Способ получения производных хиназолина или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами

 

Изобретение касается производных хиназолина (ПХ), в частности общей формулы I О HN- СО Rpx: где X одинарная связь или алкилен, С2 -С -алкенилен или фенил; R -COOH, CHjN RS 4 вместе с атомом азота образуют пирролидиновый, морфолиновьш, неили замещенный С -С -алкилом пиперазиновый цикл; R и Rj - независимо друг от друга Н, галоген, С -С4-алкил, С -С4-алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами. Цель - создание новых производных хиназолина , обеспечивакяцих антиаллергическую активность и позволяющих их использовать в медицине. Синтез ПХ ведут из соответствующего амина, который ацилируют.соединением формулы II (O) Y, где Y-галоген, ОН или 0-C(0)ORj; R -бензил, фенил, C( апкил; R и X указаны выше, в среде органического растворителя (диметилацетамида) в присутствии основания. В качестве ацилирующего агента может быть применен ангидрид формулы III Х-С(0), где X - только С, алкилен, в среде органического растворителя при кипячении.Выделение ПХ ведут либо в свободном виде, либо в виде солей с щелочным металлом. Испытания ПХ показывают, что они проявляют антиаллергическое действие против астмы, ренита, сенной лихорадки , крапивницы и дерматитов и имеют LDfo 800 мг/кг. 1 табл. I СО ее о сх со vl

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК 1.. 13

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

HN

R — Х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3624052/23-04 (22) 25.07.83 (31) 8222591 (32) 05.08.82 (33) GB (46) 30.04.87. Бюл. Ф 16 (71) Фармиталия Карло Зрба С.п.А. (IT ) (72) Джанфедерико Дориа, Карло Пассаротти и Мария Луиза Корно (IT) (53) 547. 856. 1. 07 (088. 8) (56) Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия, 1968, с ° 431. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ (57) Изобретение касается производных хиназолина (ПХ), в частности общей формулы I где Х = одинарная связь или С„-С алкилен, С>-С4-алкенилен или фенил;,„80 „„1 08197 А 1 (sg 4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/505

К-СOОН, СН2М К1К5, R и К4 — вместе с атомом азота образуют пирролидино" вый, морфолиновый, не- или замещенный

С1-С4-алкилом пипераэиновьй цикл»е К2 и R> — независимо друг от друга Н, галог ен, С1 -С +-алкил, С1 -С+-алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами. Цель— создание новых производных хиназолина, обеспечивающих антиаллергическую активность и позволяющих их испольэовать в медицине. Синтез ПХ ведут из соответствующего амина, который ацилируют,соединением формулы II

К1-Х-С(0 ) Y, где Y-галоген, ОН или

О-С(0) OR6» R6-áåíçHë, фенил, С1-С6алкил; R и Х указаны выше, в среде органического растворителя (диметилацетамида) в присутствии основания.

В качестве ацилирующего агента может быть применен ангидрид формулы 111

Х-С(0)-О-C=O, где Х вЂ” только С> -Сталкилен, в среде органического растворителя при кипячении. Выделение ПХ ведут либо в свободном виде, либо в виде солей с щелочным металлом. Испытания ПХ показывают, что они проявляют антиаллергическое действие против астмы, ренита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов и имеют LD5o = 800 мг/кг. 1 табл.

1 130819

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, обладающих антиаллергической активностью, и может найти применение в медицине. 5

Цель изобретения — способ получения новых производных хиназолина, обладающих ценными противоаллергическими свойствами.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений по изобретению и их биологическую активность.

Пример 1. Перемешивают 6-амино-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2,1-b +хиназолин-9-ой (т.пл.

268-270 С) (3,1 r) с этилоксалилхлоридом (3,2 r) в диметилацетамиде (30 мл) в присутствии пиридина (3 мл) при комнатной температуре в течение

16 ч, 20

Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой; осадок кристаллизуют из диметилформамида и

25 получают этиловый эфир N-(3-бензилиден-9-оксо 1, 2, 3, 9-тетрагидропирроло (2, 1-Ь)хиназолин-6-ил) -аминооксоо уксусной кислоты, т.пл. 248-250 С (3 r), который растворяют в диметилформамиде (150 мл) и обрабатывают

57-ным водным раствором едкого натра (150 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч.

