209-212 С;
7,8-дифтор-4-изопропиламино-(1,2
4)триазол(4,3->)хиноксалин„ т.пл. 218-221 С;
1-этил-4-этиламино-8-фтор-(1,2, 4)триазол(4,3-a)хиноксалин,т.пл.231233 С;
7,8-дифтор-4-этиламино-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, т. пл. 208211 С;
4-диэтиламино-8-фтор-(1,24)триазол(4,3-о)хиноксалин, т.пл. 151153 С;
4-диэтиламино-1-этил-8-фтор-(1, 2,4)триазол(4,3->)хиноксалин, т.пл. 94-97 С;
7-хлор-4-диметиламино-1-этил-(12,4)триазол(4,3-o)хиноксалин, метансульфонат (мезилат), т. нл. 214217 С;
7-хлор-4-диэтиламино-1-этил-(1,2
4)триазол(4,3-")хиноксалин, метансульфонат, т. пл. 172-175 С;
7,8-дихлор-1-этил-4-(N-пиперази-, но)-(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, метансульфонат, т. пл. 252-255 С;
7,8-дихлор-4-диметиламино-1-этил-(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалип, т. пл. 168 171 С;
7,8-дихлор-4-диметиламино-i-этил-(1,2,4)триазол(4,3-с )хиноксалин, метансульфонат, т. пл. 216-219 С;
4-ацетиламино-1-этил-8-фтор-(i, 2,4)триазол(4,3-е)хиноксалин, т, пл. 203-205 С;
4-амино-7-хлор-1-этил-(1,2,4) триазол(4,3-О)хиноксалин,метансульфонат, т. пл. 240-243 С;
7-хлор-1-этил-4 -этиламино-(1,2,4,) триазол(4,3 †)хиноксалин,метансульфо" нат, т, пл. 187-189 С;
7-хлор-4-диэтиламино-(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалин, метансульфанат, т. пл. 205-207 С;
4-диэтиламнно-7,8-дифтор-(1 2, 4) триазол(4,3-<}хиноксалин, метансульфонат, т. пл. 220-223 С;
4-ацетиламино-7-хлор-1-этил-(1, 2,4)триазол(4,3-n}хиноксалин, т. пл, 210-212 С;
95 18
8-хлор-4-изопропиламино-1-фенил- (1,2,4)триазол(4,3-о)хиноксалин, т,,пл. 183-186 С;
8-хлор-4-э тиламин-1-фенил- (1, 2, 4) триазол(4,3- ) хиноксалин, т. пл. 254256 С;
7-фтор-4-изопропиламино-(1,2, 4)триазол(4,3- )хиноксалин, метани сульфонат, т,пл, 216-214 С;
1-этиламин-7-фтор-(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 216-218 С;
1-диэтиламин-8-фтор-1-трифторметил-(1,2,,4)триазол(4,3->)хиноксалин, т.пл. 146-149 С;
7,8-дихлор-1-этил-4-изопропиламино-(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалин, т.пл. 197-. 198 С;
8-хлор-4-диэтиламин-1-фенил-(1, 2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин, т.пл. 194-195 С.
1-ацетиламино-1-этил-7-фтор-(1,2, 4)триазол(4,3->)хиноксалин, т.пл.273275 С; !
