Способ получения карбостирильных производных

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ .РЕСПУБЛИК (1% (П) (50 4 С 07 D 215/22, 243/08, ?95/04//А 61 К 31/47

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТЪГ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3328599/23-04 (62) 2745704/23-04 (22) 08. 09. 81 (23) 29.03. 79 (31) 37783/78 (32) 30.03.78 (33) Л . (46) 15.05.86. Бюл. У 18 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., ЛТД(ЮР) (72) Каэуо Банно, Такафуми Фудзиока, Ясуо Осиро и Казуюки Накагава (JP) . (53) 547.831.07(088.8) (56) Физер Л., Физер К., Реагенты для органического синтеза. М.: Мир, 1970, ч. II, с. 399. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИПЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы(1) 5 (СК2)О

0(СН );СН-(СН, - ъ-Р

Ц где R — атом водорода, С, -С "алкнльная группа, С -Ct-àëêåíèëüíàÿ группа, С -С -алкинильная группа или

С(-С4-фенилалкильная группа, R — атом водорода, С,-С -алкильная xpyrma или фенильная группа, R> — атом водорода или С, -С алкильная группа, R . — С -С -циклоалкильная группа, фенильйая группа, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из галогена, С -С -алкильной группы HJIH

С, -С -алкоксигруппы, С<-С -алкильная группа, имеющая одну замещенную груп" пу, выбранную из группы, состоящей из фенильной группы и С, -С -алканоилоксигруппы, С -С -алканоильная группа или бензоильная группа, R — атом водорода, оксигруппэ или С, -С -алкильная группа, С< -С алканоилоксигруппа или 3,4,5-триметоксибензоильная группа, Х вЂ” гало ген

n — 0 или целое число 1 или 2; (- целое число 2 или 3 и m — соответственно 0 или целое число от 1 до 6, но сумма g u m не должна превышать 6 углерод-углеродная связь между 3 и 4 положениями в карбостирильном скелете — простая или двойная связь замещенное положение боковой цепи общей формулы (сн Х1 — 0 (cHz)i cH (cHg M

ЦЗ где R>, R<, R, 8,m u Q имеют ука-занные значения, является одним из 4, 5, 6, 7 или 8. положе ний, о тли чающийся тем, что соединение общей формулы (II) 1232144 указанные где  — оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей с сое ине- формулы (IV) где R1,, R Х и и имеют значения, подвергают взаимодействию д нием общей формулы (III) 5 (СНБО, х-(cHg„-сн-(ca )m- N Rц 3 где К, К, К, (,m u Q имеют ука занные значения, Х -атом галогена, и выделяют целевой продукт или в случае необходимости полученное карбостирильное производное формулы (1), R — Х" или (К ) О где R — С -С -алканоильная группа

1 4 или 3,4,5-триметоксибензоильная группа, Х" — атом галогена, с образованием сложного эфира карбостирильной производной формулы (1) при условии, что когда К вЂ” фенильная группа, R< не должен означать

С -С -алкильную группу, замещенную

1 о фенильной группой.

Изобретение относится к способу получения . новых карбостирильных произв одных, обладающих фармаколо гической активностью, в частности обезболивакщей актив нос тью.

Целью изобретения является способ получения новых карбос.тирильных производных, обладающих усиленной обезболивамдей активностью.

Изобретение иллюстрируется следую. щими примерами„

Пример 1. 2 г 5-(2-окси-3(4-фенилпиперазинил) пропокси)-3,4дигидрокарбостирила смешивают с

30 мл ацетона и затем добавляют 12 мл

%лористого ацетила, после чего смесь нагревают в течение 10 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения реандионной смеси осажденный продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном. Полученные неочищенные кристаллы растворяют в 80 мл воды и смесь подщелачивают аммиачной водой, затем экстрагируют хлороформом, высушивают и отгоняют хлороформ. Остаток очишают хроматографически-на еиликагеле, получая 0,5 r 5" j2-ацетнл-окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных кристаллов с точкой

:нлавления 159-161 С.

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 7- (2-ацетокси-3-(4фенилпипераэинил)пропокси)-3,4-дигид5

t5

20 рокарбостирил в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 130-132 С.

Пример .3. 1,9 г 5-(,2-окси3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирила и 0,24 r гидрида натрия диспергируют в 40 мп ксилола и нагревают при температуре дефлег( мации в течение 1 ч. Затем температуо ру бани снижают до 130 С и постепенно добавляют 1,40 г хлористого 3,4,5триметоксибенэоила и смесь нагревают при температуре дефлегмации в течение 8 ч. Ксилол отгоняют из реакционной смеси, затем остаток выпивают в 80 мл воды и экстрагируют хлороформом. Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и отгоняют хлороформ. Остаток перекрис таллизовывают из этанола, получая 1,5 г 5- (2-(3,4, 5-триме токсибензоилокси) -3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных крисо таллов с точкой плавления 125-127 С.