Осадок натриевой соли N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирро- 35 ло(2,1-Ь 1хиназолин-6-ил) аминооксоуксусной кислоты (т.пл. ) 300 С) отфильтровывают, промывают водой и затем растворяют в муравьиной кислоте, раствор разводят водой и получают 40 осадок, вновь отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. После кристаллизации иэ муравьиной кислоты получают 1,4 r

N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетра- 45 гидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-б-ил) аминооксоуксусной кислоты, т.пл.220225 С.

ЯМР (ДМСО d ) о м.д.: 3,22 (мультиплет, 2Н, С протоны), 4, 11 (муль- 50 типлет, 2Н, С1 протоны), 7,25-7,80 (мультиплет, 6Н, -СН = и протоны фенила), 7,75 (широкий дублет, 1Н, С., протон), 8, 02 (дублет, 1Н, С8о протон), 8,20 (дублет, 1Н, С протон), 55

11,0 (широкий синглет, 1Н, -NH-СО-) .

По аналогичной методике получают

N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетра7 2 гидропирроло (2, 1-Ь)хиназолин-7-ил) аминооксоуксусную кислоту, т.пл.239242 С.

ЯМР (ДМСО д ) с м.д.: 3,24 (м,2H, С протоны), 4, 17 (триплет, 2Н, С протоны),, 7,33 — 7,78 (м, 7Н, -СН=, Cg протоны и протоны фенила), 8, 1О (широкий дублет, 1Н,. С6 протон), 8,65 (д, 1Н, С протон), 10,99 (с, 1Н, -NH-СО-).

Пример 2. Перемешивают 6-амино-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь1хиназолин-9-он (2,5 г) с 3-карбоксиметоксипропионилхлоридом (1,95 г) в диметилацетамиде (110мл) в присутствии пиридина (2 мл) при комнатной температуре в течение

18 ч. Затем реакционную смесь разводят ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и получают метиловый эфир 3-(N-(3-бензилиден-9оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-b1 хиназолин-б-ил)аминокарбонил)пропио-. новой кислоты, т.пл, 288-291 С (3,3 r), который растворяют в диметилформамиде (120 мл) и обрабатывают 5Х-ным раствором едкого натра (32,5 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч.

Осадок натриевой соли 3-$N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2, 1-Ь1хиназолин-6-ил)аминокарбонил j пропионовой кислоты, т.пл. ) 300 С, отфильтровывают, промывают водой, затем растворяют в муравьиной кислоте, раствор разбавляют водой и получают осадок, который отфильтровывают,промывают водой до нейтральной реакции и получают 2,07 r (N-(3-бензилиден9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2,1-Ь)хиназолин-б-ил)аминокарбонил1 пропионовой кислоты, т.пл.250-255 С (с разл.).

ЯИР (ДИСО dg) д"м.д.: 2,62 (широкий с, 4Н, -СОСН -СН -СООН), 3,18 (м, 2Н, С протоны) 4,08 (т, 2Н, С протоны), 7,30-7,70 (м, 7Н, С и С1протоны и фениловые протоны), 7,98 (д,1Н, Св протоны), 8,07 (т, 1Н, -СН=), 10,31 (дублет синглетов, 1Н, -NHCO-).

По аналогичной методике получают:

N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6ил)аминокарбонилуксусную кислоту, т.пл. 307-.310 С; (Е)-3-(N-(3-бензилиден-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло)(2, 1-Ь) хиназолин-6-ил)аминокарбонил -2-акриловую кислоту, т.пл. 315-320 С;

1308

3 — (N-(3 — бензилиден-9-оксо-1, 2, 3, 9тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин6-ил)аминокарбонил)бенэойную кислоту, т.пл. 384-387 С;

4-(N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- 5 тетрагидропирроло(2, 1-Ъ)хиназолин6-ил)аминокарбонил)бенэойную кислоту, т.пл. 310-315 С.

Пример 3. Перемешивают 6-амино-Ç-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-9-он (2 r) с ангидридом фталевой кислоты (4,6 r) в тетрагидрофуране (150 мл) при кипячении в течение 14 ч. После охлажде15 ния осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, затем водой и получают 1,6 г 2-(И-(3-бензилиден9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло (2-1-Ь хиназолин-6-ил)аминокарбонил) бензойной кислоты, т.пл. 302-308 С.