1-ацетиламин — 8-хлор-1-трифторметил- (1, 2, 4) триазол., 4, 3- a) хиноксалин, т.пл. 215-216 С;
4-амин-8-хлор-1-фенил-(1,2,4)триаазол(4,3-а)хиноксалин,метансульфонат, т.пл. 273-275 С;
8-хлор-4-этиламино-1-трифторметил- . вЂ(1,2,4)триазол(4,3-II)хиноксалин, т.пл. 228-230 С;
1-этил-7-фтор-4-изопропиламин-(1, 2,4)триазол(4,3-л )хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 178-181 С;
4-амино-8-фтор-1-трифторметил-(1,:
2,4)триазол(4,3->)хиноксалин,гидрат, т.пл. 260-263 С;
8-хлор-1-этил-4R-фенилизопропиламино-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин,т.пл. 155-157 С;
4-амино-1-этил-7-фтор-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, т.пл. 285289 С; 1-этил-4-этиламин-7-фтор-(1,2,4) триазол(4,3-в)хиноксалин, метансульфонат, т, пл. 215-219 С;
4-амино-7-метокси-(1,2,4)триа- зол(4,3- )хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 262-264 С;
17 12468
8-хлор-1-этил-4-этиламино-(1,2
4)триазол(4,3-a)хиноксалин,метансуль фонат, т. пл, 235-238 C
4-амино-7-хлор-(1,2,4)триазол(4, З-o)хиноксалин,метансульфонат, . > т. пл. 279-282 С;
4-амино-8-хлор-1-метил-(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалин, метансульфонат, т, пл. 213-215 С;
8-IUIop;-4-изопропиламино-1-трифторметил-(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 183185 С;
8-хЛер-4-диэтиламино-1-метил-(1, t
2,4) триазол(4,3- ) хиноксалин, метан- . 15 сульфонат, т. пл. 172-175 С;
4-диацетиламино-(1,2,4)триазол(4, о
3-а) хиноксалин, т. пл. 211-214 С;
4-диацетиламино-8-хлор- (1, 2, 4) триазол(4,3-s) хиноксалин, т. пл. 208- 20
210 С;
8-хлор-4-изопропиламино-. 1-метил-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, метансульфонат, т ° пл. 206-208 С;
4-ацетиламино-1-метил-.8-хлор-(1, 2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, т. пл. 262-264 С;
8-хлор-1-этил-4-триметилацетиламино-(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин, т. пл. 211-213 С; Зо
7,8-дифтор-1-этил-4-изопропиламино-(1,2-4)триазол(4,3- )хиноксалин, метансульфонат, т. пл. 151-15? С
4-н-бутириламино-8-хлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3 †)хиноксалин, т,пле 185 187 С
8-хлор-4-диэтиламино-1-трифторметил-(1,2,4)триазол(4,3-<)хиноксалин, гидрат, т. пл. 135-136 С;
4-амино-8-хлор-1-трифторметилвЂ(1,2,4)триазол(4,3->)хиноксалин,метансульфонат, т. пл. 259-261 С;
4-этиламин-8 -фтор-1-трифторметил-(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, метансульфонат, т.пл;. 180-183 С;
8-фтор-4-изопропИламино-1-трифторметил-(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 185-188 С;i
4-диэ тиламин-7, 8-дифтор-1-э тил- (1, 2,4) триазол(4,3-a) хиноксалин, 50 т. пл. 109-111 С;
4-а мино-1-э тил-7-меток си- (1, 2, 4) триазол(4,3-о)хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 255-258 С;
4-ацетониламин-8-фтор-1-трифторметил-(1,2,4)триазол(4,3-а)хиноксалин, т,пл. 217-219 С;
4-ацетиламино-1-этил-7-метокси-(1, 2,4)триазол(4,3-о)хиноксалин, т.пл, 202-205 С;
8-хлор-1-этил- S -фенилизопропиламин(1,2,4)триазо. т 1,3- )хиноксалин, т.пл. 156-157 С;
1246895
55
19
4-ацетиламино-8-фтор(1,2,4)триазол(4,3- )хиноксалин, т.пл. 240242 C
4-ацетиламино(1,2,4)триазол(4,.
