Способ получения производных ксантина или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патеьту (22) Заявлено 150477 (2I) 2469259/23-04 (23) Приоритет — (32) 15. 04 . 76 (31) 15547/76 (33) Великобритания
Опубликовано 15,06.79,Бюллетень pk 22
Лата опубликования описания 18,0679
Союз Советскнл Соцналнстнческнк Республик (51) М. Кл. С 07 D 473/08 С 07 D 473/10// Государственный комитет CCCD но делам изобретений и открытий (53) УЛК 547.94. ° 07 (088 ° 8) Иностранцы (72) Авторы Хериберт Офферманнс, Карл Хайнц Клинглер, Клаус Тимер изобретения и Фритц Штроман (ФРГ) Иностранная фирма Дегусса (ФРГ) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ KCAHTHHA ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина общей формулы I T-Мк - Н-CH — Г) (О)-))-CH -a-A 2 2 где Т - остаток теофиллинил-7- или теоброминил-1, AP к — линейная или разветвленная алкиленовая группа с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещена гидроксильной группой; Ar — фенил-, нафтил-или индолилостаток, который может быть моно-, ди- или три эамещен С -С -алкильным 4 остатком, С„-C 4-алкоксиостатком, атомом галогена, СЭ-С5- кенильным ocTaTkoMIßÎ С2-Ск -алкенилоксиостатком или С2-С4-алканоиламиноостатком, или их солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Известен способ получения производ ных ксантина формулы т-Мк — ИН- СН- СН- Л 0Н 30 где Т - теофиллинил-7-остаток; R — водород или метильная 1 группа; Ar — фенильный остаток, замещенный оксигруппами, метильными группами или оксиметильными группами; A P к, — линейная или разветвлен ная низшая алкиленовая группа, путем каталитического гидрирования соответствующего 2 -оксопроиэводного теофиллина. Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных производных ксантина. Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что.соединение формулы И T - Мк - Е подвергают взаимодействию с соединением формулы 1П X — СН2 — СН (ОН) — СН вЂ” Π— Ar где Т, АРк и Ar имеют указанные выше значения, а 2 и X — различные и нредставляют собой аминогруппу, или защищенную аминогруппу или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в этерифицированной форме вместе с соседней второй гид668604 4 ь Смесь из 75r 7-(3-аминопропил) -теофиллина и 27,4 г 1-хлор-3-феноксипропанола-(2) нагревают в течение 8ч при 130-140 С, К охлажденному до 70-900С расплаву добавляют зтанол и кипятят непродолжительное время с обратным 6 холодильником. После стояния в течение ночи отсасывают непрореагировавший и выпавший в осадок гидрохлорид аминопропилтеофиллина, фильтрат подкисляют с помощью спиртового раствора )0 соляной кислоты, сильно сгущают и добавляют ацетон вплоть до начинающейся кристаллизации, Продукт реализации отделяют и перекристаллиэовывают из меа- танола, получают 30,2 г вещества, т, пл. гидрохлорида 183-186 С, роксильной группой может образовыват этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу с последующим выделе нием целевых продуктов, Пример 1. 7- (3-(3-(1-Нафтилокси) -2-окси-пропиламино) -пропил)-теофиллин, 26 r 7-(3-аминопропил) -теофиллина смешивают с 12,9 r 1-хлор-3-(1-нафти локси)-пропанола-(2) и 125 мл ксилола и полученную смесь в течение 67 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения отса сывают образовавшийся аминопропилтео филлингидрохлорид и фильтрат выпарив ют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и гидрохлорид осаждают путем добавки спиртовой соляной кислоты, Получают 13 г "ырого продукта, который можно очищать путем перекристаллиэации из метанола (т. пл, гидрохлорида 209-211 С). Пример 2. 