Способ получения рацемических аглюконов

 

Изобретение касается замещенных полифункциональных конденсированных .хщклических соединений, в частности получения рацемических аглюконпв РА) общей форьтулы О % с№щ о В2. где R, и Pj - один водород, а другой гидроксил, которые, как промежуточные продукты, могут быть использованы в синтезе новых биологически активных антрацикличееких гликозидов (АГ). Цель - разработка ;способа п6- лучения таких промежуточных продуктов , которые дали бы возможность получить новые АГ с лучшими свойствами. Получение РА включает стадии: получение сложного моноэфира, из 1,2,3,6- -тетрагидрофталевого ангидрида и метанола при кипячении в присутствии п-толуолсульфокислоты; получение о6,-ненасьщенного кетона из сложного моноэфира и ацетилхлорида с последующей щелочной обработкой; получение 4-ацетилпергидрофталата из об,-ненасыщенного кетона при каталитическом восстановлении его.на 10%-ном Pd/C при комнатной температуре и давлении 1 атм; получение смеси изомеров из 4-ацетилпергидрофталата и 1,4-диметоксинафталина в присутствии CF,C(0)OH и (( получение рацемической смеси антрациклинов (соотношение 1:1) из смеси изомеров, .которые восстанавливают при комнатной температуре и давлении 1 атм в ;присутствии 0,5%-ного Pd/C с последующей обработкой конц. сначала тгри комнатной температуре , а затем при 1 ч; получение диастереоизомеров смеси рацемических (+)4-диметокси-6,7-дидеокскдауномиценона и (н)4-диметокси-7, П- ;-дидеоксидауномиценона из смеси рацемических антрациклинов обработкой ее сначала кипящим (0)3o в присутствии п-толуолсульфокислоты, а затем м-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре 2ч; разделение диастереоиэомеров хроматографированием на силикагеле с последующей отдельной обработкой каждого полученного соединения этиленгликолем в бензоле в присутствии п-толуолсульфокиспоты при кипячении и получением соответствукнцих 13-кеталей;

СО103 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ае аи

А3 (:) 8

О Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ 21) 3556256/23-04 (62) 3444074/23-04, 22} 18.02.83 (23).25,05.82 (31) 176264 (32) 28.05.81 (33) ав (46) 15.05.87. Бюл. У 18 (71) Фармиталия Карло ЕРБА С.п.А. (IT) (72) Франческо Анджелини, Серджио

Пекко и Федерико Аркамоне (IT)

{53) 547.567.2.07(088.8) (56) Can. 7. Chem., 51, 1973, р. 446.

Патент GWA N 4107423, кл. 260-210А,В, опублик. 1972.

Патент США У 3803124, кл. 536-4, опублик. 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКИХ

АГЛ1ОКОНОВ (57) Изобретение касается замещенных полифункциональных конденсированных ,циклических соединений, в частности получения рацемических аглюконов (РА) общей формулы где R и Р— один водород, а другой гидроксил, которые, как промежуточные продукты, могут быть использованы в синтезе новых биологически ак- тивных антрацикличееких гликозидов (АГ). Цель — разработка способа получения таких промежуточных продуктов, которые дали бы возможность получить новые АГ с лучшими свойствами.

159 4 С 07 С 50/26 //А 61 К 31/35

Получение PA включает стадии: получение сложного моноэфира из 1,2,3,6-тетрагидрофталевого ангидрида и метанола при кипячении в присутствии

fl-толуолсульфокислоты; получение дС,Р-ненасыщенного кетона из сложного монозфира и ацетилхлорида с последующей щелочной обработкой; получение

4-ацетилпергидрофталата из сС,Р-ненасыщенного кетона при каталитическом восстановлении его на 107.-ном Pd/Ñ при комнатной температуре и давлении

