2- @ 4-(дифенилметил)-1-пиперазинил @ -уксусные кислоты или их амиды,или их нетоксичные фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность

 

(Дифенилметил)-1-пиперазинилЗ-уксусные кислоты или их амиды общей формулы Х-/ О , If CVH jMCHjCHjplniCHrCC I где у - группа -ОН или Ш ; m 1 или 2; X - водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал; X - водород или фтор, причем, х - всегда водород, за исключением случая, когда х и х одновременно фтор; X - метокси или трифторметил при у - только группа m L 1 или 2 при X - водород или хлор, m 1 при X - фтор или метокси,. га 2 при X -трифторметил или X и х одновременно фтор, или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность . I (Л с со со Nj

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

< 0 4 С 07 D 295/04 А 61 К 31/495 ф !. йб у

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ р е н

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3478400/23-04 (62) 3384950/23-04 (22) 18.08.82 (23) 05.02.82 (31) 8103768 (32) 06.02.81 (33) GB (46) 15. 05. 87. Бюл. N 18 (75) Эжен Бальтес, Жан де Ланнои и Людовик Родригез (BE) (53) 547. 861. 3 (088. 8) (56) Патент Бельгии Р 763609, кл. С 07 d опублик. 1978.

Wright Н.В. Martin D.L. Hypocholesteremic Agents.l× Some Substituted Piperazines, Õ. Med. Chem.11, 1968ь с ° 390 391 ° (54) 2-j4-(ДИФЕНИЛМЕТИЛ)-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)-УКСУСНЫЕ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ АМИДЫр

ИЛИ ИХ НЕТОКСИЧНЫЕ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ СПАЗМОЛИТИЧЕСКУЮ И АНТИГИСТАМИННУЮ АКТИВ,НОСТЬ

„,SU„1310397 А 1 (57) 2- (4-(Дифенилметил)-1-пиперазинил)-уксусные кислоты или их амиды общей формулы х

0 он(ннсн,снрсн;с, Х Y где у — группа -ОН или NH а ш=1или 2; х — водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал

I х — водород или фтор, причем, ! х — всегда водород, sa исключением случая, когда х и х одновременно фтор; х — метокси или трифторметил при у — только группа NH

m =- 1 или 2 при х — водород или opэ

m = 1 при х — фтор или метокси>

m =- 2 при х -трифторметил или х и х одновременно фтор, ! или их нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли, проявляющие спазмолитическую и антигистаминную активность.

13103

Изобретение относится к новым производным пиперазина — 2-(4-(дифенил— метил)-1-пиперазинил) -уксусным кислотам общей формулы

О

Н Ж,Х-(СНгСИгО) „СНг-С

Х где у —.группа -ОН или -55Н

50 т=1или2 х — водород, хлор, фтор, метокси или трифторметилрадикал, х — водород или фтор„ причем, l х — всегда водород, за ис-! ключением случая, когда х и х одновременно фтор, х — метокси или трифторметил при у только группа NH

m = 1 или 2 при х — водород или хлор, m = 1 при х — фтор или метокси, m = 2 при х,— трифторметил или х и х ОднОвременно фтор, или их нетоксичным, фармацевтически приемлемым солям. Данные соединения проявляют спазмолитическую и анти— гистаминную активность.

Цель изобретения — новые производные пиперазина, обладающие лучшими свойствами, чем известные структурные аналоги.

Пример 1. Получение амидов

Формулы I (у = 1Н,).

1.1. Дихлоргидрат 2-(2-(4-(дифе35 нилметил)-1-пиперазинил) этокси) -ацетамида.

В течение 4 ч при 90-120 С нагревают смесь 37,8 г (0,15 моль) 1-(ди- 40 фенилметил)-пиперазина, 27,5 r (0,2 моль) 2-(2-хлорэтокси) -ацетамида и 26,5 r безводного карбоната натрия в 120 мп ксилола,затем к смеси добавляют 120 мл бензола, фильтруют 45 образующийся остаток и экстрагируют органический слой с разбавленным растворам хлористоводородной кислоты (30 мл концентрированной хлористОводороднОи KHCJIOTbl H 100 MJI BOpbl) .