3->)хинаксалин, T,11JI. 269-2/2"С;
4-амина-7-фтор-(1,2,4)триазол(4, 3->)хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 246-248 С;
4-амина-8-фтор-(1,2,4)триазал(4, 3- )хиноксалин, метансульфонат, т.пл. 176-178 С;
4-ацетиламино-7-фтор-(1,2,4)триазол(4,3-С )хиноксалин,т.пл. 290292 С;
8-хлор-4-изопропиламино-1-пента- 15 фторэтил-(1,2,4)триазол(4,3-a)хиноксалин, т.пл. 171-174 С;
Пример 27. 8-Хлор-1-этил-4пропиониламино-(1,2)4)триазал(4,3- ) хиноксалин. 20
Смесь, содержащую 1,25 г (0,005 моль) 4-амина-8-хлор-1-этил(1,2,4)триазол(4,3-4 хиноксалина (т.пл. 248253 С) — продукт, описанный в примере 32, и 15 мл прапионового ангидрида, кипятят с обратным холодильником около 16 ч и затем охлаждают да комнатной температуры (около 20 С).
После этого полученную реакционную смесь фильтруют, и выделенный осадок 30 последовательно растворяют в хлороформе. Затем этот органический раствор фильтруют и последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли, после чего высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушающего агента посредством фильтрации и растворителя путем выпаривания при понижен- А0 ном давлении получают остаточный материал, который последовательно хроматографируют на колонке со 150 мл силикагеля и затем. элюируют смесью хлороформа и метанола (95:5 по объему). Одинаковые фракции, содержащие продукт, объединяют и после этого концентрируют в вакууме, чтобы получить кристаллический материал, который после перекристаллизации из смеси хлороформа и диэтилового эфира окончательно дает 540 мг (Зб ) чистого 8-хлор-1-этил-4-пропиониламино(1, 2,,4)триазол(4,3- )хиноксалина, т.пл. 211-215 С.
Вычислено, %! С 55 36; Н 4,64;
N 23,06.
С„, Н,„С1 1,0
Найдено,%: С 54, 91, Н 4, 59;
N 22,76, Пример 28, 4-Диэтиламино-(1, 2,4)триазол(4,3- )хиноксалин мезилат, Смесь 4-хлор(1,2,4)триазол(4,3-,хиноксалина (556 г, 2,7 моль), продукт примера 2, дизтиламина (830 мл, 8,1 моль) и N,N-диметилфармамида (3 л) перемешивают механической мешалкой при комнатной температуре.Температуру получающейся реакционной смеси постепенно повышают до 58 С,при этом получают темно-зеленый раствор, который затем перемешивают при комнатной температуре в течение четырех дней. Обработанную реакционную смесь выливают на лед, после чего выпадает неочищенный продукт, ко горюй собирают вакуумным фильтраваниеи и хорошо промывают водой. Неочищенньп продукт растворяют в хлороформе, фильтруют и получившийся фнльтрат уменьшают в объеме, упаривая ега под вакуумом.
После этого продукт помещают на колонку с силикагелеи (1,5 кг).Колонку элюируют хлороформом и собирают фракции, содержащие целевой продукт.Эти фракции концентрируют под вакуумом с помощью ротационного вакуумного насоса. Таким образом, получают
410,2 r чистого 4-диэтилаиино(1,2, 4)триазала(4,3-а)хиноксалина в виде белого твердого вещества.
4-Диэтилаиина-(1,2,4)триазоло(4, 3-о)хнноксалин (4!0,2 г, 1,7 моль), полученный как описано, растворяют в горячем этанале (4100 мл). Затем источник нагревания убирают и добавляют метансульфановую кислоту (192,2 г, 2,0 иоль) к спиртовому раствору. Получающуюся реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (примерна 16 ч), По окончании этой стадии смесь фильтруют для извлечения выпавшего продукта, который последовательно промывают свежим этанолои, после чего высушивают на воздухе до постоянного веса. Таким образом, получают 503 r неочищенного продукта в виде соли. Перекристаллизация зтога продукта из этанала (4000 мл) дает 412 r (492) чистого 4-диэтиламино(1,2,4)триазало(4,2- )хиноксалин метансульфаната (метилата), т.пл. 211-214 С.
Пример 29. Тест, используемый для обнаружения быстродейству21 124 ) 8 ющей антидепрессантной активности у крыс представляет собой модификацию известного метода Порсолта с использованием способа объективного наблюдения,разработанного Валлахом и
Хедли для мьппей. Так же, как и по известному способу,Норсолта,самцов крыс Спрег-Доули весом 280 — 325 г каждого отдельно помещают в пластмассовые цилиндры (высотой 45 см и. 10
22 см в диаметре) с воцой при 25 С и при высоте водного столба 25 см.