1 атм; получение смеси изомеров из

4-ацетилпергидрофталата и 1,4-диметоксинафталина в присутствии

CFeC(0)0H и (СР С(0)) 0; получение рапемической смеси антрациклинов (соотношение 1:1) из смеси изомеров, которые восстанавливают при комнатной температуре и давлении 1 атм в присутствии 0.5Х-ного Pd/Ñ с после. дующей обработкой конц. Н $0 сначала при комнатной температуре, а затем при 80 С 1 ч; получе ние диастереоизомеров смеси рацемических (+)4.-диметокси-6,7-дидеоксидауномиценона и (+)4-диметокси-7,11;-дидеоксидауномиценона из смеси рацемических антрациклинов обработкой ее сначала кипящим jCH>C(0)) 0 в присутствии п-толуолсульфокислоты, а затем м-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре 2 ч; разделение диастереоиэомеров хроматографированием на силикагеле с последующей отдельной обработкой каждого полученного соединения этиленгликолем в бензоле в присутствии п-толуолсульфокислоты при кипячении и получением соответствующих 13-кеталей; 13 последние бромируют Вг в СС11 в при сутствии 2,2-азо-бис-изобутиронитрила с последующим гидролизом кетальных групп водной HCl в среде ацетона при комнатной температуре Э ч с получением индивидуальных рацемических (+)4-деметокси-6-деокси-дауномицинона и (+)4-деметокси-11-деокси-дауно11616 мицинона. Из РА получают 4-деметокси-6-деокси-даунорубицин, который при испытании против клеток НЕСа показывает цитотоксическую активность, за. счет которой достигается ингибирование роста опухоли на 99% при дозе

16,9 мг/кг в неделю. 5 табл.

Изобретение относится к получению новых тетрациклических аглюконов, имеющих оксиантрахиноновую структуру, а именно к способу получения рацемических аглюконов общей формулы где Н„ и  — один водород, а другой гидроксил, которые являются промежуточными продуктами при получении новых биологически активных антрациклических гликозидов.

Целью изобретения является способ получения промежуточных продуктов при получении новых антрациклических. гликозидов с улучшенными биологическими свойствами.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение монометил 1,2,3,6-тетрагидрофталата (R =

= СН ).

Раствор содержащий 50 г (0,329 моль) 1,2,6,3-тетрагидрофталевого ангидрида в смеси хлористого метилена (200 мл) с метанолом (300 мл), а также l r и -толуолсульфоновой кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем растворители отгоняют в вакууме .и ра.створяют остаток в хлороформе, про мывают водой и упаривают досуха. Получают 56 г названного соединения (выход 83%), которое перекристаллио1 зовывают из петролейного эфира 60 ) о

Лр т.пл. 85 С.

Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

Мегс1 Р (хлороформ: ацетон 2:1 по объему). Rf 0,28.

Пример 2. Получение монометил-4-ацетил-1,2,3,6-тетрагидрофталата (R = СН,) .

К суспензии безводного треххлористого алюминия (85 г, 0,64 моль) в

1,5 л безводного хлористого метилена при перемешивании в атмосфере азота

О по каплям при -5 С добавляют хлористый ацетил. Затем в течение 2 ч до15 бавляют 40 г (0,217 моль) соединения, полученного в примере 1, в

750 мл безводного хлористого метиле— на. Реакционную смесь выдерживают 6 ч о при — 5 С,. а затем в течение ночи при комнатной температуре. После добавления льда (1 кг) органическую фазу отделяют, промывают водой и упаривают досуха. Остаток растворяют в

500 мл метанола, обрабатывают 50 r

25 карбоната калия при комнатной темпе— ратуре в течение 5 ч. После фильтрования растворитель упаривают, оста— ток растворяют в воде и промывают хлороформом. 01елочной водный раствор

ЗО доводят до рН 3 и повторно экстрагируют хлороформом. Полученный при упаривании растворителя остаток очищают хроматографически на колонке с кремневой кислотой при использовании в

35 качестве растворителя смеси хлороформ: ацетон (95:5 по объему). Получают 28 г названного соединения (об щий выход 57%), которое перекристаллизовывают из диэтилового эфира . о щ петролейного эфира, т.пл. 94-96 С, Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

1311616

Merck 7 4 (хлороформ:ацетон 2:1 по объему): Rf 0,22.

HK (KBr): 1660 см 1 С = 0 оа,Р -ненасьпцейного кетона; 1690 см С = О кислоты; 1720 сМ С = 0 сложного эфира;

ПМР (СЭС1 ): 2,33 (синглет, ЗН, СОСНg); 2,55-2,95 (мультиплет, 4Н, СН С СН СН ), 3,00 3 30 (мульти плет, 2Н, CH>OCOQH, НОСОСН); 3,70 fP (синглет, ЗН, COOCH>); 6,91 (мультиплет, IH, СН=); 9,81 (синглет, IН, СООН).