3 3

3,61 (широкий т, 2Н, С протоны), 4 65 (т, 2Н, С„протоны), 7,4-8,0 (м, 7Н, протоны фенила, С и С бензоила), 8 0 8,5 (м, 6Н, -CH=, С и

С и Cg протоны, С> и С бензоила протоны). Пример 4. Реакцию 6-амино-3бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2, 1-Ь)хиназолин-9-он (3 г) с ангидридом малеиновой кислоты (4,55 г) проводят в тетрагидрофуране (220 мл) с перемешиванием при кипячении в течение 14 ч.

После охлаждения осадок отфильт ровывают, промывают тетрагидрофураном, а затем водой, после кристаллизации из диметилформамида получают

2,8 r (Z)-3-(И-(3-бензилиден-9-оксо40

1, 2, 3, 9.-тетрагидропирроло 2, 1-Ъ) хиназолин-6-ил)аминокарбонил)-2-акриловой кислоты, т.пл. 210-230 С.

ЯМР (CD C1) + СГ .COOD) d м.д.:

3,53 (м, 2Н, С протоны), 4,57 (м, 2Н, С протоны), 6,51 (д, 1Н, протон

g-пропеноила), 6,78 (д, 1Н, протон р-пропеноила), 7,58 (широкий пик, 5Н, протоны фенила), 8,00-8,40 (м, 4Н, -СН- и С, С, и Ся протоны) .

IH@H> = 12,5 Гц.

Аналогично получают:

4- N-(3-бенэилиден-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло(2 1-Ь)хиназолин-6У 55 ил)аминокарбонил масляную кислоту;

5-(И-(3-бенэилиден-9-оксо-i 2,3,9тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-бил)аминокарбонил)пентановую кислоту;

197 4

4-tN †(Ç-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- . тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-6ил)аминокарбонил )-З,З-диметилмасляную кислоту.

Пример 5. По методике примера 2, используя составляющие 6-амийо3-эамещенные бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ъ)хиназолин-9-оны, получают следующие соединения:

N-(3-(2-метилбензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,!-bfхиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 235 †2 С (с разл.);

И=(3-(3-метоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь)хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 232 †2 С;

N-(3-(4-метилбенэилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ъ)хинаэолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 253-256 С;

N-(3-(2-метоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирролоГ2,1-Ь хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 246-248 С;

N-(3-(3-метоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Яхиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 195-205ОС (с разл.);

N-(3-(4-метоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь3хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 236-240 С;

N-(3-(4-фторбензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 246-248 С;

N-(3-(2-хлорбенэилиден)-9-оксо1,2, 3, 9-тетрагидропирроло l2, 1-bi хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 300-3 10 С (с разл.);

N- 3-(2,3-диметоксибензилиден)-9оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ь) хинаэолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 253-255 С;

N- 3-(З,4-диметоксибензилиден)-9оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-b) хинаэолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 250-260 С (с разл.);

N-(3-(2-метокси-3-этоксибенэилиден)-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ъ)хинаэолин-б-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл.228-230 С (с разл.);

N-(З-(2,5-диметилбензилиден)-9оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ь) хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 347-349 С;

1308197

N-(3-(2-этоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 215-220 Сю

N-(3-(3-этоксибензилиден)-9-оксо- 5

1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ъ)хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 238-240 С;

N-(3- (4-этоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хина- 10 золин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 240-245 С (с разл.);

N-(3-(4-хлорбензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-b)хина(i золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, 1э т.пл. 226-229 С;

N-(3-(3-хлорбензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 236-240 С; 20

N- (3- (2, 3-диэтоксибензилиден) -91, 2, 3, 9-тетрагидропирроло(2, 1-b) хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 220-222 С;

N-(3-(2,4-дихлорбензилиден)-9-ок- 25 со-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь $ хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 205-215 С (с разл.)

N-(3-(2 6-дихлорбензилиден)-9-окУ

30 со- 1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь) ,хиназолин-6-ил)аминооксоуксусную кис: лоту, т.пл. 222-226оС

N-(3-(2,5-диметоксибензилиден)-9оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-.Ь) хиназолин-6-ил)аминооксоуксуную кис- 35 лоту, т.пл. 238-243 С (с разл.).