Пример 4. 2,5 г 1-бензил-5окси-3,4-дигидрокарбостирила и 0,48 r

500 масляного раствора Na0H смешивают с 30 мл диметилформамида и перемешивают, затем туда добавляют 4 г

1-хлоро-3-(4-фенилпипераэинил)-пропана и смесь нагревают при 50-60 С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давле4 нием и полученный остаток экстрагируют хлороформом. После отгонкн хлороформа, полученный остаток перекрис1232144 таллизовивают из лигроина, получая

2, 1 г 1-бензил-5- (3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси) -3, 4-лигидрокарбостирила в виде бледно-желтоватых игольчатых кристаллов с точкой плавления 113 С.

Аналогично получают следующие соединения:

6-хлор-7-(3- (4-(2, 3-диме тилфенил) — 10

1-пипераэинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил; 1/2 гидрат; т. пл. 155156®С; бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси метанол-этанол), 1-норм-гексил-6-хлор-7- 13- (4- (2, 15

3-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси (-3,4-дигидрокарбостирил моноксао лат; т. пл. 178 С бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), 1-аллил-6-хлор-7- 13-(4-(2,3-диме- 2о тилфенил)-1-пипepазинилjпропокси)—

3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. о

Э т.пл. 171-172 С,, бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола);

1-(3-фенилпропил)-6-хлор-7- 13-(4- 25 (2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил монооксалат, т.пл. 218-219 С, бесцветные иглообразные кристаллы (из ,смеси метанол-вода), 8-бром-5- (6-(4-(2,5-дихлорфенил)—

1-пипераэинил) -гексилокси) карбос тирил т.пл. 125-126 С, бесцветные иглообраэные кристаллы (из этанола);

5- (3- (4- (2-хлор-6-ме тилфенил) -135 пиперазинил1прог окси3 -3 4-дигидрокар8 бостирил, т. пл. 206-209 С; бесцветные пластинчатообразные кристаллы плоской формы (из этанола), 7- (3-(4-(2-хлор-6-метилфенил)-1- 4О пиперазинил)-пропокси (-3,4-дигидрокарбостирил; т.пл. 162-164 С; бесцветные кристаллы призматической формы (as этанола);

5- 13-(4-(2„3-диметилфенил)-1-пи- 45 перазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 1 97-198 С, бесцветные кристаллы пластинчатой формы (из этилацетата)

7- (3- (4- (2, 3-диме тилфенил) — 1-пипе-50 разинил)пропокси -3,4-дигидрокарбо— стирил; т.пл. 153-154 С; бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола), 7-f3-(4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил т. пл. 225-.226 С, светложелтые коисталлы игольчатой формы, 7-(3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси -карбос тирил мо ногидрохлорида моногидрата т. пл. а

262-263 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из метанола);

5- (3-(4- (2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил т.пл. 170-172 С, бесцветные кристаллы призматической формы (иэ смеси этанол-хлороформ)

7- (3- (4- (2, 5-дихлорфенил) -1-липео ри зинил) про покси j-3, 4-дигидрокарбостирил; т. пл. 153-155 С; бесцветные кристаллы хлопьеобразной формы (из смеси этанол †хлороформ);

5- (3-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил; т.пл. 206-207 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол-хлороформ)

7-(3-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 170-172 С, бесцветные кристаллы призматической формы (и смеси этанол — хлороформ)

5- (3-(4-(3,4-дихлорфенил)-1-пицера зинил) пропокси) -3, 4-дигидрока рбостирил; т.пл. 188-190 С; бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси этанол — хлороформ), 7-(3- (4-(3,4-дихлорфенил)-1-пипера винил) пропокси1-3, 4-дигидрокарбостирил; т. пл. 180-182 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол — хлороформ);

5-13- (4- (3, 5-дихло рфенил) -1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил; т.пл. 224-225 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол — хлороформ);

5-(3-(4-(3,4-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси)-3 4-дигидрокарбостирил; т. пл. 200-201 С, бесцветные

8 кристаллы игольчатой формы (из метанола);

7- I"-14-(3,4-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 170-171 С, призматические кристаллы желтоватого цвета (из этанола), 5- (3- (4-(3-хлор-4-метилфенил) -1пиперазинил) пропокси j-3,4-дигидрокарбостирил; т. пл. 192-193 С иглообраэные кристаллы, слабожелтоватого цвета (из смеси метанол — хлороформ);

7- (3- (4 (хлоро-4-метилфенил) -1пинеразинил) -пропокси) -3,4-дигидрокавбостирил; т.пл. 158-157 С, игло1232144 образные кристаллы слабожелтоватого цвета (из этанола)

5- (3-(4-(2-метил-3-хлорфенил)-1пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 202-203 С, бесцветные кристаллы пластинчатой AopHbl (из смеси этанол — хлороформ);