Масс-спектр, m/е: 226 (М ); 208 (М -НпО); 195 (М -ОСНэ); 180 f5 (м -н о-со); 121 (м+-н о-со-соосн ).

Пример 3. Получение монометил-4-ацетилпергидрофталата (R =

= сн ).

Раствор 4,6 г соединения, полученного в примере 2, в 120 мл этанола гидрируют при комнатной температуре при давлении 1 атм в присутствии 0,6 г катализатора — I0 -ного палладия на угле. При упаривании растворителя получают названное соединение с количественным выходом.

ИК-спектр (пленка): 1680 см СО кислоты; 1710 см СО кетона; 1730 см

СО сложного эфира.

ПМР (CDC1 ): 1,5-2,6 (мультиплет, 8Н); 2,18 (синглет, ЗН, СОСН ); 3,28 (мультиплет, 1Н); 3,70 (синглет, ÇH, ОСН ); 8,53 (птирокий синглет, IН, COOH). 35

Пример 4. Получение 1,4t I

-диметокси-3-(2 -метоксикарбонил-4—

-ацетилцйклогексилкарбонил)-нафталина и 1,4-диметокси-3-(2 -метоксикарбонил-5-ацетилциклогексилкарбонил)

40 нафталина (R = СН ).

1,4-Диметоксинафталин (3,2 r

0,017 моль) и соединение, полученное в примере 3 (4,0 г, 0,017 моль), в

50 мл трифторуксусного ангидрида и

25 мл трифторуксусной кислоты кипятят с обратным холодильником в тече.— ние 24 ч. Остаток, полученный при упаривании растворителей в вакууме, 50 растворяют в хлороформе и промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водой. Остаток, полученный после упаривания растворителей, промывают на колонке с силикагелем с использованием в качестве элюирующего растворителя хлороформа! при этом получают 3,5 r смеси изоме ров названных соединений.

Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

Merck Р +(хлороформ: ацетон 98:2 по объему): Rf 0,3.

Масс-спектр, m/å: 398 (M ).

ИК (пленка): 1660 см СО ненасы— 1 щенного кетона; 1710 см CO кетона, 1720 см СО сложного эфира.

ПМР (CDC1>): 1,5-2,3 (мультиплет, 8Н); 2,18 (синглет, ÇH, COCHER); 3,67 (синглет, ÇH, СОССН ); 8,65 (мультиплет, IН); 4,00-4,02 (два синглета, ОСНОВ); 7,01 (синглет, IH); 7,5-8,5 (мультиплет, 4Н).

Пример 5. Получение 6 6+

7,8,9,10,10oL,II-октагидро-5,12-диметокси-11-оксо-8-ацетилнафтацена и 6,6М,,7,8,9,10,10,11-октагидро-5,12-диметокси-II îêñî-9-ацетилнафтацена.

Раствор смеси изомерных соединений, приготовленных в соответствии с примером 4 (0,45 r 1,1 ммоль), в

40 мл этанола и 0,2 мл концентрированного раствора соляной кислоты гидрируют при комнатной температуре в присутствии катализатора — 0,3 r 57.— ного палладия на угле. Катализатор отфильтровывают и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в концентрированной серной кислоте. Через 20 мин реакционную смесь выливают в холодную воду, а затем экстрагируют хлороформом.

Органическую фазу промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, упаривают досуха, а остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента хлороформ, при этом получают 0,2 r смеси изомеров названных соединений.

Тонкослойная хроматография на киэельгуровых пластинках марки

МегсЫ Р (хлороформ:ацетон 98:2 по объему): НГ 0,33.

Масс-спектр, m/е: 352 (М ); 337 (М-CH3); 43 (Снзсо )

ИК (KBr): 1680 см С = 0 ненасыщенного кетона; 1705 см С = О кетона.

ITNP (CDC1 ): 1,8-2,8 (мультиплет, 8H); 2,28 (синглет, ÇH, COCH ); 3,23,8 (мультиплет, ЗН); 3,95 (синглет, ЗН, ОСН э); 4,05 (синглет, ЗН, ОСН э);

7,4-8,4 (мультиплет, 4Н), Пример 6. Получение

5-;7,8,9,!0,12-гексагидро-5,12-диоксо5 13

-ll-гидрокси-9-ацетилнафтацена и

5,7,8,9,10,12-гексагидро-5,12-диоксо.-6-гидрокси-9-ацетилнафтацена.

