Способ получения 2-метил-3- @ -(2-пиридил)-карбамоил-3,4- дигидро-2 @ -1,2-бензтиазин-1,1-диоксида

 

Изобретение касается замещенных бензотиазина, в частности 2-метил- -3-К-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-ди- ГИДРО-2Н-1,2-бензтиазин-1,1-диоксида (ДА), который обладает противовоспалительной активностью и находит применение в медицине. Повьшение выхода ДА достигается определенной обработкой промежуточно образующегося соединения . Синтез ДА ведут из 2-аминопиридина, С -С -алкилового эфира и 3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2- -бензотиазин-З-карбоксилат-1,1-диоксида кислоты, взятых в эквимолярных количествах в среде ксилола при температуре 30-90 0, 1 ч и ох-паждают в атмосфере азота. Полученный промежуточный продукт (ПП) очищают -активированным углем при температуре кипения в среде ксилола с последующим отделением метанола и ксилола, фильтрованием от угля при 100°С и охлаждением фильтрата до 25-50°С при перемещивании. После отделения осадка ПП фильтрат упаривают до половины объема, охлаждают в атмосфере азота до и снова фильтруют. Получают ДА с выходом до 90% и т.пл. 121-32 С. Целесообразно в процессе рециркулировать маточный раствор после вьщеления целевого ДА и нагревание Ш1 вести при 135-145 с. 4 з.п. ф-лы, 3 табл. g 00 О Oi С5 СН

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) 6476 А3

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3468676/23-04 (22) 28.07.82 (31) 389119 (32) 17.06.82 (33) US (46) 23.04.87. Бюл. Ф 15 (71) Пфайзер, Инк ° (US) (72) Джозеф Антони Кардис (US) (53) 547.829 869.07(088.8) (56) Патент ОША Ф 3591584, кл. 260-243, опублик. 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-МЕТИЛ-3-N— (2-ПИРИДИЛ) -КАРБАМОИЛ-З, 4-ДИГИДРО-2Н-1, 2-БЕНЗ ТИАЗ ИН-1, 1-ДИОКСИДА (57) Изобретение касается замещенных бензотиазина, в частности 2-метил-З-N-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2-бензтиазин-1,1-диоксида (ДА), который обладает противовоспалительной активностью и находит применение в медицине. Повьппение выхода

ДА достигается определенной обработкой промежуточно образующегося сое(51) 4 С 07 D 417/12//С 07 D 417/12, (213:75, 279:02), А 61 К 31/54 динения. Синтез ДА ведут из 2-аминопиридина, С -С вЂ” алкилового эфира и

3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида кислоты, взятых в эквимолярных количествах в среде ксилола при температуре 30 — 90 С, 1 ч и охлаждают в атмосфере азота. Полученный промежуточный продукт (ПП) очищают -активированным углем при температуре кипения в среде ксилола с последующим отделением метанола и ксилола, фильтрованием от угля при 100 С и охлаждением фильтрата до 25-50ОС при перемешивании. После отделения осадка

ПП фильтрат упаривают до половины объема, охлаждают в атмосфере азота до 0-5 С и снова фильтруют, Получают

ДА с выходом до 90Х и т.пл. 121-32 С.

Целесообразно в процессе рециркулировать маточный раствор после выделения целевого ДА и нагревание ПП вести при 135-145 С. 4 з.п. ф-лы, 3 табл.

1306476

Найдено, %: С 52,88; Н 4,77;

N 11,66.

HI-ЯМР-спектр (CDC1>, 250 МГц) d":

Изобретение относится к способам получения 2-метил-3-N-(2"пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1,2-бензтиазин-l,l-диоксида (пироксикама), обладающего противовоспалительной 5 активностью и находящего применение в медицине.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Нагревают исходные продукты при

30-90 С, а промежуточно образующееся о ° соединение — при температуре кипения с обратным холодильником в среде инертного органического растворителя

15 с последующим охлаждением рейкционной смеси.