После добавки 40 мл концентрированного раствора гидроокиси натрия и экстрагирования бензолом, промывают бензольньй раствор водой, высушивают над безводным карбонатам натрия H выпари- 5 вают бензол до сухого остатка. Остаток после выпаривания растирают в порошок с этиловым эфиром и оставляют кристаллизоваться. Получают 297 2 (2- (4- (дифе нилме тил) — 1-пи пер аз и нил) этакси) — ацетамида с выходом 73%. Тачо ка плавления 119-120 С.

Дихлоргидрат, полученный в этаноле, плавится при 230 С с разложением, о Анализ С г, Нгг N,Ог 2НС1.

Вычислено, %: С 59,15, H 6,85, N9,,85,, Cl 16, 63.

Найдено, %: С 58,99;Н 6,80; N 9,79;

Cl 16,46.

По описанному методу получают следующие соединения.

2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)— — 1-пиперазинил) этакси)-ацетамид. Выход 47%. Точка плавления 111-112 С (этанол).

Анализ Сг, Нг С1И Ог.

Вычислено, %: С 65,02; Н 6,71, N10,,83,,Cl 9,14.

Найдено, %: С 64, 59; Н 7, 00;, N 10,82; Cl 9,54.

2-1 2- (2-(4 (дифенилметил) -1-пиперазинил) э токси1 этокси) -ацетамид.

Полученный сырой продукт используют в таком виде без дополнительной очистки, для получения соответствующей кислоты (пример 2.2).

2- (2-(2-(4 †((4-хларфенил}фенилметил) — 1 — пиперазинил) -этокси) этокси)— ацетамид.

2- (2-(4-((4-фторфенил)фенилметил)-1-пиперазинил(зтокси) -ацетамид.

Выход 54,7%. Точка плавления

105-107 С (ацетанитрил). . Анализ С,, HqqFN Ог.

Вычислено, %: С 67,90; Н 7,09;

N 11,31.

Найдено, %: С 68,3; H 7,40; N 11,25.

Дихларгидрат 2- (2- f4-((4-метокси— фенил) фенилметил) — 1 — пиперазинил| этокси) -ацетамида.

Выход 20%. Точка плавления 575176 С (ацетанитрил).

Анализ С гг Н г9 N Оз 2НС1

Вычислено,„%: С 57,8, Н 6,8;

N 9,2, Cl 15,5.

Найдено, %: С 57,8; Н 7,2; N 9,5;

Cl 15,9.

2- Р2- (2- (4 Ц4- (трифторметил) фенил J фенилметил1-1-пипер азинил)-этакси1 этокси1 -ацетамид. Выход 78%. Дихлор- . а гидрат плавится при 178-181 С (ацетанитрил).

Анализ Сг Н 3 F N 0, 2НС1..

Вычислено, %: С 53,53; Н 5,99, N 7,80; Cl 13,17.

Найдено, %: С 51,47; Н 5,60, N 7,89, Cl 13,10.

3 13103

2-(2- (2-(4-(бис(4-фторфенил)иетил)-1-пиперазинил) этокси -этокси — ацетамид. Выход 90 . Дихлоргидрат о плавится при 188-190 С (ацетонитрил) .

Анализ С Н zq Fz Nq О ° 2НС1.

Вычислено, %: С 54 54; Н 6 17, М 8,29, Сl 14,0.

Найдено, : С 54,01, Н 6,38;

N 8,07; Сl 13,75. 10

1.2. Дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)— этокси)-ацетамида.

