Способ получения амидов @ -аминокислот
Изобретение касается амидов об - аминокислот (АМК), в частности соединений обшей формулы I: RCH -ClUNH)- C(0)NHj, где R-H, , или фенил, находящих использование в медицине, ветеринарии, в производстве пищевых и парфюмерных изделий. Повышение вы- |ХОда АМК и упрощение процесса каталитического гидролиза oi- -аминокислот или их хлоргидра.тов в водно-щелочном растворе достигаются использованием другого катализатора - нерастворимой в щелочной среде полимерной смолы общей формулы II: P-R,, где Р - матрица полиакриловой смолы строения ((- )-, имеющей сетчатую структуру, RJ - остаток алифатичебкого кетоамина формулы III: NHX, где X - CH,IC(O)CH,; ((О)СН
союз советсних социАлистичесних
РЕСПУБЛИК,Л0„„13165 (58 4 С 07 С 101/08
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОтнРытии (21) 3534108/23-04 (22) 11.01.83 (31) 8200600 (32) 15.01.82 (33) FR (46) 07. 06. 87 . Бюл. Р 21 (71) Сантр Насьональ де ля Решерш
Сьянтифик (FR) (72) Огюст Андре, Эме 1",оммейрас, Жак Робер Тайлладес; Жан Брюжиду;
Режин Золя, Альдо Превьеро, Луи Мион, Робер, Жан, Эмиль Паскаль, Моник Ласперас и Ален Руссе (FR) (53) 547.466.07(088.8) (56) Патент Франции Р 2372797, кл. С 07 С 99/10,1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ oL -АМИНОКИСЛОТ (57) Изобретение касается амидовв — аминокислот (ANK) в частности соединений обшей формулы I: Е СН -СН(ЯН )C(0)NHa> где К-Н, CHz SCH или фенил, находящих использование в медицине, ветеринарии, в производстве пищевых и парфюмерных изделий. Повышение вы,хода AMK и упрощение процесса каталитического гидролиза -аминокислот или их хлоргидратов в водно-щелочном растворе достигаются использованием другого катализатора — нерастворимой в щелочной среде полимерной смолы общей формулы II P-R, где
P — матрица полиакриловой смолы строения ((СН -СН(- С=О)-j имеющей сет" чатую структуру, R — остаток алифатического кетоамина формулы III:
NHX где X — CH+C(0)СН, .(СМ,),С(0)CHjj
НСН CH C(0)CH CH, — (СН,), C(0) () .". ЙЙ.%. бЪТ Ъ,.
Сетчатую структуру матрицы укаэанной полимерной смолы создают с помощью дивинилбензола и N,N-бисакрилоилполиметилендиамина формулы IV:СН СНС(0)
NR(CHz)„-N КС(0)СН=..СН, где x = 1-6, Г Н, СН> С Н или радикалы при двух атомах азота образуют алкиленовую группу -(СН ) при у = 1-4. За счет нерастворимости катализатора (вместо жидких в известном случае) создается возможность осуществления непрерывности процесса при повышении
I выхода и качества АМК из-эа большей эффективности катализатора. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к способу получения амидов о -аминокислот, которые являются полупродуктами в синтезе ос -аминокислот, находящих использование в медицине, ветеринарии 5 и в производстве пищевых или парфюмерных изделий.
Цель изобретения — упрощение процесса и повьппение выхода целевого продукта.
Ц р и м е р 1. Раствор 0,10 моль хлоргидрата 0(-аминопропионитрила в
0,01 н НС1 впрыскивается одновременно с таким же количеством 0,21 н гидроксида натрия в верхнюю часть реак тора, содержащего 1,4 г иммобилизованного кетонного полимера (E) с 1,8» ч 10 эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе реактора степень превращения в о, -аминопропио20 намид составляет 95Х. Производительность реактора, работающего при комнатной температуре, составляет 1,2 » х 10 моль/мин в пересчете на 1 л реактора и 1 r смолы.
Пример 2. Раствор 0,1 моль хлоргидрата сс, -аминопропионитрила в
0 01 н НС1 впрыскивается одновременно с таким же количеством О 21 н гид30 роксида натрия в верхнюю часть реактора, содержащего 1,5 г иммобилизо ванного кетонного полимера (II) с
1,2 ° 10 эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе реактора степень превращения в о -аминопро- 35 пионамид составляет 90Х. Производительность реактора, работающего при
30 С, составляет 0,55 10 моль/мин в пересчете на 1 л реактора и 1 г смолы.