Приняты следующие сокращения для

ЯМР-мультиплетности: s — синглет, d — дублет t — триплет dt — дублет

У У 20 триплетов, q — квартет, m — мультиплет, Пример 1. Получение кристаллического соединения общей формулы интеграл мультиплетность м,д, 8 05 ш

7,88 TI1

7,73

7,44 dt

6,60 dt

6,52 d

3,97 S

2,96

"C-ЯМР-спектр (ПМСО) линия меде муль типлетность (пц сн о

35 Добавление 1,0 эквивалента метил-Э,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиаэин-Ç-карбоксилат-l,l-диоксида к образцу указанного продукта в диметилсульфоксиде вызывает повышение в 11-й линии " С-ЯМР-спектра с незначительными изменениями химического сдвига. Это показывает, что в растворе имеется быстрый обмен во время определения ЯМР-спектра.

Пример 2. Получение соединения общей формулы (ХТХ), К 13 мл ацетона добавляют 2,69 (0,01 моль)

S0 метил-3 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксилат-l,l—

-диоксида и 0,94 r (0,01 моль) 2-аминопиридина и смесь нагревают для растворения. Желтый раствор охлаждают

55 до полного выпадания осадка, фильтруют, сушат полученные желтые кристаллы и получают соединение общей формулы (III) т.пл. 132-133 С, выход

84%.

В атмосфере азота к раствору 120 r (0,446 моль) метил-3 4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-Э-карбоксилат-l,l-диоксида в 300 мл ксилола добавляют 48 r (0,510 моль) 2-аминоо

-пиридина. Смесь нагревают до 80 С при энергичном перемешивании, выдерживают при этой температуре в течение

2 ч, охлаждают до комнатной температуры, фильтруют, сушат и получают

158,6 r (98%) целевого соединения в виде желтых кристаллов, т.пл. 132133 С.

Титрование образца 0,50 н.раствором соляной кислоты в 2:1 (по объему) метанол:вода дает эквивалент нейтрализации 367,6 (теоретический 363).

Масс-спектр (m/е) пик 331 ИК-спектр (КБг), см-": сильное карбонильное поглощение в 1675 и 1660 см .

Вычислено, %: С 52,89; Н 4,72;

1Ч 11,56.

016Ь 11И О Б

2

4

6

8

11

12

13

14

167,988

158,917

158,449

146,076

137,673

134,902

133,005

132,743

128,662

126,557

123,381

111,736

109,ЭЗО

108,609

52,458

38Ä489

S

d

cl

cl

cl

cl

cl

Й

Й

Ч

3 1306476

Описанную методику повторяют, но вместо ацетона применяют различные

Таблица 1

Растворитель

Объем, Темпера.мл тура реакции, С

Условия

Выход, получения продукта

СН,С1, 50 30 98 Кристаллы промыты гексаном

20 Доста- 81 То же точно

СНС1 теплая для растворения

СН СООС Н 20 То же

89 Кристаллы промыты гексаном

15

Тетрагидрофуран

15 Рефлюкс 94 Продукт (56 С) осажден гексаном

СН СОСН 3

1 избытке исходный сложный эфир, он иногда образует белые кристаллы, прилипающие к стенкам колбы и легко отделяющиеся от желтых кристаллов соединения общей формулы (III).

Пример 3, Получение пироксикама

Согснз СН.,ОН

+ I нг

COACH сн

Ог

Реакцию повторяют с применением в качестве растворителя ацетона, но с молярным избытком реагентов: либо метилового эфира, либо 2-аминопиридина. Получают соединение общей формулы (III) в виде желтых кристаллов, т.пл. !32-134 С. Если применяют в согласно известному способу.

В 5-литровую колбу, оборудованную термометром, дистилляционной колонкой с насадкой, конденсатором и мешалкой, загружают в атмосфере азота 3300 мп смеси ксилолов, 80 г (0,297 моль) метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-1,1-диоксида, 32 r (0,340 моль) 2-аминопиридина и 8 г активированного угля инертные органические растворители.

Результаты представлены в табл. 1. (Дарко С-60 или Дарко КВ — товарный знак фирмы "Ай-Си-Ай, Америка Инк") °

Смесь нагревают с рефлюксом (приблизительно 140 С) в течение 28 ч с медленной отгонкой метанола и ксилола со скоростью приблизительно 25 мл/ч в течение первых 8 ч, затем со скоростью 5-10 мл/ч в течение оставшегося периода рефлюкса, добавляя при этом свежий ксилол для сохранения

1306476 объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл. Спустя 28 ч реакционную смесь немного охлаждают (приблизительно до lОО С) и фильтруют с целью отделения угля. Угольную 5 фильтровальную лепешку промывают теплым ксилолом (100 мл), фильтрат и промывные воды медленно охлаждают в атмосфере азота при энергичном пео ремешивании и температуре 25-50 С.