В первый день крыс помещают в эти цилиндры с водой, где им дают возможность поплавать в течение 15
15 мин. В течение первых десяти минут крысы обычно плавают кругами по стенкам бассейна, ища способа выбраться наружу. К концу пятнадцатиминутного периода, поняв, что выбрать- 20 ся невозможно, животные остаются неподвижными и так лежат на роде, пока их не вынимают. Через 24 ч после такого эксперимента десяти крысам перорально вводят связующее вещество или испытуемое соединение, и затем, обычно через час, их помещают обратно в их бассейны. В качестве связующего используют смесь, содержащую 90 об.7, физиологического раствора (0,97), 30 водного хлорида натрия, 5 об.X этанола и 5 об.X эмульфора.
Соединения получают, растворяя или суспендируя испытуемое соединение в этаноле и эмульфоре с последующим разведением физиологическим раствором.
Через две минуты после погружения крыс, обработанных препаратами, каждые
30 с оценивают с точки зрения их поведения, направленного на. то, чтобы выбраться из бассейна. Всего проводилось 30 наблюдений, Если крыса остается неподвижной и пассивно лежит на поверхности воды, ее оценивают "1" по неподвижности. Если крыса пытается выбраться из бассейна (энергично, плавает или ныряет), ей дают оценку
"0". Всех крыс оценивают таким образом в течение 30 с.
Таким образом, на основании серии из 10-и наблюдений крыса, которая остается полностью неподвижной, на протяжении всего испытания„получает счет "10", а крыса, которая ведет себя непоседливо, пытаясь выбраться 55 из ванны, получает более низкую оценку. Обычно крысы, обработанные связующим, показывают среднюю оценку
22
8 — 9 в то время,как обработка антидепрессантами снижает эту неподвижность (т.е. противодействует отчаянию" или "безнадежности") в зависимости от дозы и степени хроники„
При этих условиях соединение считается активным, если ответ между животными, обработанными лекарством, и контролькой группой (т.е, животными, попучавшими одно связующее) считается статистически значимым по сравне-. нию с результатами, полученными при использовании стандартных антидепрессивных методов, таких, как лишение сна REM и электроконвульсивный.шок.
Другими словами, соединение считается активным, если зарегистрировано статистически значимое снижение неподвижности.
В соответствии с этим (1,2,4) триаз ало (4,3- ) хиноксалин-4-аминовые производные испытывают на быструю антидепрессантную активность на крысах с использованием известного метода Порсолта. Соединения оказались активными при пероральном введении в дозировках указанных в таблице, причем, если Х, Х„, К „, R и к водород, то такое соединение описанное Дрейкорном может использоваться в качестве агента для борьбы с пирикуляриозом риса).
Соединения назначают перорально в виде одной или более доз, составляющих 0,1 — 100 мг/кг веса тела животного в сутки, предпочтительно
0,5 — 10 мг/кг в сут. При парэнтеральном или внутривенном назначении эти соединения вводятся в дозах
0 1 — 10 мг/кг веса тела животного в сут. Однако при необходимости можно изменять дозировку в зависимости от состояния подлежащего лечению животного и вида применяемого соединения.