Добавляют 24,2 г (0,53 моль) гидрида натрия в раствор 172,9 r 15 (0,508 моль) 2- (2- (4-(дифенилметил)—

-1-пипераэинил) этокси) -этанола в

180 мл диметилформамида. После окончания добавки смесь нагревают до

40 С в течение 30 мин. После охлаж- 20 о дения в смесь добавляют за 10 мин

60 г (0,624 моль) 2-хлорацетамида.

Температура реакционной смеси поднимается до 40 С и выдерживают эту температуру еще 30 мин. Охлаждают, добавляют 30 мл воды и выпаривают до

1сухого остатка. Остаток взбалтывают в 1 л воды и экстрагируют полученную суспензию в бензоле. Органическую фазу высушивают над карбонатом калия и 30 затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке на двуокиси кремния (элюант : хлороформэтанол, 95 : 5). Полученный продукт растворяют в 45 мл этанола, к кото- 35 рым добавляют 24 мл этанолового раствора хлористоводородной кислоты

5,1 N.

Получают 19 г хлоргидрата 2-(2- 40 (2- (4- (дифенилмет ил) -1-пипер аз инил) этокси этокси -ацетамида с выходом 8%.

Точка плавления 196-197оС (ацетонитрил) .

Анализ С 3Н „NçО., 2НС1.

Вычислено, : С 58 72; Н 7,07, N 8,93, Cl 15,07.

Найдено, : С 58,29, Н 6,83;

N 8,44, Cl 15,01.

По описанному методу получают также дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси) этокси) -ацетамица.

Данное соединение перекристаллизо-55 вывают в изопропиловом спирте с одной молекулой растворителя.

Выход 11 . Точка плавления 100102 С.

97 4

Анализ С . Н С1М Оэ . С Н ОН 2НС1.

Вычислено, %: С 55,27; Н 7,16;

N 7,43; Cl 12,55 С1, „18,22.

Найдено, : С 53,10, Н 6,93, 79 °

1. 3. 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетамнд .

Растворяют 2,3 г (0,0057 моль) метил 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-

-1-пиперазинил)этокси)гацетата в

100 мл безводного метанола. Охлаждают о этот раствор до 5-10 С и вводят в.него аммиак в течение 20 ч. Выпаривают растворитель в вакууме, остаток растирают в порошок в эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 1,2 r

2- f2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил1-1пиперазинил1этокси)-ацетамида.

Выход 54 .. Точка плавления 109110ОC.

Анализ С21 Н?6С1И зО .

Вычислено, : С 65 02; Н 6,71, N1О83Cl914

Найдено, : С 65,13; Н 6,59;

N 10,95, Cl 9,54.

Используемый в качестве исходного продукта метил 2- (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил)этокси)— ацетат получают следующим образом.

Нагревают с обратным холодильником в течение 40 ч при хорошем перемешивании смесь 87 г (0,30 моль) 1- ((4хлорфенил)фенилметил)-пиперазина, 58 r (0,38 моль) метил (2-хлор° этокси)-ацетата и 40,3 г (0,38 моль) карбоната натрия в 500 мл безводного ксилола.

Охлаждают, фильтруют и промывают твердое вещество бензолом и отделяют промытое твердое вещество. Фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают хроматографией на колонке из двуокиси кремния. Таким образом получают 34 r (выход 27,8 ) целевого сложного метилового эфира.

Анализ С Н С1И О 3.

Вычислено, %: С 65,63, Н 6,70;

N 6,95.

Найдено, .: С 63,87; Н 6,55;

N 6,59.

Получены также две аддитивные соли.

Дихлоргидрат (точка плавления

123-125 С) .

Анализ C„H„ClN Оя 2НС1

Вычислено, %: С 55, 50; H 6, 1П;

N 5,89; Cl 14,9?.

1310397

Найдено, %: С 55,20; Н 6,23, N 5,65, .С1 13,2.

Дималеат (точка плавления 128130 С).

Анализ С Н C1N О 5

Вычислено, %: С 5670, H 551, N 4,41.