Перемешивание продолжают в течение

1 ч для достижения полной кристаллизации. Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждают о н атмосфере азота до 0-5 С, фильтруют, осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксилола и кристаллы сушат н вакууме при температуре ниже 60 С о в течение нескольких часов, Выход 20

76,,7-84,6 г (78-86/ от теории). Средний выход по растворителю 24,4 г/л.

Пример 4, Получение пироксима согласно предлагаемому способу„

A. В колбу емкостью 1 л, продутую

25 азотом, добавляют 300 мл смеси ксилслов, 120 r (0,446 моль) метил-3,4дигидро-2-метил-4-оксо-2Н-1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,l-диоксида и

48 г (0,510 моль) 2-аминопиридина.

Смесь нагревают до 90 С, энергично перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и оставляют охлаждаться в атмосфере азота.

В колбу емкостью 5 л, содержащую

3300 мл ксилола, добавляют 12 г актинированного угля (Дарко G-60) и. смесь нагревают с рефлюксом, отделяя ксилол/воду в сепараторе-декантато40 ре. К этому добавляют половину указанной ксилольной суспензии промежуточного соединения формулы (I), полученной выше, Смесь нагревают до рефлюкса и метанол/ксилол отгоняют со скоростью 25 мл/ч, добавляя свежий ксилол для сохранения объема реакционной смеси приблизительно 3500 мл.

Через 4 ч добавляют одну треть оставшейся суспензии промежуточного про50 дукта и отгоняют метанол/ксилол с такой же скоростью. Оставшиеся части (одна треть или остаток) промежуточного соединения добавляют через 8 и

12 ч соответственно и продолжают дис55 тпплянию со скоростью 25 мл/ч в тече те 16 ч, Через 16 ч скорость дистилляции понижают до 12 5 мл/ч в течение 34 ч.

Реакционну о смесь охлаждают приблизительно до 100"С и фильтруют с целью отделения угля, промывая угольную фильтровальную лепешку 100 мл теплового ксилола. Фильтрат продувают азотом, охлаждают до 25-50 С при быстром перемешивании, Перемешивание продолжают н течение 1 ч, чтобы произошла полная кристаллизация.

Кристаллы отделяют фильтрованием, маточный раствор упаривают приблизительно до 1500 мл, охлаждают в ато мосфере азота до 0-5 С, фильтруют, осадок на фильтре промывают 100 мл холодного ксилола и кристаллический продукт сушат в вакууме при темперао туре ниже 60 С. Выход пироксикама

121-132,8 г (82-907. от теории). Средний выход по растворителю 38,5 г/л.

Б, Повторяют описанную методику, но к 600 мл смеси ксилола добавляют н атмосфере азота 160 г (0,594 моль) метил-3,4-дигидро-2-метил-4-оксо-2Н1,2-бензотиазин-3-карбоксилат-l,lдиоксида и 60 г (0,637 моль) технического 2-аминопиридина, Смесь нао

4 гревают при 85-90 С в течение 2 ч, охлаждают до 20-25 С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч, Полученный кристаллический промежуточный продукт отделяют фильтрованием и промывают 100 мл холодного ксилола. Отвешенную пробу увлажненных растворителем кристаллов сушат в вакууме. Методом дифференциальной сканирующей колориметрии сухой пробы получают один острый пик при

132,9 С. По весу сухой пробы устанавливают, что выход промежуточного соединения общей формулы (III) составляет 215,9 г (987).

К 3300 мл смеси ксилолов добавляют 3 г 2-аминопиридина, 8 г активированного угля (Дарко КВВ), смесь нагревают до слабого рефлюкса, отбирая ксилол/воду до полного удаления из системы влаги, Затем добавляют

81 r (в расчете на сухой вес) (0,223 моль) указанного кристаллического промежуточного продукта, смешанного с 50 мл ксилола. Реакционную смесь нагревают с рефпюксом, отделяя метанол/ксилол со скоростью 25 мл/ч.