7-(3-(3-фенокси-2-оксипропиламино)-пропил)-теофиллин. Т а б л и ц а 1 Нафтил-1-остаток 242-244 Этанол/Н О 10,4 232-235 (содержит 1 моль кристаллизационной воды) Этанол/НгО 5 Теофиллинил-7- -СН -CH -СН/CH /- 203-206 2 2 3 Метанол (ки- 25,3 пятили с ацетоном) 6 Теофиллинил-7- -СН -СН— 2 2 / 194-197 Метанол (ки- 43,2 пятили с этанолом) о 207-209 З 162-165 С11 172-175 Метанол (ки- 20,5 пятили с этанолом) 8 Теофиллинил-7- -СН /3 Эт анол 19,3 9 Теофиллинил-7- -/СН / 2 Ъ Эт анол 24,4 10 . Теофиллинил-7- -/СН /2 ъ СИ 205-206 Метанол (ки- 26,3 пятили с этан олом) 3 Теофиллинил-7- -CH -СН г г. 4 Теофиллинил-7- -СН -СН -СН/CH /2 2 7 Теофиллинил-7- -СН2-СН/СН /-СН Ъ P. Аналогичным образом, как указано в приведенном выше примере, получают указанные в табл. 1 соединения. Соответствующие количества исходных компонентов формул Я и ill а также сооТветствующие времена реакций и температуры реакции указаны в табл, 2, 668604 Продолжение табл. 1. Выход, r Средство для перекристаллизации Т-Al? к-(.Н-CHg — CH (ОН) -CH — 0-Аг Температур плавления с д н н гидрохлорида, с 11 Т еофиллинил-7- -СН -СН -СН/СН / 2 3 160-164 Эт анол 12 Т еофиллинил-7- -СН -СН -СН/CH /2 Э 15р5 Эт анолмет ано 188-196 13 Теофиллинил-7- -СН -СН -СН/СН /2 2 3 С н, (С1 С1 11,7 154-166 Этанол 14 Теофиллинил-7- -/СН /2 Метанол (ки- 17, 8 пятили с этанолом) 156 †1 15 Теофиллинил-7-сн -сн -сн/сн /2 3 15,4 210-212 Эт анолметанол 16 Теофиллинил-7-сн -сн -сн/сн /2 3 10,2 157-162 Ацетон 17 Теофиллинил-7- -/СН Этанол (ки- 11, 5 пятили с ацетоном) 145-147 15,3 18 Теофиллинил-7Водный метанол 248-250 19 Теофиллинил-7- -/CH2 / — Метанол (ки- 18,6 пятили с этанолом) 216-219 20 Теофиллинил-7- -/СН / Этанол (ки- 12 пятили с ацетоном) 173-176 1 н-СоСн, -сн -сн -сн/сн / кн-СоСН 2 2, Ъ 5 2l Теофилдинил-7- -/СН /э Метанол (ки- 22,9 пятили с ацетоном) Метанол (ки- 9,4 пятили с этанолом) 226-228 22 Теофиллинил-7248-250 23 Йеофиллинил-7- -/СН2/z— yH-COCH) 168-170 Метанол (ки- 28,7 пятили с ацетоном) О-СН,- Ск=Ск, +ri о- Сн <-Сн= Cн, 25 Теофиллинил-7 в -СН -CH -СН CH /Э 3 24 Теофиллинил-7- -/CH / 2 Ъ 171-173 21,3 Эт анолмет ан о Этанол (ки- 27, 2 пятили с ацетоном) 147-149 4(данные в скобках означают, что после перекристаллизации еще раз кипятили с указанным в скобках растворителем. 668604 Т а б л и ц а 2 нения от приме7 65,4 г 7-(2-метилэтил)-теофиллина 24, 3 r 1-хлор- 5 (140) -3-феноксипропанола- (2) 8 50 r 7-(3-аминопропил)-теофиллина (140) 21,1 г 1-хлор- 8 -3-о-метилфеноксипропанола- (2) 9 50 г 7- (3-аминопропил) -теофиллина 21,1 г 1-хлор- 8 -3-м-метилфеноксипропанола- (2) (140) 10 50 r 7-(3-аминопропил)-теофиллина 21,1 r 1-хлор- 8 -3-и-метилфеноксипропанола- (2) (130-140) 11 50 г 7-(3-аминобутил)-теофиллина 20 r 3- 8 (140) -о-метилфен оксипропанола- (2) 12 50 r 7-(3-аминобутил) -теофиллин а 20 г 1-хлор-3- 8 -м-метилфеноксипропанола— (2) (140) 13 50 r 7-(3-аминобутил)-теофиллин а 20 r 1-хлор-3- 8 -п-метилфенокси-пропанола-(2) (140) 14. 50 г 7- (3-аминопропиф-теофиллина 23,4 г 1-хлор- 8 -3-метоксифенокси-пропанола- (2) (130) l5 44 r 7-(3-аминобутил)-теофиллина 19 r 1-хлор-3- 8(130) -о-метоксифеноксипропанола-(2) этилтеофиллина) -3- (1-нафтилокси) -пропано. .