Раствор 0,05 г смеси изомерных соединений, полученных в примере 5, в 5 мл концентрированной серной кисо лоты нагревают при 80 С в течение

1 ч. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют хлороформом. Органическую фазу промывают насьпценным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, концентрируют до малого объема при пониженном давлении и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя хлороформом.

Получают смесь (1:1) названных изомерных соединений.

Тонкослойная хроматография на. силикагелевых пластинках марки

Merck F<> (хлороформ. ацетон 98:2 по объему): Rg 0,5.

Масс-спектр, m/е: 320 (М ); 227 (M СН,СО); 259 (M CÍ,CO-H O); 43 (CH CO ).

ИК (KEr): 1625 см связанная C=O хинона; 1670 см свободная С=О хинона; 1710 см С=О кетона; 1940 см связанная ОН °

PNP (CDC1 ) 1,8-2,3 (мультиплет, 3Н); 2,30 (синглет, ЗН, СОСИ ); 2,63,1 (мультиплет, 4Н); 7,4-8,4 (мультиплет, 5H) 11,71 и 11,75 (два синглета, 1Н, ОН фенола).

УФ-видимый (СНС1 ): 250, 267, 414 нм.

Пример 7. Получение 4-деметокси-6,7-дидеоксидауномицинона (А) и 4-деметокси-7,11-дидеоксидауномицинона (В).

Смесь (0,32 r) соединений, полученных в примере 6, приготовленную, как описано в примере 6, растворяют в 38 мл уксусного ангидрида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч в присутствии 0,19 г и-толуолсульфоновой кислоты. Остаток, полученный при упаривании при пониженном давлении смеси, растворяют в

40 мл хлористого метилена и обрабатывают 0,258 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь оставляют на 2 ч при комнатной температуре, а затем промывают ненасьпценным водным раствором бикарбоната натрия и водой.

Остаток, полученный после упаривания растворителя, растворяют в смеси ацетона и этанола и обрабатывают

30 мл 1 н. раствора гидроксида нат40

7„7-8,4 (мультиплет, 4Н, ароматические); I?,99 (синглет, IН, ОН-6).

УФ-видимый (СНС1з): 250, 267, 41 4 нм.

ИК (KBr) 1625 см связанная C=O хинона; 1665 см свободная С=О хинона, 1705 см С=О кетона.

Пример 8, Получение (+)4-деметокси-6-деоксидауномицинона (Rt =OH R,=H).

Раствор 0,5 r (+)4-деметокси-6,7-дидеоксидауномицинона, приготовленного таким образом, как описано в примере 7, в 50 мл бензола обрабатывают при кипячении в течение 4 ч

1.,2 мл этиленгликоля в присутствии

0,045 r п-толуолсульфоновой кислоты.

Получают соответствующее 13-кетальное производное (0,4 г), кристаллизующе11616 6 рия в течение l.ч при комнатной температуре. После обычной обработки неочищенный продукт хроматографируют на колонке с силикагелем при использовании хлороформа в качестве элюирующего агента с целью получения названных соединений в чистом виде, Соединение А.

Тонкослойная хроматография А на

10 кизельгуровых пластинках марки

Мегс1с Р, (хлороформ:ацетон 98:2 по объему): Rf 0,18, Масс-спектр, m/е: 336 (М ); 318 (М -Н n); 293 (М -СН. СО); 275 (М15 CV СО-Н О), ПМР-80 МГц (CDC1>): 1,95 (мулЬтиплет, 2Н, 4-8); 2,38 (синглет, ЗН, СОСН з); 3,01 (мультиплет, 4Н, Н-7, H-10); 3,83 (синглет, IH, ОН-9);

20 7,64 (синглет, IН, Н-6); 7,70-8,3 (мультиплет, 4Н, ароматические);

13,03 (синглет, IH OH-II).

ИК (KBr): 1630 см связанная С=О хинона; 1665 см свободная C=O хи25 нона; 1705 см C=O кетона.

У<п-видимый (СНС1 ): 250, 267, 414 нм.

Соединение В, Тонкослойная хроматография на ки30 зельгуровых пластинках марки

Nerck Г (хлороформ:ацетон 98:2 по объему): Rf 0,15.