Найдено, %: С 57,01; Н 5,22;

N 4,45.

П р и.м е р 2. Получение кислот формулы I (у = ОН) .

2. 1. 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил -1-пиперазинил)-этокси 1-уксусная кислота.

Растворяют 16,8 г (0,0417 моль) метил 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил) — 1-пиперазинил1этокси1-ацетата (полученного по примеру 1.3) в

65 мл абсолютного этанола. Добавляют 42 мл 1И этанольного раствора

20 гидроокиси калия. Смесь нагревают с обратным холодильником 4 ч. Охлаждают и удаляют осадок фильтрацией посв ле промывки этиловым эфиром. Фильтрат выпаривают досуха. Растворяют в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют кристаллизоваться. Получают 10,5 r 2-(2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил1этокси)-аце30 тата калия (гигроскопичен) .

Выход 59%. Точка плавления 161163 С.

Анализ С „Н С1И О К.

Вычислено, %: С 59,0; H 5,63;

N 6,56.

Найдено,%: С 57,97 Н 5 77

N 6,48.

Растворяют содержащую калий соль в 100 мл воды и нейтрализуют 10%-ной

40 слористоводородной кислотой до рН=4.

Раствор экстрагируют хлоровормом и высушивают над сульфатом магния. Выпаривают досуха. Растирают в порошок остаток в этиловом эфире и оставляют

45 кристаллизоваться. Получают 7, 5 г

2- (2- (4-f (4-хлорфенил) фенилметил) — 1— пиперазинил)этокси -уксусной кислоты.

Выход 81%. Точка плавления 110115 С.

Анализ С, Н С1М О 3

Вычислено, 7: С 64,80; Н 6,489

N 7,20.

Найдено, %: С 62,3; Н 6,48, N 6,92.

Соответствующий дихлоргидрат, полученный в толуоле с выходом 80% плао вится при 225 С.

6 11 0э 2НС1, Вычислено, %: С 54,60; Н 5,85, N 6,07, Cl 15,38," Cl „, 23,07.

Найдено, %: С 54,42, Н 5,60, И 6у01, С1 15929; С1,>,, 23р08

2. 2. 2- (2-(4- (дифенилметил) -1-пиперазинил) этокси) -уксусная кислота.

Нагревают с обратным холодильником

3 ч смесь 19 г (0,054 моль) 2- 2(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)этокcHj -ацетамида (полученного по примеру 1.1) в 200 мл этанола и 27 мл вод" ного раствора гидроокиси натрия 4N.

Нейтрализуют 29,7 мл хлористоводородной кислоты (3,61N) до рН 6,3. Выпаривают этанол в вакууме. Фильтруют осадок. После выпаривания растворителя получают 17,4 r 2 — (2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси -уксусной кислоты„

Выход 91%. Точка плавления 100 С.

Анализ С.,„Hz@Nz0@.

Вычислено,%: С 71,1; Н 7,39;

N 7,90.

Найдено,%:С 69,1; Н 7,07 ; N 7,12 °

Дихлоргидрат точка плавления 217218 С (изопропиловый спирт).

Анализ С р„Н N О ° 2НС1.

Вычислено, %: С 59,02, Н 6,60, N 6,55, Cl 16,59.

Найдено, %: С 58,83; Н 6,94;(N

N 6,33; Cl 15,90.

По описанному методу получаю следующие новые соединения.

Дихлоргидрат 2-(2- (2-(4-(дифенил)метил)-1-пипер аз и нил)-э т о к си -э ток си)уксусной кислоты.

Выход 57%. Точка плавления 85 С (лиофилизированный; разложение).

Анализ С Н N О4 2НС1.

Вычислено, %: С 58 60, Н 6,84;

N 5,94", Cl 15,04.

Найдено,%: С 56,82, Н 7,82, N 6,02, Cl 16,76.

Дихлоргидрат 2 — j2- (2- 4- j(4-хлорфенил)фенилметил) -1-пиперазинил)этокcd этокси1 -уксусной кислоты.