Пример 3. К 20 мл 0,2 малярного раствора о6 -аминонитрила добавляют 4 мл 1 н гидроксида натрия и
1 г нерастворимого кетонного полимера (I) (1,8 мг/г) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После нейтрализации соляной кислотой и центрифугирования гетерогенной смеси анализ плавающего на поверх-50 ности вещества показывают, что степень превращения ж -аминопропионитрила в оС -аминоамид составляет 91Х, Пример 4. Раствор 0,10 моль хлоригидрата оа -аминометилмеркаптобутиронитрила в 0 01 н соляной кислоте впрыскивается опновременно с таким же количеством 0,21 н гидроксида натрия в верхнюю часть реактора, со54 2 держащего 1 4 г иммобилизованного кеУ
Э тонного полимера (I) с 1,8 1(Г эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе из реактора степень превращения ос, -аминометилмеркаптобутирамида составляет 95Х. Производительность реактора, работаюшего при комнатной температуре, состав пяет 0,57 10 моль/мин в пересчете на I л реактора и 1 r смолы.
Пример 5. Раствор .(0.05-н) хлоргидрата оС -аминопропионитрила в
0,01 н соляной кислоте впрыскивается одновременно с таким же количеством
0 11 н гидроксида натрия в верхнюю часть реактора, содержащего 1,3 г кетонного полимера (III), иммобилизованного с 2,0 10" эквивалентов кетонных групп на грамм полимера. Степень превращения в о6 -аминопропионамид на выходе реактора составляет 85Х.
Производительность реактора, работающего при комнатной температуре, составляет 0,49. 10 моль/мин в пересчете на 1 л реактора и 1 r смолы. . Пример 6. Раствор хлоргидрата о . -аминопропионитрила (О, 10 моль) в 0,01 н НС1 впрыскивается одновременно с таким же количеством 0 15 н гидроксида натрия в верхнюю часть реактора, содержащего 1,3 г кетонного полимера (IV), иммобилизованного с
3,0 ° 10 эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе реакто-. ра степень превращения в о -аминопропионамид составляет 99, 1Х. Производительность реактора, работающего при комнатной температуре, составляет 1,53 ° 10 моль/мин в пересчете на
1 л реактора и 1 г смолы.
Пример 7. Раствор (0,10 моль) хлоргидрата ос -аминопропионитрила в
0,01 н НС1 впрыскиваетсв одновременно с таким же количеством 0,21 н. гидроксида натрия в верхнюю часть реактора, содержащего 3,3 r кетонного полимера, иммобилиэованного (V) с 0,85»
» 10 эквивалентов кетонной группы на грамм полимера. На выходе реактора степень превращения в о6 -аминопропионамид составляет 35Х. Производительность реактора, работающего при комнатной температуре, составляет
8 10 моль/мин в пересчете на 1 л реактора и 1 г смолы.
Пример 8. В суспензию 1,50 г кетонного полимера (IV) с 2,6 10 эквивалентов кетонных групп на грамм
1316554
Пример 12. Получение полиме.5
В раствор 4-аминоциклогексанола (3,0 г, 0,026 моль) и триэтиламина (2,9 r 0,029 моль) в 60 мл диметилформамида добавляют хлорангидридную смолу (пример 11) емкостью 3,8 мг-экв/г 1ð (4,0 г, 0,015 экв). Смесь перемешивают в течение 7 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. Смолу промывают последовательно ДИФА, дистиллированной водой, этанолом и эфиром.
После просушки при пониженном давлении 1,0 r полученной таким образом смолы окисляют следующим образом: это количество смолы добавляют в раствор хромового ангидрида (0,9 г, 9 10 моль) в 40 мл диметилформамида, содержащий несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре, затем фильтруют. я5
Смолу промывают последовательно водой, этанолом, смесью разбавленной соды с зтанолом, затем снова водой.
После чего ее подкисляют промывкой в разбавленной соляной кислоте, за которой следуют п,:.:омывки дистиллированной водой, этанолом и эфиром. После просушки при пониженном давлении емкость смолы по карбонильным группам составляет 1,2 мг-экв/г.