Пример 6. 2-(N-(3-бензилиден9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2, 1-Ь)хиназолин-6-ил(аминокарбонил) бензойную кислоту (2 г) растворяют в

40 диметилформамиде (30 мп) при нагревании, добавляют бикарбонат натрия (0.4 г), растворенный в 1 л воды, в течение 30 мин при комнатной температуре. После разведения смеси ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 1,8 г натриевой соли 2(N-(3-бензилиден-9-оксо-1 2 3 Э-тетФ 1 У

50 рагидропирроло 2, 1-Ь)хинолин-6-ил) аминокарбонил) бензойной кислоты, т. пл. ) 300 С.

По аналогичной методике получают натриевую соль (Z )-3- N-(3-бензил55 иден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6-ил)аминокарбонил)-2-акриловой кислоты, т.пл. 300 С.

Пример 7. Перемешивают 6-амино-8-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-9-он (2,3 r) с хлорацетилхлоридом (1,35 г) в диметилформамиде (100 мл) в присутствии пиридина (1,9 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч.

Реакционную смесь разводят ледяной водой и осадок отфильтровывают, промывают водой, получают 3-бензилиден-6-N-хлорацетиламино-1,2,3,9- . тетрагидропирроло(2, 1-Ь хиназолин-9он,т.пл.28 1-284 С (с разл.) (2,4 г), который вводят во взаимодействие с, морфолином (0,63 г) в диметилацетамиде (90 мл) в присутствии безводного карбоната калия (1 r) при перемешивании при 60 С в течение 4 ч. После о охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из смеси ацетона и этанола, получают

1,4 r 3-бензилиден-6-N- морфолиноацетиламино-1,2,3,9-тетрагидропирроло (2,1-Ъ)хиназолин-9-она, т.пл. 223225 С.

ЯМР (CD С1 ) d м.д.: 2,70 (м, 4Н, С и С морфолинилпротоны), 3, 23 (с, 2Н, -СО-CH

По аналогичной методике получают следующие соединения:

3-бензилиден-6-N ((4-метил-1-пиперазин)ацетил)амино-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-9-он,т.пл.

252-254 С;

3-бензилиден-6-N- (1-пирролидин) ацетил амино-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-Ь)хиназолин-9-он, т.пл. 205207 С.

3-бензилиден-6-N- (1-пиперазинил)ацетил)амино-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-9-он, т.пл.180190 С;

3-бензилиден-6-N-(3-морфолинопропаноил)амико-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2,1-bjõèíàçoëèí-9-он, т.пл. 241—

244 С.

Соединения формулы (Т ) имеют антиаллергическую активность и поэтому являются полезными для предупреждения и лечения всех заболеваний аллергического происхождения, например бронхиальной астмы, аллергического

1308197

Продолжение таблицы. ринита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов. Антиаллергическая активность соединений изобретения под- 1 тверждена в следующих биологических тестах (in vitro: 5

1) тест на индуцированное A 23187

FCE 23640 высвобождение миграцию ингибирующий

FCE 22602 фактор (МИФ) из перитонеальных клеРСЕ 23391

2) тест на индуцированное антиге- 10 . ном высвобождение МИФ из полосок легкого морской свинки;

3) тест на обусловленную Ig G антителами пассивную перитонеальную ана15 чают следующие соединения филаксию у крыс;

FCE 23334

4) тест на обусловленную IgE антителами пассивную кожную анафилаксию (ПКА) у крыс.

16

Приведенные обозначения FCE ознаFCE 23368

FCE 22371

Ингибирование, 7

Соединение

FCE 22665

35

56

FCE 22694

37

РСЕ 22699

26

FCE 23331

18

41, 27

FCE 23390

N- (3 (2, 6-дихлорбензилиден)-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло (2,1-Ь)хиназолин-б-ил

32

Представители соединений изобрете-20 ния испытывались по тесту 2 для сравнения с известным динатрийхромогликатом. Результаты, приведенные в таблице, показывают преимущества соединений по изобретению.