Данные по токсичности, LD LD, 1-этил-4-этиламино-(1.,2,4)триазоло(4,3-i:)хиноксалина для самцов мышей — 100 — 200 мг/кг при внутри брюшинном введении, LD LO< 8-фтор-4-изопропиламино-(1,2,, 4)триазоло(4,3-а)хиноксалина для мы5 шей-самцов — 200 — 400 мг/кг при пероральном приеме. LD., 8-фтор-4-изопропиламино-(1,2, 4)триазоло(4,3-a)хиноксалина для. крыс-самцов — 300 . — 500 мг/кг при . 10 пероральном приеме. 23 12 ? Ц п 1-э тил-4-этиламино- (1, 2, 4)триазоло(4,3-а)хиноксалина для самцов мьппей — 200 - 600 мг/кг при пероральном введении. LD<< 1-этил-4-этиламино-(1,2, 4)триазоло(4,3- )хиноксалина для самцов крыс — 60 — 150 мг/кг при внутрибрюшинном введении. ЬП п t-этил-4-этиламино-(1,2, 4)триазоло(4,3-n)хиноксалина для самок крыс — 100 — 400 мг/кг при пероральном введении. Токсикологические данные. LD Щп З-фтор-4-изопропиламино-(1,2, 4)триазоло(4,3-n)хиноксалина для 32 Н Н 32 Н Н 32 F Н Н ОСН Н Н СОСН СОСН Н Н Н Н сосн СОСН 32 OOCCHHç Н Н Н CH 32 С 2Н5 Н Н С Н H С Н Н 32 Н Н Н Н С Н Н изо-С Н Cl Н изо-С Н Н изо-С Н Cl Н LD<, 8-фтор-4-изопропиламино-(1,2, 4)триазоло(4,3->)хиноксалина для крыс-самцов — 100 - 150 мг/кг при 15 внутрибрюшинном введении. LD 8-фтор-4-изопропиламино-(1, 2,4) триазоло(4,3-а) хиноксалина для крыс-самцов — 100 — 300 мг/кг при пероральном приеме. N 1246895 4 5 Н изо-С, Н., изо-С Н. з ч H o-C H Н 32 32 э СОСН СОСН Н СОСН Н СН Н С,Н, С1Н Н Н с,н С Н С Н 32" СОСНэ Н Cl СНэ 32 Н Cl Н снэ СН Н СОСН ) Н из о-С Н, (32 32 Н Н изо-С Н, СНСН. С114 сгн,Н Н СН,Н СН 32 СН Н с,н, 10 Cl С,Н Cl С Н 32 10 С2Н5 Н Н Н Н Н C Н Н с,н С Н Cl, 32 Cl С,Н Cl С,Н, 32 С,Н Н СН Н F F F ОСН Н изо-С Н Н,СОСН Н СОСН. Н СОСН Н СОСН э Н СОСН Э H Оснэ Продолжение таблицы 1246895 ) 1 (5 (32 Н СОС, Н н сос н (п) Н СОС(СН,), снз н с,н н с,н; н с,н н с,н,н c,н, Н изо-С Н., Н изо СЗН7 Н изо-С Н Н изо С Н Н изо С Н С,н 32 с н Cl с н10 СгНК н 32 с,н, с,н 32 Cl с,н С Нн С Н 32 с,н, Cl С Н Cl С Н с н 32 сгн 10 з " 3 С Н СОСН с1Н, с н 32 с н С Н CH СН„ СН 32 С Н г СН СН СгН С Н С,н С Н сн, сн сн СН5 С Н 10 с н С Н 0СН3 С Н Cl 32" иэо С Н иэо-С Н н С Н СНСН н с н, 32 Cl изо С Н СОСН 10 (Г с н сн сн исн сн 28 Нродолжение таблицы Продолжение таблицю 1246895 Г б (з C Г 32 Н Н CFý Н н сосн Н 32 н сосн, Н СН Н С,Н, Н С,Н, Н изо-С Н 3 z Н изо-С Н Н изо С Н С Н5. С1Н5 СН. СН Н изо С Н Н иэо С Н С Н . С Н CF3 32 32 Н,Н Cl CF з 32 CF3 CCFF3 32 С F 32 С Н 32 С Н 32 Cl СН„. СН3 С Н5 С Н. СН С Н 32 С,н, С,н, Cl С Н Соединение испытывают в виде соли мезилата (т.е. метан-сульфоната) . Составитель Т.Якунина Техред Г.Гербер Корректор А.Зимокосов. Редактор И.Дербак Заказ 4030/60 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производсувенно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 .