Масс-спектр: m/е 336 (M ), ПМР-80 М1ц (CDClq): 2,0 (мульти35 плет, 2Н, Н-8); 2„38 (синглет, ЗН, СОСН з); 2,75-3,28 (два дуплета, Х = — 17,4 Гц, 2Н, Н-10); 3,0 (мультиплет, 2Н, Н-i); 3,75 (синглет, IН, ОН-9); 7,51 (синглет, IH, H-11);

7 13116 еся непосредственно при охлаждении реакционной смеси. Это соединение растворяют в 250 мл четыреххлористого углерода и вводят во взаимодействие с 2 мл раствора 3,2 г брома в 32 мл о четыреххлористого углерода при 45 С в течение 6 ч в присутствии 0,46 г

2,2 -азо-бис-изобутиронитрила. Охлажденную реакционную смесь экстрагируют I н.водным раствором гидрок- IO сида натрия, доводят рН окрашенной водной фазы до 8,5 и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты упаривают до малого объема и получают 0 11 r кристаллического 4-деме- 15 токси-6-деокси-13-кеталя дауномицинона.

Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

Nerck Fzz (система растворителей 20

СНС1 > — (СНз) CO 9:l по объему):

Rf 0,21.

Электрон. удар — MS: m/е 396 (М ).

ПМР (CDC1 ): 1,47 (синглет, ЗН, 14-СН ); 1,53 (синглет, IН, OH-9); 25

2,27 (д,д,д,; 2Н, Н-8) Х = 14,5, 4,5, 6,0 Гц; 3,02 (д.д.; 2Н, Н-10) Х = !

7,5 Гц; 3,90 (дуплет, IН, ОН-7) — 10,5 Гц; 4,09 (синглет, 4Н, ОСН СН ); 4,90 (д,д.; IH, Н-7) 30

J = 4 ". 6,0 Гц 7,85, 8,26 (мультиплет, 4Н ароматические); 7,98 (синглет, IН, Н-б); 13,11 (синглет, IН, Он-ll).

ИК (KBr) 1620 см связанная С=О группа хинона, 1670 см свободная

С=О группа хинона.

Окончательный гидролиз кетальных групп осуществляли при обработке вод-40 ным раствором хлористого водорода в ацетоне -(300 мл 0,25 н. раствора) при комнатной температуре в течение

3 ч.

Целевое соединение. 45

Тонкослойная хроматография на кизельгуровых пластинках марки

Мегс1 Г при использовании системы

2 Ф растворителей хлорофррм:ацетон (9:1 по объему): Rf 0,24. 50

Масс-спектр. m/е 352 (М ).

ПМР-270 МГц (CDC1 ); 2,42 (синглет, ЗН, СОСНъ); 2,98 (дуплет, IH, Никс 10, Jrем 17 9 Гц) 3,13 (дуплет, .IH» Не 10в Jrev17 9 Гц) 4 07 (дуплет 55 — 10 Гц) 4,46 (синглет, ОН-9)> 4,93 (мультиплет, Нз„, -7, 10 Гц, после добавления DzOWq =

l6 8 — S Гц); 7,99 (синглет, Н-6); 13,07 (синглет, OH-II).

Пример 9. Получение (+)4-деметокси-11-деоксидауномицинона (R =H, Б =ОН).

Соединение, полученное в примере

7, превращают в названное соединение, следуя методике, описанной в примере 8.

Тонкослойная хроматография на силикагелевых пластинках марки

MercI Fz 4(cvcreMa растворителей хлороформ:ацетон 9:1 по объему): Rf

0,34.

ГР"Р-60 МГц (CDC1 /DMCO-D6): 2,42 (синглет, CH СО); 3,08 (дуплет, Н

10, J„t. 18 Гц); 3,28 (дуплет, Н,„ —

10, 1,-,„18 Гц); 5,32 (мультиплет, Н „ -7, W 10 Гц); 6,62 (синглет, Н-ll); 13,24 (синглет, ОН-б); 7,78,5 (мультиплет, 4 ароматических протона).

Пример 10. Получение 4-деметокси-6-деоксидаунорубицина (ХОО0170) и 7,9-диэпи-4-деметокси-á-деоксидаунорубицина.