5-(3-(4-(2-метил-5-хлорфенил)-1пиперазинил пропокси -3,4-дигидро- 1р карбостирил; т.пл. 172-176 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол — хлороформ);

7- (3-(4-(2-метил-3-хлорфенил)-1пиперазинил1пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил; т.пл. 162-163 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол — хлороформ)

7- (3- (4- (2-метил-5-хлорфенил)-1пиперазинил)пропокси1-3,4-дигидро- 2о карбостирил; т.пл. 138-139 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

5-(3-(4-(3,5-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокар- 25 бостирил; т.пл. 208-209 С бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола);

5-(3- (4-(2,5-диметилфенил)-1-пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирнл; т. пл. 166-167 С; бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола), .7-(3-(4-(3,5-диметилфенил)-1-пиперазинил) п@опокси) -3, 4-дигидрокарбо- З> стирил; т. пл. 167-168 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из метанола);

7- (3- (4- (2, 5-диметилфенил) -1-пиперазинил)пропокси) -3,4-дигидрокар- 4О бостирил, т.пл. 148-150 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола), 7-(3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил) гропокси) -карбостирила гидрохло- 4 рид, т. пл. 236-237 С-, бесцветные кристаллы иглообразной формы (из смеси этанол — вода), 5- (3- j4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбости- у рил, т.пл. 265-268 8С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси этанол — вода);

7- (3-Pi-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)прописи -карбостирил дигидро- >> хлорида ионогидрат т.пл. 128-131 С; бесцветные аморфные кристаллы (из смеси этанол — вода);

5- (3- t 4-(4-Аторфенил) -1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил; т.пл. 187-188 С бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола);

7- (3- (4- (4-фторфенил) -1-пипе разинил) пропокси -3, 4-дигидро карбостирил т. пл. 168-169 С, бесцветные иго лообразные кристаллы (из этанола);

7- (3- 4- (2, 5-диме тилфенил)-1-пиперазинил пропокси)-3,4-дигидрокаро, бостирил; т. пл. 148-150 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

7- (3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропокси -карбостирила гидрохлорид; т.пл. 236-237 C бесцветные кристаллы иглообразной формы (из смеси этанол — вода);

5-(3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил

У т.пл. 265-268 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси этанол — вода);

7- (3-(4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)пропокси -карбостирил дигидрохлорида моногидрат т.пл. 128-131 С, бесцветные аморфные кристаллы (из смеси этанол — вода), 5-(3-(4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 177-179 С, бесцветные кристаллы хлопьевидной формы (из этанола), 5- (3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 171-172 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола);

5- (3- (4- (4-ме тилфенил) -1-пиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 195-196 С, бесцветные кристаллы хлопьевидной формы (иэ этанола);

7- (3-(4-(2-метилфенил)-1-пиперазинил) пропокси)-3, 4-дигидрокарбостирил; т. пл. 151-153 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

7-13- (4-(3-метилфенил)-1-пиперази нил) про пок си 1-3, 4-ди гид рок арбос тио, рил; т.пл. 169-171 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

5- (3-(4-(2-хлорденнл)-1-пипера; зинил) про по к си) -3, 4-ди гидро карбос тирил; т. пл. 168-169 С бесцветные

1232144 крйсталлы хлопьевидной формы (из этанола), 5- (3-(4-(3-бромАенил)-1-пиперазинил)пропокси)-. 3;4-дигидрокарбостирил; т.пл. 190-192 С, бесцветные кристаллы пластинчатой формы (из смеси хлороформ-этанол)

7-(3-(4-(3-бромденил)-1-пиперазинил) про пок си) -3, 4-ди гид рок арбос тирил; т. пл. 159-160 С, бесцветные t P кристаллы игольчатой формы (из этанола)

5-$3-(4-(4-норм-бутнлфеннл)-1пиперазинил) пропокси) -3,4-лигидрокарбостирил; т. пл. 184-185ОС бес- 15 цветные кристаллы пластинчатой формы, 7- j3-(4-(4-норм-бутилфенил)-1-пиперазинил) пропокси)-3, 4 — дигидрокарбостирил т. пл. 134-135 С, бесцветные кристаллы пластинчатой формы 20 (из изопропанола);

6,8-дихлоро-5-12-метил-З-(4-(3фторфенил)-1-пиперазинил) пропокси)—

3,4-дигидрокарбос тирил; т. пл. 133о

135 С, бесцветные кристаллы призмати-25 ческой формы (иэ этанола);

1-бензил-6-хлоро-5- (3-(4-бензил1-гомопиперазинил)-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, маслообразное вещество, и 1,5738, 27

6-хлоpn-5- (3-(4-бензил-1-гомопиперазинил)-пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил т.пл. 121-124 С, бесцвет— ные кристаллы призматической формы (из смеси этанол-вода) р 35