— (2) 4 75 г 7-(3-амино- 34,5 r 1-хлор-3- 6 (140-150) бутилтеофиллина) -(1-нефтилокси)-пропанол-(2) 5 69 r 7-(3-амино- 25,7 r 1-хлор- 8(130-140) бутил)-теофилли- -3-феноксипрона панол- (2) 6 90,5 г 7 — (2-ами- 38 r 1-хлор-3- 6 (140) ноэтил) -теофил- -феноксипропалина нола-(2) ажденны реакционный расплав растворяют в этаноле и избыточное количество исходного вещества <é tосаждакт добавкой эфира. Реакционный продукт получают из фильтрата путем добавки спиртового раствора НС8 Нет отсасывания и подкисления фильтрата. Перекристаллизованный из водного этанола продукт реакции дополнительно кипятят с ацетоном )0 Продолжение табл, 2 68604 2 (130-140) 18 50,2 r 7-(3-аминобутил) -теофиллина 22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 19 47,5 г 7-(3-аминопропил)-теофиллина 2 (130-140) 22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 20 47,5 r 7-(4-аминобутил)-теофиллина 2(120-125) 22,1 г 1-хлор-3-о-хлорфеноксипропанола- (2) 2,5(110-120) 24,4 г 4- (3— хлор-2-оксипропокси) -ацетанилида 21 47,5 г 7-(3-аминопропил)— -теофиллина 2,5(110-120) Те же,что для соединения 21 24,4 r 4 †(3-хлор-2-оксипропокси)— -ацетанилида 22 50,2 r 7-(3-аминобутил)-теофиллина 2,5(110-120) Те же,что для соединения 21 24,4 г 4-(3-хлор-2-оксипропок си )— -ацетанилида 23 50,2 г 7-(4-аминобутил)-теофиллина 2,5(110-120) Те же,что для соединения 21 24 475 r 7-(3- амин опро пил )— -теофиллин а 24,2 г 1-хлор-3-о- аллилокси фен ок си пропанола-(2) 2,5(110-120) Те же,что для соединения 21 25 50,2 r 7- (3-аминобутил)— -теофиллина 24,2 г 1-хлор-3-о-аллилоксифеноксипропанола- (2) . 4- (2, 3-Эпоксипропокси ) -индол, который, как указ ан о ниже, получ ен и з 14, 5 r 4-оксииндола и 10, 6 г з пи хлор50, 2 г 7- (3-ами- 2, г 1-хлор- 1 нобутил)-теофил- -3-о-аллилфелина ноксипропанола- (2) 17 47,5 г 7-(3-ами- 22,7 г 1-хлор- 7 (140) нопропил) -теофил- -о-аллилфенокси- лина -пропанола- (2) П Р и м е Р 3.. 7-(3-(3-Индолил)— (4) -окси-2-окси-пропиламино) ) -пропилтеофиллин. Реакционный расплав кипятят с этанолом с обратным холодильником ,до тех пор, пока не получится " суспензия, Затем поступают аналогично примеру 2. При обработке фильтрата, напротив, после подкисления не сгущают, а добавляют абсолютный эфир до помутнения и продукт реакции по окончании кристаллизации отсасывают Те же, что для соединения 16 Фильтрат после подкисления спиртовой HCP выдерживают в холодильнике 24 ч, причем выкристаллизовывается продукт реакции, Те же, что для соединения 18 То же, что для соединения 18, Фильтрат после подкислени я не сгущают, а смешивают с эфиром вплоть до помутнения и по окончании кристаллизации продукт реакции отсасывают. Перекристалли=ованный из метанола продукт реакции еще раз кипятят с этанолом 668604 Т а б л и ц а 3 СНг — СН (ОН) — СНг — О - Ar Выход, r ем пла осн АРк 68-70 (8-хлортеофиллинат 215 ОС) Теофиллинил-(7)— -СН. -СН -СН/СН /- Индолил-(4)— 2 2 3 -оксиостаток Изопропа- 2,5 нол -СН -CH -СН/CH /- 2-Метилиндо- 146 2 г 3 лил-(4)-оксиостаток 28 Теофиллинил-(7)— 3,4 То же 2-Метилиндолил-(4)-оксиостаток 168-172 3,7 То же 2,1 2-Метилиндолил-(4) -оксиостаток 114-116 То же 31 Теофиллинил-(7)— -CH -СН/ОН-СН2 2 метанол 1, 8 2-Метилиндолил-(4)-оксиостаток 175"178 HCE— 3 соль - 70%ный этанол, затем 80%ный метанол 2,3-Диметилиндолил-(4)— -оксиостаток HCR- соль285-288 (разложение) HCC — 2,7 соль-80%-ный изопропанол