Пример 13. Получение полимера
© — (н(сн,,с-N =С
Хлорангидридная смола по примеру
11 (3,0 r, 0,015 экв) добавляется в раствор 8-аланина (5,35 r, 0,06 моль) в 36 мл смеси ДИФА вода-N-этилморфолин (1/3-; 1/3+1/3). После 17 ч пере45 мешивания при комнатной температуре
-производят фильтрацию. Смолу промывают последовательно дистиллированной водой, разбавленной соляной кислотой, водой этанолом и эфиром, а потом просушивают при пониженном давлении.
3 Ь r этой смолы вводят в реакцию с раствором хлористого тионила (8 мл, О, 11 моль) и безводного диметилформамида (3 мл) в 40 мл безводного хлороформа. Смесь подогревают до 60 С в течение 6 ч при перемешивании.
После фильтрации смолу промывают последовательно хлороформом, .безводным эфиром, а затем просушивают лрн пониженном давлении. Общая емкость по хлорангидридным группам составляет 4,3 мг-экв/г.
Зту смолу (3,2 г, 0,014 экв) добавляют в раствор аза-8-диокса-1,4спиро(4-5)декана (4,5 г 0,032 моль) и триэтиламина (1,8 г, 0,018 моль) в
70 мл диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре, потом фильтруют.
Смолу промывают дистиллированной водой, суспендируют и перемешивают в течение 3 ч в смеси разбавленной щелочи натрия с диметилформамидом.
Производят фильтрацию, промывают смолу дистиллированной водой и суспендируют ее в 4н. соляной кислоте.
Перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре. После фильтрации смолу последовательно промывают дистиллированной водой, этанолом и эфиром, после чего просушивают при пониженном давлении. Емкость по карбонильным группам составляет 2,0 мг-экв/г.
Пример 14. Получение голимера
® — N O
В течение 15 мин струю азота пропускают через раствор N- àêðèëîèë-аза8-диокса-1,4-спиро-(4-5)декана (по примеру 18 (5,46 r, 0,028 моля) и
N,N --метиленбисакриламида (0,71 r, 0,0046 моль) в дистиллированной воде (18 мл) . После добавления нескольких миллиграммов персульфата кальция и рибофлавина раствор подвергают в течение 10 мин действию излучения лампы мощностью 500 Вт.
Полученный полимер промывается водой, этанолом, эфиром,,после чего просушивается при пониженном давлении.
Затем в течение 24 ч перемешивают суспензию полученного полимера в 1 н. соляной кислоте. Полимер отделяют путем фильтрации, промывают водой, этанолом и эфиром, после чего просушивают при пониженном давлении. EMкость полученного полимера по карбонильным группам составляет 4 мг-экв/г.
П р и и е р !5. Получение полиме(Q 1ЯНСНгССН
О
В раствор ампно-1-пропанола-2 (,3 г, 0,30 моль) и триэтиламина
Г
1316554 (3,3 r 0,030 моль) в 70 мл диметилформамида добавляют хлорангидридную смолу (пример 11) емкостью 3,8 мг-экв/г (5,0 г, 0,019 экв). Смесь перемешивается в течение 7 ч при комнатной температуре, затем фильтруется. Смола промывается последовательно ДМФА, дистиллированной водой, этанолом и эфиром. После просушки при пониженном давлении производят окисление:
5,9 r полученной таким образом спиртовой смолы добавляются в раствор хромового ангидрида (10 г, 0,1 моль) в 120 мп диметилформамида, содержащий несколько капель концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивается в течение 20 ч при комнатной температуре, после чего фильтруются.
Смола последовательно промывается водой, этанолом, смесью разведенной соды с этанолом и дистиллированной водой. После этого смола подкисляется путем промывок в разбавленной соляной кислоте, за которыми следуют промывки в дистиллированной воде, этаноле и эфире. Просушенная при пониженном давлении смола имеет емкость по карбонильным группам, равную 0,85 мг-экв/г °
Пример. 16. Получение полимеВ течение 1 ч пропускают ток азота в раствор N-акрилоил-1,4-диоксаспиро(4,5)-8-деканамина (по примеру 19 (3,1" r 0,015 моль) и N,N— бисакрилоилпиперазина (0,70 r
0,0036 моль).в смеси 50/50 дистиллированной воды и метанола (15 мп) .
Добавляют 50 мкм М,И -тетраметилэтилендиамина и 47,5 мг персульфата аммония, растворенных в дистиллированной воде (1 мп) . Выдерживают в течение 5 ч при комнатной температуре.