7- (5-(4-фенин,--1-пиперазинил) пентилокси) -3,4-дигидрокарбостирил, т. пл. 156-158 С, желтые кристаллы о, игольчатой формы (из этанола)

1-этил-7-(3-(4-(4-бромфенил)-1 в :4p пиперазинил1 пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирила моногидбромид; т. пл. 144о

145 С, бесцветные кристаллы игольчатой Аоржц

7-13- (4-(4-бромфенил)-.1-пипераэи- 45 нил| нропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил, т.пл. 220-222 С, бесцветные кристаллы игольчатой Аормы;

8-хлоро-5- (3- (4- (3-хлорфе нил) -1пиперазинил) гропокси -3 4-дигидрор 50 карбостирил; т.пл. 133-134 С, бесцветные кристаллы хлопьевидной формы (из этанола);

1-метил-7-(3-(4-(3-хлорфенил)-1пиле рази нил) пропок си 1-3, 4-ди гидроО

55 карбостирил т. пл. 78-79 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси изопропанол — вода) 8

8-хлоро-5-(З-(4-Аенил-1-пиперазинил) лропокси) -3,4-дигидрокарбос тирил," т.пл. 133-134 .С, бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

6-бромо-5- (3-(4-фенил-1-пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил; т. пп. 160-161 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из иэопропанола)

4-фенил-6-(3-(Ц-фенил-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил т. пл. 163-165 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола);

6- (3- (4-(2-метоксифенил) -1-пиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил," т, пл. 147-149 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси изопропанол — вода);

6- (3- (4- (4- кетилфенил) -1-пиперазинил) про покси) -3, 4-дигидрокарбос тирил т. пл. 193-194 С; светложелтые кристаллы призматической формы (из метанола);

1-этил-6-13- (4-фенил-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостио рил, т. пл. 100 С; бесцветные кристаллы призматической формы (из лигроина), 1-бен зил-6- Е3- (4-фе нил-1-пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостио, рил, т. пл. 95 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси лигроин — простой эд.ир);

1-бензил-5- 13- (4-бенэил-1-пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 108-110 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из иэопропа нола ), 4-ме тил-6- (3-(4-фенил-1-пиперазинил) пропокси)-карбостирил; 1/4-гидра т, т. пл. 201-202 С, бесцветные кристаллы хлопьевидной формы (из метанола);

6- (4- (4-Ае нил-1-пиперазинил) бутокси)3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 142о

144 С бесцветные кристаллы игольчатой формы (иэ этанола), 8-3- (4- (4-фторфе нил-1-пи пе разинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

Э т. пл. 157-159 С; бесцветные кристаллы призматической формы (из этанола);

5- (5- (4-(2-ме токсифенил) -1-пилеразинпл1пе н тило кси)-3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 154-156 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из этанола) 1232

4-фенил-7- (3-(4-фенил-1-пиперазинил) пропокси1-3, 4-дигидрокарбостирил, т. пл. 138-140 С; бесцветные кристалла игольчатой формы (из смеси простой эфир — гексан); 5

4-фенил-7- 3-4-(2-метоксифенил)1-пиперазинил) пропокси-карбостирил т.лл. 161-162 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (иэ смеси иэопропанол — вода)

Примеры 5-35 приведены в табл. 1.

144 10 бостирил, т.пл. ttt Ñ; бесцветные кристаллы игольчатой формы (иэ смеси лигроин — бензол), 6-(2-окси-3-(4-фенил-1-пиперазиV нил)пропокси)-карбостирил т.пл.221224 С; бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси этанол— хлороформ);

Hp и м е р ы 37-46. Аналогично примеру 36, получают следукицие соединения (см. табл.2).

Пример 36. 1,8 r 1-метил-5окси-3, 4-дигидрокарбостирила и 1 г

Na0H (50Х в масле) смешивают с 30 мл диметилформамида. Затем туда добавляют 2,6 г 1-хлоро-2-окси-3-(4-фенилпипераэинил) пропана при комнатной температуре и смесь перемешивают при

70-80 С в течение 3 ч., Реакционную смесь выливают в воду и органический слой экстрагируют хлороформом. После отгонки хлороформа полученный остаток растворяют в ацетоне и измеряют рН раствора путем добавления аце- 5 тонового раствора щавелевой кислоты.

Осажденные кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из смеси метанол-ацетон, получая 2,8 г

1-метил-5-(2-окси-3-(4-фенилпипера- ЗО зинил)пропокси) -3,4-дигидрокарбостирилоксалат в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 220-22t C (разложение).