HC3 —. соль 262-264 (разложение) 2,3-Диметилиндолил-(4)— -оксиостаток гидрина и содержит еще незначительное количество 1-хлор-3-индолил-(4)-оксипропанола-(2), перемешивают в течение 3 ч вместе с 30 г 7-(3-аминопропил)— -теофиллина при 125 С, Охлажденный, однако . еще теплый продукт реакции смешивают с 20 мл воды и 100 мл хлоро- 5 форма. Перемешивают еще несколько минут, отделяют хлороформную фазу в делительной воронке и встряхивают дважды по 50 мл водь1. Высушенный над сульфатом натрия хлороформный раствор перегоняют в вакууме досуха, остаток .растворяют в 70 мл этанола и подкисляют спиртовым раствором соляной кислоты до слабокислой реакции. После отсасывания и высушивания в вакуумном сушильном шкафу получают 23 r гидрохпорида, который для очистки перекристаллизуют из 90%-ного этанола (т. пл. гидрохлорида 248-250 C) Основание осаждают из водного раствора гидрохлорида с помощью 1н. NoOH и перекристаллизуют из этанола (т. пл, 138 С) . Если смесь из 2,0 r этого основания и 1 0 r 8-хлортеофиллина раствоI 29 Т еофиллинил- (7 ) — /СНg / 30 Теофиллинил (7) — -CH>-СН г 32 Теофиллинил- (7) — — (CH2)3— 33 Теофиллинил-(7) - CH СН СН(CH ) 2 ряют в горячем этаноле и оставляют в холодильнике на ночь, то получают 2, 5 г кристаллической 8-хлортеофилчиновой соли указанного соединения (т, пл, 203 C) . Получение исходного вещества 4— (2,3-эпоксипропокси) -индола, К рраассттввоорру у 44, 5 r гидроокиси натрия в 100 мл воды при интенсивном перемешивании и пропускании азота добавляют 14, 5 r 4-оксииндола, Спустя 15 мин добавляют 10, б г эпихлоргидрина и перемешивают еще 20 ч при 25ОC. Затем встряхивают с хлористым метиленом, высушивают метиленхлоридный экстракт над сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остающееся масло непосредственно вводят Во взаимодейст. вие далее. Аналогичным образом, как указано в примере, получают указанные в табл. 3 соединения. Соответствующие количества исходных компонентов формул и и В, соответствующие времени реакции и температуре реакции, а также незначительные отклонения указаны в табл. 4, 668. 0 14 Т а б л и ц а 4 сое кции (темреакции), тклонения аМ 26 динеИсходное вещест дн!!! ние, но 27 15, 2 r 7- (3-аминобутил)-теофиллина 4- (2, 3-Эпоксипропок си )— -индол, сырой продукт из 8,3 г 4-оксииндола и 6,1 г эпихлоргидрина 3(125) 3(125) 2-Метил-4- (2, 3-эпоксипропокси)-индол, сырой продукт из 9,5 г 2-метил-4-оксииндола и 6,2 г эпихлоргидрина 28 15,7 r 7-{3-аминобутил)-теофиллина 29 19 r 7-{3-аминопропил)-теофиллина 2-Метил-4- { 2, 3-эпоксипропокси) -индол, сырой продукт из 5,9 г 2-метил-4-оксииндола и 3,85 r эпихлоргидрина 3(125) 30 18 r 7-(2-аминоэтил)-теофиллина 2-Метил-4- (2, 3-эпоксипропокси ) -и идол, сырой продукт из 5,9 r 2-метил-4-оксииндола и 3,85 г эпихлоргидрина 2-Метил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индола, сырой продукт из 5,9 r 2-метил-4-оксииндола и 3,85 г эпихлоргидрина 3(125) 31 19,5 r 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина 32 16,3 г 7-(3-аминопро- 2-3-Диметил-4-(2,3-эпокси- 3(110-120) пил)-теофиллина пропокси)-индол, сырой продукт из 5,7 г 2,3-диметил-4-оксииндола и 3, 3-эпихлоргидрина Хлороформовый остаток растворяется в 200 мл этанола 2,3-Диметил-4-(2,3-эпокси- 5(102). В прнсутстпропокси)-индол, сырой вни 50 мл диоксана. продукт из 5,7 г После нагревания выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают - хлороформом и обрабатывают далее, как описано 33 17,3 г 7- (3-аминобутил)-теофиллина Пример 4. 