Выход 82%. Точка плавления 112 С (лиофилизированный).

Анализ С Н С1И-,О 2НС1.

Вычислено, %: С 54 6, Н 5,78,, N5,,54,,Cl „,,? 1,03.

Найдено, %: С 52,48; Н бр10

N 5,72, С1 22,19.

Гидрат 2- (2- (4 — ((4-фторфенил) феHHJIMBTHJIj -1-пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты.

13103

Продукты нин

0,78

Теофиллин

0,23

Выход 1007. При плавлении продукт постепенно размягчается, начиная от

70 С.

Анализ Cz Hz FNzO 3 2 НгО °

Вычислено, %: С 63,1; Н 7,0, М 5

N 7,0.

Найдено, Е: С 63,7 Н 7,6, N 6,9.

Дихлоргидрат 2- (2- 2-(4- (бис(4-фторфенил) метил)-1-пиперазинил этокси) этокси1-уксусной кислоты.

Выход 40Х. Точка плавления 181183 С (ацетонитрил) .

Анализ С Нгв Р Nz04 2HCl.

Вычислено, Ж: С 54, 54; Н 5, 95, N 5,52, Сl 13,3.

Найдено, 7.: С 54 26, Н 6,13;

N5,57,, Сl 15,29.

Следующие продукты подвержены фармакологическим испытаниям, результаты которых приводятся ниже.

Дихлоргидрат 2-(2-f4-(дифенилметил)-1-пиперазинил) этокси)-ацетамида (продукт А, полученный по примеру 1.1)", 2- f2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1- 25 пиперазинил)этокси)-ацетамид (продукт В, полученный но примерам 1.1 и

1.3), 2-12-L4- (4-фторфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)-ацетамид (продукт С, полученный по примеру 1.1) 3П дихлоргидрат 2-(2-(4- ((4-метоксифенил)фенилметил1-1-пиперазинил)-этокси)-ацетамида (продукт 9, полученный по примеру 1.1), дихлоргидрат 2-(2-(2- Г4-(дифенилметил)-1-пиперазинил

35 этокси1этокси)-ацетамида (продукт Е, полученный по примеру 1.2), дихлоргидрат 2- (2- (2-t4- t(4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил) -этокси) этокси)-ацетамида (продукт Г, полу- 40 ченный по примеру 1.2), 2- (2-(4-((4хлорфенил)фенилметил -1.-пиперазинил этокси1-ацетат калия (продукт G полученный по примеру 2.1), 2-{2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил -1-пиперази- 45 нил) этокси -уксусная кислота (продукт

Н, полученный по примеру 2.1); дихлоргидрат 2- (2- (4- ((4-хлорфенил) фенилметил) -1-пипер азин ил) э токси)-уксусной кислоты (продукт I, полученный по примеру 2.1), 2-(2-(4-(дифенилметил) — 1-пиперазинил этокси)-уксусная кислота (продукт I, полученный по примеру 2.2), дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)этокси) этокси)-уксусной кислоты (продукт К, полученный по примеру 2.2), дихлоргидрат 2- (2- (2- 4- ((4-хлорфенил)фенилметил) — 1-пиперазинил1этокси1

97 8 этокси-уксусной кислоты (продукт L, полученный по примеру 2.2); гидрат

2- (2-(4-((4-фторфенил)фенилметил)- 1пиперазинил) этокси)-уксусной кислоты (продукт M полученный по примеру

2.2), дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-((трифторметил) фенил) фенилметил1 — 1-пиперазинил) этокси этокси)-ацетамида (продукт N, полученный по примеру 1.1) дихлоргидрат 2- (2-(2-(4- ((бис(4-фторфенил) метил) — 1-пиперазинил этокси этокси) -ацетамида (продукт О, полученный по примеру 1.1); дихлоргидрат 2-(2-(2-(4-(бис(4-фторфенил)метил) -1-пиперазинил) -этокси) этокси)уксусной кислоты (продукт Р, полученный по примеру 2. 2) .