Полученный полимер растирают в ступке, промывают несколько раз метанолом и водой. Перемешивают в.течение
45 ч при комнатной температуре суспензию сополимера в 1н. соляной кислоте, заменяя раствор кислоты новым
2 раза. Затем полимер промывают водой, отжимают и высушивают при пониженном давлении в присутствии Р О .
Содержание в нем карбонильных групп составляет 4,3 мг-экв/г.
Пример 17. Получение полимера
ЯР— NH(CHg33CCHg (чii) В течение 45 мин пропускают ток азота в раствор N-акрилоил-4,4-этилендиокси-н-пентиламина (по примеру
20 (4,38 r, 0,0022 моль) и N,N -бисакрилоилпиперазина (0,466 г, 10
0,0024 моль) в дистиллированной воде (11 мл). Охлаждают до 0 С и доо бавляют 70 мкл N N -тетраметилэтилендиамина (ТЕИЕД) и 70 мг персульфата аммония, растворенные в дистиллированной воде (2,5 мл) . Оставляют на
17 ч при комнатной температуре. Полученный полимер растирают в ступке и промывают водой. Затем суспендируют в 1н. соляной кислоте, и смесь перемешивают в течение 48 ч при ком- натной температуре. Смолу отфильтро вывают, .отжимают и высушивают при пониженном давлении в присутствии Р О, Содержание в ней карбонильных групп составляет 5,3 мг-экв/г.
Пример 18. N-.Àêðèëîèë-аза8-ди окса-1, 4-с пир о- (4-5) -декан (для синтеза полимера IV).
Раствор 28,6 г (0,20 моль) аза30
8 — диокса-1, 4-спиро- (4-5) - декана
100 мл безводного эфира охлаждают до
0 С, к нему при перемешивании по каплям прибавляют раствор акрилоилхлорида (9,06 r, 0,10 моль) в 33 мл безводного эфира. Через 2 ч после начала прибавления белый осадок удаляют фильтрованием, эфирный раствор вакуумируют. Получают сырой продукт (выход 977), который затем перегоняют. T êèï. 110-114 С (0,06 мм), Т.пл.
43-44 С (пентан-эфир). Выход чистого продукта 85Х.
Пример 19. N-Акрилоил-1,4диокса-спиро- (4, 5) 4 синтеза полимера VI) Раствор 1,4-диокса-спиро(4,5)-8деканамина (6,29 г, 0,040 моль) и триэтиламина (4,05 г, 0,040 моль) в безводном эфире (40 мл) перемешивао ют и охлаждают до 0 С. Прикапывают раствор акрилоилхлорида (3,67 r 0,041 моль) в безводном эфире (5мп). Выдерживают при перемешивании в тео чение 30 мин при 0-5 С и в течение 2 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, промывают безводным эфиром и затем небольшим количеством метанола. Маточные растворьг концентрируют при пони кен1.3165 ном давлении. Выпавший хлоргидрат тризтиламина удаляют путем фильтрования.Фильтрат обрабатывают метанолом, снова концентрируют и фильтруют.Повторяют несколько раз эту операциюдля, удаления максимумахлоргидрата триэтиламина. Затем фн, ьтрат выпаривают досуха и остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент эфир-метанол 95:5) . Получают 6,77 г 10 продукта (выход 803) .в виде белого твердого вещества, которое кристаллизуется из смеси метанола с эфиром о (бесцветные иглы, т.пл. 154,5 С) . Пример 20. И-Акрилоил-4,4этилендиокси-н-пентиламин (для син1 теза полимера VII) . Раствор 4,4-этилендиокси-н-пентиламина (15„0 r 0,103 моль) в безводном эфире (100 мл) охлаждают до 0 С. 20 Прикапывают раствор акрилоилхлорида (4,69 r 0,052 моль) в 15 мл безводк го эфира, поддерживая температуру О ",. Затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, пос25 ле чего отфильтровывают хлоргидрат исходного амина. Фильтрат концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния (элюент эфир-метанол 1: 1) . Получают чистый продукт в виде бесцветного масла (9,57 г, выход 93X). Эффективность различных полимерных катализаторов сравнивалась на примере гидролиза К, -аминопропионит- 35 рила. Сравнительный анализ эффективности различных кетонных полимеров для процесса проведенного в трубчатом реЭ а акторе при 25 С, концентрации с аминопропионитрила на входе реактора 0,05 моль/л и концентрации NaOH 0,02 моль/л (реактор содержит 1,3 г катализатора и 4,5 мл раствора) приведен в табл. 1. Как следует из данных табл. 1„ циклические кетонные полимеры (например, IV) более эффективны чем алифатические (V). В табл. 2 приведены результаты по влиянию различных параметров на степень превращения ас -аминопропионитрила в at, -аминопропионамид в трубча.