Полученыоследующие соединения:

7-(2-окси-3-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазинил пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил, т.пл. 172-174 С, бесцветные кристаллы призматической формы (из смеси хлороформ — этанол);

1-бензил-5-(2-окси-3-(4-фенил-1 иперазинил)пропокси1-3 4-дигидроO о карбостирил; т. пл.. 152-153 С, бесцветные кристаллы игольчатой формы (из смеси лигроин — бензол), 45

1-этил-5- f2-окси-3- (4-.фенил-1-пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарИзучение обезболивающей активности. ь

Использовали самцов машей штамма.

ddy с живым весом примерно 20 г. Исследуемая группа состояла иэ 10 мышей. Водную гуммиарабиковую суспензию исследуемого соединения (80 мг исследуемого соединения и 1 г гуммиарабика) на 100 мл физиологического раствора NaC1) вводят орально в каждую ьышь при дозе 8 мг исследуемого соединения на килограмм живого веса.

Через 1 ч после введения каждую мышь помещали в газовую камеру (t3 13 " ! 24 см). Газообразный кислород, содержащий 4Х галогена 2-броме-2-хлоро-1» 1-трифторэтана, пропускают через камеру со скоростью 2 л/мин в течение 3 мии. усыпленную мышь вынимают из камеры и измеряют время между возникновением анестезии до пробуждения но установочному рефлексу в качестве признака. В мышей контрольной группы орально вводят 1Х-ный водный физиологический раствор гуммиарабика при дозе 0,1 мл/10 r живого ве.са.

Исследованные соединения.

Предлагаемые соединения 1-39 даны в табл.3.

Испытания по увеличению активности в анестезии (см. табл.4).

Результаты испытаний приведены в табл. 5 и 6.! г!

232!44

Та блица 1

Точка плавКристаллическая форма (растворитель перекристаллизации) Пример

Соединения ления, С

196-198

2 13-215

Бесцветные игольчатые кристаллы (метанол— эфир) 112-114

Бесцветные пластинчатые кристаллы (этанол)

Желтоватые

237-238 и голь ча тые кристаллы (метанол) 149-150

Желтоватые игольчатые кристаллы (этанол) 255-258

Бесцветные игольчатые кристаллы (метанол— эфир) Бесцветные игольчатые

156-158

134-137

123-124

Бесцветные игольчатые крис таллы (из о про панол ) 5 5- (3- (4-Фе нилпипе разинил) пропокси)-3, 4-дигидрокарбостир моногидрохлорид

6 6- (?-(4-Фенилпиперазинил) этокси)-3,4-дигидрокарбостирил; моно гидрохлорид моногидрат

7 7- (3- (4-Фенилпиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

3/4 гидрат

8 8- (3-(4-Фенилпипераэинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбос тирил

9 7-(3-(4-Фенилпиперазинил) пропокси) -карбостирил

10 7- (3-f4-(4-Метилфенил)пипераэинил)пропокси -3,4дигидрокарбостирил

11 6-Бромо-7-(3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил; дигидрохлорид

12 7- (3- (4-(3-Хлорфенил) липеразинил пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

13 7- (3-f4-(2-Метоксифенил) пиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил

14 7-(4-(4-Фенилпиперазинил) бутокси) -3,4-дигидрокарбос тирил

Бесцветные к рис таллы (метанол— эфир) Бесцветные кристаллы (ме танолэфир) кристаллы (этанол)

Бесцветные по ро шко вид-. ные кристаллы (этанол) о

262 (разложение) 1232144

13

Бесцветные . 204-207 кристаллы (этанол) 125-127

Бесцветные 1.89-192 кристаллы (этанол ) Бледно-желто- 215-2 16 ватые игольчатые кристаллы(метанол) 260-265

146147

146-147

229-232

122-125

15 1-Метил-7-(3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дипщрокарбостирил; дигидрохлорид

16 1-Бензил-7-(3-(4-фенилпиперазинил) пропоксн)-3,4-дигидрокарбостирил!

7 1-Аллил-7- (3-(4-дзенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил; дигидрохлорид

18 1-Пропаргил-7- 3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4дигидрокарбостирил; дигидрохлорид

19 4-Метил-7- (3-(4-фенилпиперазинил) пронокси1-3,4-дигидрокарбостирил; дигидрохлорид, дигндрат

20 7- (3- (4-(3,4,5-Триметоксифенил) пиперазинил) пропокси 3, 4-дигидрокарбос тирил; . дигидрохлорид

21 7- (3- (4-(3, 4-Диметоксифенил) пиперазинил) пропокси) 3, 4-дигидрокарбостирил

22 7- (?-Метил-3-(4-фенилпиперазнннл)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

23 . 8-Бром-6-хлор-7- ГЗ-(4-фенилпиперазинил)пропокси)—

3,4-дигидрокарбостирил; дигйдрат, 24 5-(3-(4-Фенилгомопиперазинил)-пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил

Бледно-желтоватые игольчатые крис таллы (этанол) Бесцветные кристаллы (метанолэфир) Бесцветные игольчатые кристаллы (метанол— этанол) Коричневые игольчатые кристаллы (этанол) Бесцветные хлоньсвидные кристаллы (метанолвода) Бесцветные игольчатые кристаллы (этанол) Бесцветные хлопьевидные кристаллы (лигроин.— бензол).