Следующие известные структурные аналоги подвержены тем же самым фармакологическим испытаниям: 2-(4-(дифенилметил)-1-пиперазинил)-ацетамид (продукт 1), 2-(4- ({4 — хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-ацетамид (продукт 2), 2-(4-(дифенилметил)-1пиверазинил) -уксусная кислота (продукт 3), 2-(4- ((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)-уксусная кислота (продукт 4).

Спазмолитическая и антигистаминная активность.

Эта активность измерена на морских свинках по методу Г.Конзета и

P.Ðåññëåðà (Haunyn-Schmidibergs Arch. ехр . Path. Pharmacol 195(1940), 7 174) и сравнена с активностью теофиллина.

Морская свинка под действием анестезии и под нервно-паралитическим воздействием искусственно провентилирована. Было замерено эндотрахеальное давление. Повторяющиеся бронхиальные спазмы вызваны последовательными и постепенными внутривенными инъекциями, соответственно серотонина и гистамина.

Подлежащие исследованию вещества вводились также внутривенно.

В приведенной таблице показаны дозы продуктов (ЭЕ 50 в ммоль/кг), которые затормаживают у всех животных в среднем на 507. введенные бронхоспазмы.

1 ) 2

0,88

Токсичность у мьппи (тест Ирвина).

Эта токсичность изучена по тесту

Ирвина (SIRLOIN, General philosophy

and methodology of Screening: à multidimensional approach, Gordon Research Conference on Medicinal chemistry, Aug 3-7 (1959) at Colby Junior

College-New London).

Постепенные дозы исследуемого продукта вводятся через брюшину группам из трех мышей-самцов (весящих от 18 до 22 r).

Смертельные дозы (два животных из трех) для предлагаемых продуктов и для продуктов 1, 2, 3 и 4 (не сост" вествующих изобретению, m = О) следующие:

0,94

0,71

0,67

10,0.

0,32

0,25

1,14

0,66

0,23

7,0

0,205

9,44

0,20

7,3

0,093

9,5

5,69

0,39

Продукты Смертельная доза, мг/кг

0,79

10,0

0,08

2,1

255

0,76

232

0 35

0,19

386

0,19

"35

2,1

282

3,1

339

4О 32

277

7,8

-"32

116

138

Предлагаемые соединения лишены холинергической активности. Из этой таблицы вытекает, что данные продукты имеют отличную активность относительно бронхоспазм, вызванных соответственно серотонином и гистамином с более заметной избирательностью по отношению к последнему. И напротив,продукты 1, 2, 3 и 4 (не соответствующие изобретению, m = О) оказываются зна- <,,чительно менее активными.

Кроме того, этот. тест выявляет то, что определенные соединения, введенные в единственной дозе, обладают

708

942

505

372

161,5

506

507

9 1310397 10

Продолжение таблиць продолжительной антигистаминной ак? тивностью. Так, например, продукт 1, 3 введенный морской свинке в дозе

1 ммоль/кг внутривенным путем, после 5 ч сохраняет еще активность, рав0,45 жую 100Х.

1310397

927

1030

620

68,8

Составитель Г.Коннова

Редактор И.Сегляник Техред Н.Глущенко Корректор И.Эрдейи

Заказ 1865/24 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, R-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

В этом тесте токсичность предлагаемых продуктов оказывается очень слабой.

Смертельная доза (DL 50).

Слабая токсичность предлагаемых продуктов быпа подтверждена измерением DL 50, при введении per ов.

5 Так, для продукта 1 у крысы, она составляет 703 мг/кг для крысы-самца и 865 мг/кг для крысы-самки.

Для мьппи для того же самого продукта DL 50 соответственно составля10 ет 600 мг/кг (мьппь-самец) и 752 мг/кг (мьппь-самка).