К раствору 0,065 r рацемического

4-деметокси-6-деоксидаунорубицина (R < = ОН, Rz — — Н), полученного, как указано в примере 8, в 45 мл безводного дихлорметана добавляют I r о молекулярного сита (4А Mecrk), 0,079 г 2,3,6-тридеокси-3-трифторацетамидо-4-0 — трифторацетил-k-L-1-пиранозил-хлорида (J = Cl Re-CF>COO

R = Н), 0,029 мл сим-коллидина и

0,057 r серебра-трифторметан сульфоната, растворенного н 2 мл безводного диэтилового эфира. После 2 ч выдерживания при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют, промывают водной О,l, н. хлористоводородной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и водой. После этого осадок, полученный выпариванием растворителя, воспринимают метанолом и после 30 мин вьщерживания при комнатной темпера,туре завершают гидролиз С-4-трифторацетильной группы путем обработки смеси диастереоизомеров: N-трифторацетил-4-деметокси-6-деоксидаунорубицина и 7,0-диэпи-N-трифторацетил-4-деметокси-6-деокси-даунорубицинапо способу тонкослойной хроматографии на кизельгуровых пластинках (Merck 7 ) с применением системы

1311616

9, растворителей хлороформ: ацетон (4:1 по объему):Rf = 0,16 и 0,13, Чистые диастереоизомеры получают храматографическим разделением на колонке с силикагелем с применением системы растворителей хлороформ:ацетон (6:1 по объему) для отмывки от адсорбента.

1) W-Трифторацетил-4-деметокси-б-деоксидаунорубицин, т.пл. 155-160 С (разложение).

Н-ЯМР (170 МГц, CDCl> ), о : 1,,34 (д, Х = 7 Гц, СН -5 ); 2,42 (с, СОСИ,); 3,09 (д,,1 = 15 Гц, HAX 10);

3,17 (д, Ю = 15 Гц, Не-10); 5,01 (>» ЧЬ = 7 Гц, Н-7); 5,20 (м, 1д =

5,0 Гц, Н-1 ) 6 76 (Вг1 J =

= 8 Гц, NH) 7 82 < с., Н-б).

2) N-Трифторацетил-7,9-диэпи-4-деметокси-6-деоксидаунорубицин т.пл. 135-140 С (разложение).

Н-ЯМР (270 МГц, CDC1 ), : 1,45 (p. У = 7 Гц, СН -5 ), 2,41 (с, COCH ); 3,00 (д., Т = 15 Гц, НАХ-10);

3,30 (д, J = 15 Гц, Не-10); 5,07 (м., Mh = 7 Гц, Н = 7); 5,26 (м.„

Mh = 5 Гц Н-l), 6,73 (br, J = 8 Гц, NH), 7,75 (с., Н-б).

Гидролиз N-защищающей группы 7S:

9S диастереоизомера осуществляют путем растворения N-трифторацетил-производного в водном 0,1 н.растворе гидроокиси натрия. После ЗО мин вью держивания при 0 С раствор доводят до рН 8 и экстрагируют хлороформом.

Выпаривание растворителя до небольшого объема с последующим добавлением O,l н.метанольного раствора хлористого водорода для доведения рН 4,5-5 приводит к получению 4-деметокси-6-деоксидаунорубицина в виде его гидрохлорида.

Тонкослойная хроматография на силикагелевых пластинках (Yerck Р ) с применением системы растворителей хлороформ:метанол: уксусная кислота .

:вода (80:20:7:3 по объему): Rf =

= 0,26 FD-MS:m/к 482 (NH+); 481 (М ).

Пример 11. Получение 4-деметокси-4 -эпи-ll-деоксидаунорубици-! на (X00-0161).

Аналогично примеру I, однако с применением в виде исходного материала рацемического 4-деметокси-11-де1О окси-дауномицинона (R,=Н, R =ОН) и

2 3 6-тридеокси 3 трифторацетамидо

-4-О-трифтор-ацетил-ос-L-пиранозил

»орида (,1 = С1, Р = CF>COO, В7

= Н) получают названный продукт, т.пл. 194-!95 С; (К) = +80 (С =

= 0,05 MeOH) °

Пример 12. Получение 4-деметокси-4-11-дидеокси-даунорубицина

®О (ХОО-О176).