225-227 (разложение) 16

1232144

Продолжение табл. 1

Бесцветные

1 73-176

126-127

143-145

Бесцветные игольчатые кристаллы (этанол) Бесцветные игольчатые

13f-f32 крис таллы (изопропанол) 158-159

Бесцветные кристаллы

130-132

125-127

235-242

198-199

Бесцветные игольчатые кристаллы (метанол) 4-Метил-? - (3- (4-фе нилпиперазинил) пропокси) карбостирил

26 5-(3-(4-Циклогексилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

27 7- (3-(4-Бензилпиперазинил) пропокси1-314-дигидро карбостирил

28 5- (3- (4-Аце тилпиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

5-(3- ((4-Бензоилпиперазииил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид

30 5- (3- j4-(2-Ацетилоксиэтил)— пиперазинил пропокси -3,4дигидрокарбостирил

3! 5- (3- f4-. (2-оксиэтил) пиперазинил пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил

7- (2-Аце тило кси-3- (4-фенилпиперазинил) пропокси) -3, 4дигидрокарбос тирил

33 5-f2-3,4,5-Триметоксибензоилокси)-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

34 7- (3- (3-Метил-4- (4-хло рфенил} -пиперазинил) пропокси)—

3, 4-ди гидрокарбос тирил, дигидрохлорид

35 4-Фенил-7-13-(4-фенилпиперазннил)пропокси)карбостирил кристаллы (метанол— эфир) Бесцветные игольчатые кристаллы (этанол) Бесцветные и гол ьча тые крис таллы (этилацетат— эфир) Бесцветные пластинчатые кристаллы (метанол— эфир) Бесцветные хлопьевидные к рис таллы (вода) Бесцветные кристаллы (этанол) Бесцветные кристаллы (этанол}

253-254 (разложение) 240 (разло- жение) 1232144

17!

Та блица 2

Пр ме

Соединения

251-253

Бесцветные кристаллы (вода) 183-184

Бесцветные крис таллы

148-150

239-241

223-224

66-70

Бесцветные игольчатые крис таллы (иэопропанол) .45 6-(2-Окси-3-(4-фенилпипера- Бесцветные зинил) -пропокси) карбос тирил кристаллы полугидрат (ме танол) 218-219

190-191

37 6,8-Дихлор-5- (2-окси-3(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид

6-Хлор-7- (2-окси-3- f4- (2метоксифенил)пиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбос тирил

39 1-Бензил-5- (2-окси-3-(4-фенилпиперазинил) пропокси)3, 4-ди гидро карбос тирил

40 5-(2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил; моногидрохлорид

41 6- (2-Окси- 3-(4-фенилпиперазинил}пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид, полугидрат

42 7-(2-Окси-3-(4-(4-хлорофенил) пиперазинил) пропокси 3, 4-дигидрокарбос тирил; моногидрохлорид, моногидрат

43 8- (2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, маногидрохлорид

44 1-Аллил-5-(2-окси-3-(4-(4метилфенил)пиперазинил)пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

4-Метил-7-j2-окси-3-(4-Аенилпиперазинил) пропокси) карбос тирил моногидрохлорид

Бесцветные игольчатые крис таллы (пиробензолэфир) Бесцветные игольчатые кристаллы (вода) Бесцветные игольчатые кристаллы (вода) Бесцветные кристаллы (метанолэфир) Бесцветные игольчатые кристаллы (лигроин— бенэол) Бесцветные кристаллы (этанолэфир) 263

123-124

Номер соеСоединения

13 динения

5 16

18

20

35 21

26

19 1232144

Таблица 3

5- (2- Окси-3- (4-фенилпипераэинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила; моно гидрохлорид

7- (2-Окси-3-(4-фенилпиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирила; моно гидрохлорид

8-Хлор-5-(2-окси-3-(4-(4-хлорфенил) -нипераэинил про покси) -3, 4-дигидрокарбостирила моно- gp гидрохлорид

6, 8-Дихлор-5- (2-окси-3- (4-фенилпиперазинил) пропокси)-3,4дигидрокарбостирила, моно гид- 25 рохлорид

5- (3-(4-Фенилпиперазинил) пропокси1-3,4-дигидрокарбос тирила; дигидрохлорид

7- (3- (4-Фенил пипера эинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирила; ди гидро хлорид

1-Метил-5- (2-о кси-3- (4-фе нилпипераэинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила, моногидрохлорид

1-Бе нзил-5- (? -о кси-3- (4-фе нилпипераэинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила," моногидрохлорид

1-Метил-5- (3- (4-фе нилпи пс разинил) пропо кси) -3, 4»ди гидро к ар-4 бо с тирила, моно гидро хло рид

10 5- (4-(4-(4-Метилфенил)пиперазинил1 бутокси -3,4-дигидрокар- 24 бостирил

11 1-Аллил- (5- (2-окси-3-(4-метилфенил)пиперазинил)пропокси 3,4-дигидрокарбостирил