Каждые 2 ч добавляют дополнительное количество 17 r промежуточного продукта до полного израсходования

215,9 г полученных выше. На это требуется приблизительно 16 ч, Продол—

1306476 8

Процесс согласно предлагаемому способу (примеры 3 и 4) дает значительно более высокий выход и количество проходящего материала. В табл. 3 дана характеристика продукта, полученного известным и предлагаемым способами. Иэ табл. 3 видно, что продукт, полученный предлагаемым способом, обладает достаточно высог 10 кой чистотой по сравнению с продуктом, полученным известным способом. жают нагрев с рефлюксом со скоростью

25 мл/ч до отметки 20 ч, после чего скорость рефлюкса снижают до 1213 мл/ч. Общий объем реакционной сме си поддерживают приблизительно 3,33,7 л путем прибавления ксилола, если необходимо. По достижении общей продолжительности реакции 34 ч смесь охлаждают и продукт отделяют, как описано в части А, и получают 165,3 (84X) пироксикама. Выход 50 г/л растворителя.

Пример 5. Сравнение известного и предлагаемого способов получения пироксикама с применением рециркуляции маточного раствора.

Известный (пример 3) и предлагаемый (пример 4) способы повторяют каждые четыре раза с рециркуляцией маточного раствора от первого опыта в 20 каждый второй, третий и четвертый.

Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 2

Таблица 3

76-86

82-90

Выход, 7.

Количество проходящего материала, г/л

Выход, 7., при рециркуляции по способу

24,4

38,5-50

Опыт

99,8

Чистота, Е

98,3

83 30

87

96

93 35

Нет

Среднее для 4 опытов

66

На каждой стадии этого опыта с рециркуляцией партии, полученные с применением известного способа, имеют более высокий уровень окраски, которая постепенно становится все заметнее. В четвертом опыте согласно известному способу получают только сироп, из которого невозможно выделить кристаллы. Предлагаемый способ дает выход 937 в четвертом опыте.

Эксперимент заканчивают на этой стадии, так как известным способом целевой продукт получить не представляется возможным. После четвертого опыта по предлагаемому способу маточный раствор все еще остается прозрачным и может быть успешно использован в последующих опытах. мулы о

CONH — (x)

02 Сн известному предлагаемому

Получение пироксикама

Показатели по способу известному предлагае(по приме- мому (по приру 3) меру 4) П р и м е ч а н и е. Высокожидкостный хроматографический анализ на колонне с октадецилтрихлорсиланом на силикагеле (30 см длиной, 3,9 мм в диаметре): подвижная фаза — РНЗ- . буфер лимонная кислота/метанол 55/45 в/в. Соотношение потока: 1,2 мп/мин при давлении 1200 psig (85 кг/см ), 22 С. Используют 254-нанометровый ультрафиолетовый абсорбционный детектор., Время удерживания для пироксикама 11,5 мин.

Формула изобретения

1, Способ получения 2-метил- 3N-(2-пиридил)-карбамоил-3,4-дигидро2Н-1,2-бенэтиазин-1,1-диоксида форпутем взаимодействия эфира общей формулы

1306476

CO0R а

Составитель 3, Латыпова

Редактор О. Бугир Техред И.Попович Корректор А. Зимокосов

Заказ 1470/58 Тираж 372 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4 где R - С„-Сд-алкил, с эквимолярным количеством 2-аминопиридина при нагревании в среде инертного органического растворителя, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, нагревание проводят при 30-90 С, промежуточно образующееся соединение общей формулы н-ж-с„, н

0 0

1 где R имеет указанные значения, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в среде инертного органического растворителя с последующим охлаждением реакционной смеси.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что нагревание сое10 динения общей формулы (III) осуществляют при 135--145 С.

3. Способ попп. 1 и 2, о тлич а ю шийся тем, что процесс ведут с выделением промежуточно образующегося соединения общей формулы (III).

4. Способ по пп. 1-3, о т л и— ч а ю шийся тем, что целевой продукт выделяют и маточный раствор подают на рециркуляцию.

5. Способ по пп. 1-4, о т л и25 ч а ю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя берут ксилол.