Реакцией сочетания рацемического

4-деметокси-11-деоксидаунорубицина (Б = Н, В := ОН) и 2,3,б-тетрадеокси-3-трифторацетамидо-4-треопиранозил хлорида (J = С1, R = R7 = Н) аналогично примеру 1 получают 4-деметокси-4,ll-дидеокси-даунорубицин в виде

/ его гидрохлорида, т.пл. 155-156 С.

Тонкослойная хроматография: Rf =

= 0,40 (хлороформ: метанол: уксусная кислота: вода 80:20:7:3 по объему); (o(.), = 120 (С = 0,05 NeOH); FD-MS:

m/z 466 (NH+): 465 (М ), Пример 13. Получение 4-де25 метокси-11-деокси-4-эпидоксорубицина

{ХОО-О!68).

Используя как исходный материал

4-деметокси-11-деокси-4 -эпидаунорубицин, полученный по примеру 11, вы0 деляют названное соединение в виде о гидрохлорида., т.пл. 182-184 С (разложение); j6.), = +300 С=0,08 NeOH), Пример 14. Получение 4-деметокси-ll-деокси-доксорубицина.

35 Используя как исходный материал

4-деметокси-ll-деокси-даунорубицин, полученный по примеру 3, выделяют названное соединение в виде гидрохлорида, т,пл. lI95 С (разложение);

40 (KJ, = +60,8 (С = 0,055 NeOH)

Пример 15. Получение 4-деI метокси-4,ll-дидеоксидоксорубицина (ХОО-0185).

Используя как исходный материал

45 4-деметокси-4, 11-дидеокси-даунорубицин, полученный по примеру 4, выделяют названное соединение в виде гидрохлорида, т,пл. 188-189 С;

Я, = +105 (С = 0,04 NeOH).

50 Виологическ, ак,ность соединений ХОО-0161, ХОО-0168, Х00-0170, ХОО-0176, ХОО-0185.

Соединения испытывают против клеток HEIa в стеклянной посуде.

Результаты испытаний приведены в табл. 1.

1311616 12 . вин л -толуолсульфокислоты, образовавшийся при этом сложный моноэфир фор0

Данные табл. 1 показывают, что все новые производные проявляют высокую цитотоксическую активность.

В табл. 2 приведена противоопухо.левая активность производных 4-деметокси-11-деокси-даунорубицина относительно Р388 асцитной лейкемии (мышей CDFI инокулировали 10 клетками на 1 мьшть внутрибрюшинно; лечение внутрибрюшинно на 1-й день после трансплантации опухолей лекарством, растворенным в воде).

В табл. 3 приведено действие производных 4-деметокси-ll-деоксидоксорубицина против Р388 асцитной лейке- - !5 мии.

B табл. 4 приведена противоопухолевая активность производных 4-деме FoKcH-11-деокси-доксирубицина против диссеминированной лейкемии Гросса 20 (мьппей СЗН инокулировали 2х10 клетб ками лейкемии на 1 мышь внутривенно, лечение внутривенным введением водного раствора лекарства на 1-й день после трансплантации опухоли.

В табл. 5 приведено действие доксорубицина и ХОО-0168 против прогрессирующего СЗН ракового новообразования молочной (грудной) железы (лечение внутривенно I раз.в неделю в течение 4 недель; ингибирование опухоли оценивали для каждой группы в отношении собственного контроля: вес опухоли к концу лечения (вес опухоли в начале лечения х 100:100); 35

0СНЗ

ООН подвергают реакции Фриделя-Крафтса с ацетилхлоридом и последующей шелоч1О ной обработке с получением ос, -нена-: сыщенного кетона формулы

О оси, 0СНЗ

00Н

0 R

СОСЯ

0Н

О R, ОН

0СН> сн

Формулаизобретения

Способ получения рацемических аглюконов общей формулы где R и R один — водород à другой — гидроксил, отличающийся тем, что

1,2,3,6-тетрагидрофталевый ангидрид формулы 0 подвергают взаимодействию с метиловым спиртом при кипячении в присутстпри каталитическом восстановлении которого на 103-ном палладин на активированном угле при комнатной температуре и давлении атм получают 4-ацетил-пергидроАталат формулы который путем взаимодействия с 1,4-диметоксинафталнном в присутствии трифторуксусного ангидрида и трифторуксусной кислоты переводят в смесь изомерных соединений формулы . при восстановлении которой при комнатной температуре и давлении 1 атм .в присутствии 0,5Ж Рй на активиро,ванном угле и последующей обработкой концентрированной серной кислотой при комнатной .температуре получают смесь тетрациклических изомеров формулы последующей обработкой ее серной кисо лотой при 80 С в течение 1 ч получа- .