12 1-Бензил-7- (3-(4-фенилпипераэинил) пропокси) -3, 4-дигидрока рбо с ти рил

Продолжение табл. 3

f г

4-Метил-7-(3-(4-фенилпипераэинил)пропокси) -карбостирил

7-(3-(4-Бенэилпиперазинил)пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

7- (3-(4- (4-Ме тилфенил) пиле разинил1 пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

7- (3- 4-(4-Хлорофенил)пиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

7- (3- j4- (2-Метоксифенил) пиперазинил1 пропокси-3, 4-дигидрокарбос тирил

7- (3- (3-Ne тил-4- (4-хло рфе нил) пипераэинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила дигидрохлорид

8- (3- (4-Фенилпиперазинил) пропо кс и) -3, 4-ди гидро ка рбо с тирил

5- (2-Ацетилокси-3- (4-фенилпиперазинил)пропокси1-3,4-дигидрокарбостирил

5- |2-(3,4,5.-Триметоксибензилокси)-3-(4-фенилпиперазинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил

7- (3- (4- (2-Ne то к сифе нил) липе разинил) пропокси) -карбостирила ди гид рохлорид

1-(2-Пропил)-7-EX-(4-фенилпиперазинил)пропокси) -3,4-дигидрокарбостирила диг;., рохлорид

7-(3- Е4-(3-Фторфенил)пиперазинил1пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

7- (2-Ие тил-3- (4-фе нилпипе ра зинил) пропо кси) -3, 4-дигидро карбостирил

4- (3-(4-Фенилпиперазинил)пропокси) -карбостирил

21 1232144

Продолжение табл. 3i

Таблица 4

Номер соеСоединение

27 4-Фенил-7-13-(4-фенилпипераэинил)пропокси)-карбостирил динения

40 6- (2-Гидрокси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, 1/2-гидрат

29 7-3- 14- (3, 4, 5-Трйметоксифенил) пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирила, дигидрохлоРид

41 7- 13- (4-(3-Бромфе нил} пи перазиHHJIj пропокси) -3, 4-дигидро карбостирил

30 5- L3- (4-Цикло гексилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил 42 6,8-Дихлор-5-(2-гидрокси-3-14" (4-хлорфенил)пипераэинил пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид 1/2-гидрат

43 7-12-(4-Фенилпиперазинил) этокси) -3,4-дйгидрокарбостирил

44 8-Бром-5-3- (4-(4-метилфенил) ниперазинил) пропокси-3,4-дигидрокарбостирил

45 5- (5- (4- (2-Метоксифенил) пиперазинил1не нтокси)-3, 4-дигидрокарбостнрил

34 7- (3- (4-Ацетилпиперазинил) пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил

46 8- (3- (4- (2-Меток сифенил) пинеразинил) пропокси j карбостирил дигидрохло рид

35 17- 3-(4-Бензоилпиперазинил) пропоксиj-3,4-дигидрокарбостнрил

36 6- (3- (4-Фенилпиперазинил) пропокси) карбостирил

37 7- (3-(4-Фенилпиперазинил) про- 45

48 5 13- f4-(2-Этоксифенил) пиперазинил) пропокси) -3,4-дигндрокарбостирил

38 1-Гексил-7- (3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидро- 50 карбостирила, дигидрохлорид

39 7-(3-(4-(3-Хлорфенил)пиперазинил) пропокси -3, 4-дигидрокарбо с тирил 55

6-Хлор-8-бром-7-(3-(4-фенилпипераэинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила, дигидрохлорид

5- (3-(4-Фенилгомопипераэинил) . пропокси) -3, 4-дигидрокарбостирил

7- (3- 14- (2-Аце тилоксизтил) пиперазинил) пропокси)-3, 4-дигидрокарбостирил

7-3-(4-(2-Оксиэтил)пиперазинил 1пропокси-3,4-дигидрокарбостирил

8-Бром"5"(3-(4-фенилпипераэинил}пропокси)-карбостирил," дигидрохлорид, моногидрат

49 7- (3- (4-(2-Зтоксифенил) пиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил

50 6-Хлор-7- (3- (4-фенилпипе ра зинил) пропокси) -3, 4-ди гидрокарбостирил дигидрохлорид моногидрат

24

i 232) 44

51

52

66

67

55

56

70

72

59 бостирил

60

61

62

Лродолжеыие табл.4

6-Бром-7- j3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил дигидрохлорид

7- (3- (4- (2-Хлорфенил) пиперази- 10 нил) про покси) -3, 4-ди гидрокарбастирил

7- (3- (4-(4-Метоксифенил) пипераэинил) пропокси) -3,4-дигидро- 15 карбос тирил

7- f4-(4-Фенилпиперазинил) бутокси) -3, 4-дигидрокарбос тирил i -Метил-7- (3- (4-фе нилпипе ра зинил) пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