том реакторе в присутствии полимерного катализатора (I) (1,3 г катализатора и 4,5 мл раствора). Из этих данных следует, что конверсия возрастает с увеличением температуры, вре54 1 О мени реакции, концентрации H(F-ионов и количества карбонильных катализирующих центров на единицу массы полимера. Предпочтительно, чтобы раствор оС -аминонитрила вступал в контакт с карбонильным полимером из расчета 0,1-50 эквивалентов карбонильных соединений на моль исходного at, -аминонитрила. Предложенный способ получения амидов Ы. -аминокислот гидролизом нитрилов -аминокислот в присутствии нерастворимого в реакционной среде карбонилированного катализатора вместо жидких катализаторов (ацетона) позволяет упростить процесс за счет его непрерывности и возможности рециркуляции катализатора, а также повысить выход целевого продукта и его качество за счет проведения процесса в гетерогенной фазе. Формула изобретения 1, Способ получения амидов и -аминокислот общей формулы ВСИ СНСОХН NHg где R-H, СН SCH э, фенил, каталитическим гидролизом нитрилов оС -аминокислот формулы КСН СНС=-N NHg или хлоргидратов нитрилов и -аминокислот в водно-щелочном растворе, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повышения выхода целевого продукта процесс проводят в присутствии в качестве катализатора нерастворимой в щелочной среде полимерной смолы общей формулы щ — ц гдеQp — матрица поли-1 екрилоеой смолы строения(CHz tH ), -С=О имеющей сетчатую структуру, а R остаток алифатического кетоамина фор мулы NHX где Х вЂ” — СН С(0)СН, -(СН.,) C(O)СН -(:0, -(CHz)zC(0) N©0 1316554 12 4 дивинилбензола или N N -бис-акрилоилполиметилендиамина формулы 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю — 5 шийся тем, что используют полиакриловую смолу, матрице которой придается сетчатая структура при помощи Таблица 1 Кетон ный ремя контака в реакторе мин мкость поли ера по каронильным поли мер группам, выра кенная в (v) 26 0,85 14,5 6,8 14,6 14,6 1,2 8,8 1,5 34 14,6 8,8 74 (тп) 33 14,6 8,8 6,2 99,8 (zv) 33 93,4 14,6 80,6 8,8 или остаток гетероциклического кетоамина формулы :Я P. миллиграммэквивалентах на грамм катализатора где х 1-6, R-H, метил, этил или радикалы R вместе образуют алкиленовую группу (-СН -)„, где у = 1-4. Процентное соотношение полученного на выходе раектора аминопропионамида и исходного Ы -аминопропионитрила 1316554! Таблиц.а 2 Время ко такта в акторе,ми онце нтр ация идроокиси оль/л емпература реакторе, ОС 0 05 0 05 25 0 05 1,4 0 05 25 73 5 0 05 84,g 1,8 0 05 18 . 25 1,5 0,02 f4;6 0 05 33,5 63,5 1,5 0 05 0 05 14,6 14,6 0,10 0,05 79 0,05 14,6 0,15 1,5 0 05 14,6 1,5 68,5 14,6 0,05 63,5 1,5 0,05 14,6 57,5 14,6 0,05 0,10 55 0,05 0 05 85 i,5 14,6 0,05 0,05 63,5 0 05 8,8 0,05 52 5,1 О 05 0,05 35 8,5 0,07 О, 1.0 34 0,07 1,8 0,10 8 5 76 1,8 8,5 0,07 0,10 Составитель Л.Иоффе Редактор В.Данко Техред В.Кадар Корректор М.Демчик Заказ 2375/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Емкость по лимера по карбонильным группа выраженная в миллигра зквивалент на грамм к тализатора Концентрация . -пропионитрила на входе реактора, моль/л 0,025 О, 050 0,075 Соотношение между аС -аминопро-. пионамидом на выходе реактора и исходным еа аминопропионитрилом, Ж