13, 1311616 ют смесь рацемических антрациклинов формулы 8 и 9 при соотношении 1:1

0 О разделяют полученную диастереоизомерную смесь хроматографированием на силикагеле и каждое из полученных соединений обрабатывают раздельно этиленгликолем в бензоле, кипящем с обратным холодильником в присутст-. вии (1(-толуолсульфокислоты и получают соответствующие 13-кетали, которые подвергают бромированию путем обработки бромом в четыреххлористом yr( лероде в присутствии 2,2 -азо-бис-изобутиронитрила, затем гидролизуют кетальную группу водным раствором хлористого водорода в ацетоне при комнатной температуре в течение 3 ч с получением индивидуальных рацемических (+)4-деметокси-6-деокси-дауномицинона или (+)4-деметокси-11 деокси-дауномиценона.

О О 0Н которую обрабатывают сначала кипящим уксусным ангидридом в присутствии 10 й-толуолсульфокислоты и затем М-хлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре в течение 2 ч с получением диастереоизомерной смеси рацемического (+)4-деметокси-8,7-дидеокси-,15 дауномицинона и рацемического (+)4-деметокси-7,11 -дидеоксидауномиценона

О ОН сосн, ОН

Таблица 1

Т/С, %

Соединение

21,42,50,8,16

65,83,80,77,78

86,150,104,93,101

104,115

13,40

56,82

60,105

78,109

Даунорубицин

12,5

6,2

3,1

ХОО-0161

100

40 (l

4-деметокси-4—

-эпи-11-деоксидаунорубицин) 1,5

ХОО-0168

400

20 (4-деме токси-1 11

-деокси-4 -эпидоксирубицин

100

100

ХОО-0170

250

1311616

Продолкение табл.1 (4-деметокси-6-деоксидаунорубицин) 50

73

I l9

Примеч ание., Обработка 24 ч.

Таблица 2 !

+

Доза, Т/С, Токсичемг/кг Ж ская гибель""

Таблица 3

Токси» ческая

Соединение Доза, мг/кг

Соединение гибель""

15 160 О/10

ХОО-0161

11,2 236 О/10

ХОО-168

16 170 О/!9 (4-деметоксиI

-4 -Il. †äèäåoêсидаунорубицин) 24 181 4/10

ХОО-185

30 (4-деметокси-4

11-дидеоксидоксорубицин) 9 195 1/I Î и Средняя продолжительность вы-живания обработанной мьппи (среднее время выживания контрольной х 100). " Оценка по данным вскрытия.

" Средняя продолжительность вы35 живания обработанной мьппи . "" Оценка по данным вскрытия.

Таблица 4

Соединение

ХОО-0168 (4-деметокси-11- 28,4 267 О/14

-деокси-4-эпи-.

-доксорубицин) 34 233 1/6

" Среднее as трех экспериментов. (4-деметокси-Il-деокси-4 -эпидаунорубицин)

ХОО-0176

ХОО-0185

I (4-деметокси-4

11-дидеокси-доксорубицин) (4-деметокси-Il25

-деокси-4 -эпиР доксорубицин) Доза, Т/С, Гибель мг/кг Ж токсическая"

13 217 О/10

16,9 133 7/!О

15,6 218 1/1О

6 164 О/10

131161 6

17, l8

Таблица 5

Соединение

100

Доксорубицин

4/7

7,5

100

О/6

7,5

ХОО-0168

О/7 l0

О/7

92

1/7

16,9

100 У г ..", ° . т " Мьппи, не несущие ракового новообразования, находились под наблюдением по меньпей мере 90 дней, считая от начала лечения.

Составитель 1?, Марголина

Редактор Л. Веселовская Техред Л.Сердюкова Корректор А. Зимокосов

Заказ 1905/57

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Н-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, .4. (4-деметокси-11-деокси-4-эпидоксорубицин) Доза мг/кг в неИнгибирование роста опухоли

Среднее время вы жив ания

M/T, дни

Гибель за счет отравления