4-Метил-7- f3- { 4-фе нилпи не раз инил) -пропокси) -3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид," дигидрат

5- (3- (4-(2-Фторфенил) пиперазинил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

7- (3- f4-(2-Фторфенил) пиперазинил) пропокси -3, 4-дигидрокарбостирил

5- (3- (4-(3-Фторфенил) пиперазинил) про по кси1 -3, 4-ди гид рока р6остирил

5- (3- (4-3, 4-Диме ток сифе нил (.=.— пераэинил) пронокси)-3,4-дигидро карбос тирил

7- (3- 4-3,.4-Диме токсифе нил (пиперазинил) про покси) -3, 4-дигидрокарбостирил

5- f2-Метил-3- (4-фенилпиперазинил) пропокси -3, 4-дигидрокарбо.— стирил

5- (2-Гидрокси-3- (4-фенилпиперазинил) про по кси) -3, 4-ди гидро карбос тирил; моно гидрохлорид

Лродолжение табл.4

1 1 2

6- (2-Гидрокси-3- (4-фенилпиперазинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид, 1/2 гидрат

8-Хлор-5 (2-гидрокси-3 (4- (4хлорфенил) -пипераэинил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид

6,8-Дихлор-5-j2-гидрокси-3(4-фенилпипераэинил)пропокси1—

3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохло рид

8-Бром-5-(2-гидрокси-3-(4-фе-. нилпиперазинил)пропокси -3,4.дигидрокарбостирил

6- (2-Гидро к си-3- (4-фенилпи пе разинил) -про по кси 1-3, 4-дигидрокарбостирил; 1/2 гидрат

8-Бром-5-j2-гидрокси-3-(4-фенилпиперазинил)пропокси)-карбостирил

1-Этил-7-(3-фенилпипераэинил)" нропокси-3,4-дигидрокарбостирил, дигидрохлорид

5- j3- (4-(4-Фторфенил) пиперазинил1 про покс и) -3, 4-ди гидрокарбостирил

7- 3- (4- (4-Фторфенил) пиперазинил пропокси -3,4-дигидрокар7- (3-(4-(3-Метилфенил)пипера» зинил пропокси)-3,4-дигидростиPHJI

5- (3- (4- (2-Хлорфенпл) пиперазинилДпропокси 3, 4-дигидрокарбостирил

5-3- j4-(3-Бромфенил) пиперазинил) пронокси-3, 4-дигидрокарбостирил

7 6 5- (2-Гидрокси-3-трет-бутилами(из- нопропокси)-3,4-дигидрокарбовест- стирил оксалат ное) 25 l?32144

Т а блица 5

26

Таблица 6

Время, мин

Время, мин

Номер соединения

Время, мин

Номер соединения (доза

8 мг/кг) Время, мин

Номер сое5 динения

Номер соединения (доза

8 мг/кг) 45 8,3i3,6

7,1+2,9

1о 41

11 6,8 2,2

12 7,5+3,5

13 8,1+2,7

9,3 4,9

11, 7 5, б

7,9 3,4

4,7

8,3+3,3

9,3 3,1

9, 6+2,4

43

14 7, 54.4, 3

7,4+2, 7

9,7 2,8

64 7,6 3,9

15 12 7ФЗ 5

16 11,425,6 10

9,7 3,1

14,5 4,7

2,913,5

66

17 13, 6+5, 2

18 8,4<2,5

53

19 9,3+3,5

7,222,6

10

20 9,8+3, 7.

14,7+5, 1

7,9+2,6

30 7,9+3,7 1о 56

16,6 6,5

12,6+3,8

31 8,2+3,9

32 7,9+3,1

7,6+4,2

72 16, 6 6,4

23

12,5+5,3

33 7,4+ 2,6

14,4+5,4

24

11,6 6,7

74 7,7+2,7

7,8+3,3

113 5i5i 3

11,914,7

25

34 7,8+3,4

35 8,2 3,7

8,5 3,7

7,8 3,2

10, 2 5,8

9,324,4

7,113,4

3,9 0,6

4о 61

36 15,3+3, 1

7,2+2,5

62

63

37 13, 1+6, О

38 5,0i2,9

Физиоло- 4,08-0 65 гический соляной раствор

9,3+4,9

Составитель Т.Якунина

Редактор М.Недолуженко Техред В.Кадар

Корректор И.Шароши

Заказ 2666/61 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, F-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4.

16,9 7,9

16,8+6,2

8,9 2,4

7,5 3,3

9, 5 3,2

7,9+3,7

8,113,9

10,4+4,1

7,6 3,9

13,1+2,9

9,1+4,2

7,6 3,1

9,5 4,4

7,9 -3,4

7,4+2,7

8,8й3,4

7,613,9

8,8+3,4

8,9 2,4 l5,2+3,7