FCE 23334

FCE 23368

FCE 22371

FCE 22665

FCE 22694

FCE 22699

FCE 23331

FCE 23390

FCE 23230

FCE 22759

FCE 22543

FCE 23521

FCE 23514

N-(3-(3-метилбензил, иден)-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло (2,1-Ь|хинаэолин-б-ил) аминооксоуксусная кислота;

N-(2-(2-хлорбензилиден)-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло (2, 1-Ь)хиназолин-6-ил) аминооксоуксусная кислота;

N-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6-ил)аминооксоуксусная кислота. (Z )-3-(N-(3-бенэилиден-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло

f2, 1-Ъ)хиназолин-6ил)аминокарбонил1-2акриловая кислота;

3-бензилиден-6-N-морфолиноацетиламино1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хинаэолин-9-он ю

3-бенэилиден-6-N-f(4метил-1-пипераэинил) ацетил) амино-1, 2, 3, 9тетрагидропирроло (2,1-Ь)хиназолин-9-он;

N-(3-(4-метоксибенэилиден)-9-оксо-1,2,3,9тетрагидропирроло (2,1-Ь)хиназолин-б-ил) аминооксоуксусная кислота;

1308197

Острая т зилиден-9-о роло (2, 1-Ь уксусной ки ленная при тающих доз после введ

800 мг/кг. ения перорально была выше

Аналогичные данные по токаминооксоуксусная кислота;

FCE 23230 N-(3-(2,3-диметоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропир- 5 роло(2, 1-Ь)хиназолин6-ил)аминооксоуксусная кислота;

FCE 22759 (Е )-3-fN-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- 10 тетрагидропирроло

f2, 1-Ъ)хиназолин-6-ил) аминокарбонил)-2-акриловая кислота;

FCE 23521 N-(3-(2,5-диметилбен15 зилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь )хиназолин-6-ил)аминооксоуксусная кислота;

FCE 23514 N-(3-(2,5-диметоксибензилиден)-9-оксо1,2,3,9-тетрагидропирроло(2, 1-Ь)хиназолин-6-ил аминооксоук25 сусная кислота;

FCE 23640 3-бензилиден-6-N-((1пиперазинил)ацетил ) амино-1,2,3,9-тетра— гидропирроло (2, 1-Ь ) хиназолин-9-он;

FCE 22602 2-(N †(3-бензилиден9-оксо-1,2,3,9-тетрагидр о пирр ол о (2, 1-Ъ) хиназолин-6-ил)аминокарбонил бензойная кислота;

FCE 23391 3-бензилиден-6-N-((1— пирролидинил)ацетил) амино 1,2,3,9-тетрагидр опирр оп о (2, 1-Ь ) хиназолин-9-он;

FCE 22543 3-LN-3-бензилиден-9оксо-1 2 3 9-тетра45 гидр опирроло (2, 1-b,)" хиназолин-6-ил аминокарбонилпропановая кислота;

DSC G двунатриевый хромгликат.

50 оксичность (ЛД N-(3-бенксо-1,2,3,9-тетрагидропирхиназолин-6-ил)аминооксослоты для мышей, опредеразовом введении возраси выявленная через 7 дней сичности были получены для других соединений, получаемых по предлагаемому способу.

Формула из обретения

HN

СО !

Я вЂ” Х

1 где

Х вЂ” одинарная связь С -С ч алкилен С -С -алкени2 лен или фенил;

R< — карбоксил или группа

СН МК R

R и R — вместе с общим атомом азота образуют пирролидиновый, морфолиновый, незамещенный или замещенный С -С -алкилом

1 4 пиперазиновый цикл;

R u R — независимо друг от дру2 3 га водород, галоген, С -С -алкил или С -С

4 1 4 алкоксил, их фармацевтически приемлемых сос щелочными металлами, о т л и— ю шийся тем, что соединение и формулы где или лой ч а обще

О нм

Г где R и R имеют указанные значе2. ния, ацилируют соединением формулы

R1 Х вЂ” СОУ, где R uX имеют указанные значения;

Y — галоген, гидроксил или группа ОСООК, где R бензил, фенил или ф—

С1,-алкил, в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии осСпособ получения производных хиназолина общей формулы I

1308197

12 нования или ацилируют соединением формулы

Составитель Т.Якунина

Редактор А.Долинич Техред М.Ходаннч Корректор М.Шароши

Заказ 1645/58 Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул,Проектная,4

С0

Г

С0 где Х имеет указанные значения за исключением одинарная связь, в органическом растворителе при кипячении с последующим выделением це5 левого продукта в свободном виде или в виде соли с щелочным металлом.