2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро(4, 1,4,1)додека-2,9-диен-4,11-дион, проявляющий противовоспалительную активность

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбо- ,8-диоксадиспиро 4,1,4,1J додека-2,9-диен-4,I1-диоиу СД), который Г ЬГ tVlij-. .:г: - - -. . / -t.,,-, i проявляет противовоспалительное действие и может быть использован в медицине . Для выявления физиологической активности среди соединений указанного класса был получен новый СД. Его синтез ведут облучением светом лампы накаливания (200 Вт) 2-метоксикарбонйлметилен-5-фенил-2,3-дигидрофуран-3-она (порошок). Расстояние до слоя вещества 1.0 см, время облучения до обесцвечивания слоя 60 ч. Затем продукт перекристаллизовывают из этанола . Выход 87%. Т.пл.217-218°С. Соединение проявляет противовоспалительную активность при меньшей в 1,4 раза эквитоксической дозе и меньшей в 2,2 раза токсичности, чем амидопирин. I табл.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИК

РЕСПУБЛИН (19) (11) А1 (51) 5 С 07 0 307/94, А 61 К 31/34

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Г: (1

Н А BTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ (46) 07.06. 91. Бюл, N - 21 (21) 3969586/04 (22) 29.)0.85 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Ю.С.Андрейчиков, Е.Н.Козьминых, В.О.Козьминых, В.Э.Колла и Е.В.Попов (53) 547. 722.03(088. 8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. N.: 1984, т.l,с.182. (54) 2,9-ДИФЕНИЛ-6,12-БИС-(МЕТОКСИКАРБОНИЛ}-1,8-ДИОКСАДИСПИРО/4,1,4,1/

ДОДЕКА-2,9-ДИЕН-4,11-ДИОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к 2,9-дифенил-6,12-бис-(метоксикарбонил -1,8-диоксадиспиро t4,),4,)) додека-2,9-диен"4,ll-диону (СД), который проявляет противовоспалительное действие и может быть использован в медицине. Для выявления физиологической активности среди соединений указанного класса бып получен новый СД.

Его синтез ведут облучением светом лампы накаливания (200 Вт) 2-метоксикарбонилметилен-5-фенил-2,3-дигидрофуран-3-она (порошок). Расстояние до слоя вещества 1.0 см, время облучения до обесцвечивания слоя 60 ч. Затем продукт перекристаллизовывают из зтанола. Выход 87Х. Т.пл.217-218 С. Соединение проявляет противовоспалитель ную BKTHBHocTb при меньшей в 1,4 ра-. за эквитоксической дозе и меньшей в

2,2 раза токсичности, чем амицопирин.

l табл.

1319522

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к

2,9-дифенил-6,12-бис -(метоксикарбо" нил)-1,8-диоксадиспиро / 4,1,4,11додека-2,9-диен-4,11-диону, проявляющему противоноспалительную активность.укаэанное свойство дает возможность использовать его в медицине.

Целью изобретения является обнаружение нового свойства в ряду произ" водных диспироГ4,1,4,lj -додекана— противовоспалительной активности.

Пример. Синтез 2,9-Дифенил6,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро / 4,1,4,1 додека-2,9-диен4,1!-диона (I).

Помещают 1,15 г {0,005 г/моль) измельченного в порошок 2-метоксикарбонилметилен-5-фенил-2,3-дигидрофуран-3-она тонким слоем на стеклянную

20 пластину размером 20х20 см и облучают .светом лампы накаливания мощностью

200 Вт {расстояние до слоя вещества

1О см) в течение 60 ч до обесцвечи 25 вания слоя, затем продукт перекристаллиэовывают из 96%-ного этанола и получают 1,0 r (87%) кристаллического соединения I. Т.пл.217 †.218 С.

Найдено,%: С 67,65; Н 4,47.

Саб Н2 06

Вычислено,%: С 67,82; Н 4,38.

Соединение 1 представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в спирте, хлороформе, ацетоне, бензоле, диметилсульфоксиде и не растворимое в воде и гексане..

В ИК-спектре соединения 1, снятом в пасте вазелинового масла, присутствуют полоса 1744 см, обусловленная валентными колебаниями двух карбонильных групп двух метаксикарбонильных фрагментов, полоса 1716 см обусловленная валентными колебаниями двух карбонилов в положениях 4 и 11 бис-спирооксофурана, а также полоса

1610 см, соответствующая колебани" ям двух бенэольных ядер и сопряженных с ними двойных связей циклов 3" . Фуранона.