7- (3- (3-2- метилиндолил- (4) -окси-2-оксипропиламино)— -пропил) -теофиллин. Речь идет о том же соединении, кот орое получают аналогично соединению 29 табл. 4 ° Теперь, однако, аминогруппа исходной компоненты !! содержит отщепляемую при деструктивном гидрогенолизе зацитную группу..24,8 r 7-(3-бензиламинопропил)— -теофиллина вместе с полученным из 5,9 г 2-метил-4-оксниндола сырым 2-метил-4-(2,3-эпоксипропокси)-индолом нагревают в течение 3 ч при перемешквании прн "30 ", После добавки хлороформа и воды продолжают перемешивать, слои разделяют, хлороформную 65 фазу встряхивают дважды с водой, вы16 668604 Формул а и з о брет ени я Составитель И, Федосеева. е акто H. Новожилова Тех ед М, Келемеш Корректор В. Синицкая Заказ 3331/54 Тираж 512 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва Е-35 Ра ская наб. 4 5 Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 сушивают хлороформный экстракт над 1 сульфатом натрия и растворитель отгоняют, Из спиртового раствора остатка осаждают гидрохлорид путем подкисления спиртовой соляной кислотой. Перекристаллизованную из этанола соль гидрируют в спиртовом растворе при 60 С и 6 атм при добавке 0,5 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Отфильтрованный реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают водой и осаждают с по - 10 мощью 1н.,раствора NaOH описанное в табл. 4 соединение 29 основание. Выход 1 8 г; т. пл, 168-170 С. Пример 5. 7- t 2- (3-Нафтил- (1) -15 -окси-2-оксипропиламино) -пропил) -теофиллин. 23,4 г 1"бензиламино- 3-(1-нафтилокси)-пропанола-(2) и 15,0 г 7-ацетонилтеофиллина, или полученный из них продукт конденсации гидрируют в 300 мл этанола в присутствии 3 r 5Ъ-ного палладия на угле при 60 С.По окончании поглощения водорода фильт >уют, растворитель отгоняют и раствор остатка в метаноле подкисляют изопропанольным раствором соляной кислоты. Добавляют ацетон вплоть до не исчезающего помутнения и оставляют на 2 дня при комнатной температуре. Выпайший в осадок гидрохлорид отсасывают, перекристаллизуют из метанола и кипятят в ацетоне. Выход 7,5 г, т,пл. гидрохлорида 203-206ОС. 1. Способ получения производных ксантина общей формулы Т- йЕК вЂ” NH — СН - CH (OH) — 2- 0 -А 7 где T означает теофиллинил-7-или теоброминил-1.—; At ê означает линейную или разветвленную алкиленовую группу с 2-4 атомами углерода, которая может быть замещена гидроксильной группой; Ar означает фенил-, нафтил-или индолилостаток, который может быть моно",ди-или три замещен С<-С алкилъным остатком Сg С4 алкокси остатком, атомом галогена,С -С -алкенильным остатком, С -С -алкенилоксиостатком или С -С4-алканоиламиноос2 татком, или их солей, о т л и ч а ющ и. и с я тем, что соединение формулы Т "Мк- Z (й) подвергают взаимодействию с соединением формулы X — СН - СН(ОН) - СН - О - Ar (Ш) где Т, Мк и Ar имеют указанные выше значения и Z и Х различные и означают или аминогруппу, или защищенную аминогруппу, или этерифицированную сильной органической или неорганической кислотой гидроксильную группу, которая в неэтерифицированной форме вместе с соседней второй гидроксильной группой может образовывать этиленоксидное кольцо, и в полученных соединениях отщепляют имеющуюся защитную группу, после чего целевые продукты выделяют.