1 .И

В спектре ПИР полученного соеДи" нения, снятом в растворе дейтерохлороформа, присутствуют синглет шести .протонов двух эквивалентных метильных групп двух метоксикарбонильных фрагментов при 3,63 м.д., синглет двух протонов двух эквивалентных групп СН в положениях. 6 и 12 бис-спи рооксофурана при 4,03 м.д, синглет двух протонов двух эквигалентных групп СН в положениях 3 и 10 бисспиросоединения при 5,86 м.д., а также мультиплет десяти протонов двух, бензольных колец с центром около

7,45 м.д.

Исследование противовоспалительной активности и острой токсичности соединения I проводилось на кафедре фармакологии Пермского государственного фармацевтического института.

Острую токсичность ЛД 50 {мг/кг) соединения 1 определяли при внутрибрюшинном введении белым мышам в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Рассчитывали также величину относительной токсичности (0T, уел.ед.), показыва1ощую во сколько раз эталон сравнения амидопирин токсичнее соединения I {OT-ЛД / заявляемого соединения ЛД > амидопирина).

Противовоспалительную активность (ПБА) соединения 1 изучали на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением

0,1 мл 1%-ного водного раствора карагенина в заднюю лапу бель:х крыс массой 180-200 г. 0 противовоспалительном действии судили по степени торможения эксудации (в % к контролю) при внутрибрюшинном введений соединения в виде взгеси в 2% крахмальной слизи в дозах 50 и 150 мг/кг.

Сравнивали Острую токсичнс.ть ЛД противовоспалительную активность и величину Отношения рабочей дозы исследуемого соединения к его ЛД для

50 заявляемого соединения 1 и широко применяемОго в медицине препарата амидопирина, взятого в качестве эталона сравнения, что связано с отсутствием аналога по структуре, обладающего таким видом биологического действия.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Сстрая токси-ность ЛД О соединения. I составляет 540(394,9-745,2) мг/кг следовательно, оно в 2,2 раза менее токсично, чем амидопирин. Как видно . из таблицы, соединение 1 проявляет выраженпос противовоспалительное действие в дозе 150 мг/кг, что составляет 0,28 ЛД,, тормозя эксудацию на

54 7% по сравнению с контролем, в то время как амидопирин активен в дозе

00 мг/кг, что составляет 0,40 ЛД.„.

Зна ит предлагаемое соеди- åíèå прояв1319522

COOLTH

С ООСБ проявляющий противоноспалительную активносгь.

ПВА

Доза

5о

Доза, мг/кг

ОТ, усл.ед.

ПД%о > мг/кг

Исследуемое соединение

Торможение эксудации, Х к конт ралю

10„0

94,6

0,09

2,2

540 (394,9?45,2) 54,7

47,6

150 0,28

2,2

540. (394,9-.

745,2) Контроль (2X крахм.слизь) 105,0

60,0

42,0!

00 0,40

249 (208, 3-.

297,5) Амидопирин

Составитель В.Тихонов

Техред Л.Олийнык Корректор С.Черни

Редактор А.Бер

Тираж 252

Заказ 2564

Подписное

ВНИИПИ 1 осударстненного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д.4/5

Производственно-полиграфическое предприятие,r.Ужгород,ул.Проектная,4. ляет противовоспалительную активность в 1,4 раза (0,40:0,28) меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин.

Таким, образом, 2,9-дифенил-6,12бис-(метоксикарбонил}-1,8-диоксадиспиро f 4, 1,4, 1) додека-2,9-диен-4, 1!в дион формулы 1 проявляет выраженную противовоспалительную активность в меньшей эквитоксической дозе, чем амидопирин, а также является менее токсичным.

Соединение 1 может найти примене.ние в медицине в качестве противовоспалительного лекарственного средства.

Ф о р м у л а изобретения

2,9-Дифенил-б,12-бис-(метоксикарбонил)-1,8-диоксадиспиро 4,1 4,1 до" дек4-2,9-диен-4,11-дион формулы

Средний при-! рост объема лапы крысы, ! Х к исход(ному