Способ получения карбоксамидопроизводных тиадиазоло @ 3,2- @ пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается производных тиадиазола з, 2r-aJ пиршвадина, в частности, общей формулы f
СОЮЗ СОжТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
OQ (И) э
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
H ПА ГЕНТУ
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изоБРетекий и ОткРытий (21) 3682101/23-04 (22) 22,12.83 (31) 823664,2; 8329746 (32) 23.12.82; 08.11,83 (33) СВ .(46) 15.03.87. Бюл. № 10 ,(71) Фармиталия Карло Эрба С.п.A (IT) (72) Д канфедерико Дорна, Карло Пассаротти и Ада Буттинони (IT) (53) 547.854.9.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, M. Химия, 1968, с. 454. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСЛМИДОПРОИЗВОД1БХ ТИАДИАЗОЛО-(3,2-aJПИРИ МИДИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных тиадиазола (3,2-.а) пирймидина, в частности, общей формулы I ж м — c(o)- -c(o) W3
II I 5 ц -s — с=я с — с59 4 С 07 D 513/04 А 61 К 31/505 где R :Н, С,-С4-алкил, не- или замещенный С1 С4 алкоксилом N IIHp ролидинил, пиперидино-морфолиногруппа, не- или моно-, или дизаме" щенная С!,--С4-алкилом1 N-пипераэинил, замещенный С„-С4-алкилом, пиридил, R — Н, С, -С4-алкил, Р— тиазолил, не- или замещенный С,-С -алкилом, бензотиаэолил, нли их фармацевтичес" ки приемлемых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине.
Для выявления активности среди производных указанного класса соединений были получены новые соединения
I. Их синтез ведут заменой эфирной
С ) С алкильной группы на NHR> где
R указано выше, с помощью соответствующего амина при 110-120 С в поо лифосфорной кислоте или в ксилоле, при температуре его кипения. Нелевой г родукт выделяют либо в свободном виде, либо в виде фармацевтически приемлемых солей. Испытания соединений I показывают, что они малотоксичны и проявляют лучшую противовоспалительную активность, чем, например, аспирин. 4 табл.
1297731
Изобретение относится к способу получения карбоксамидопроизводных тиадиазоло (3,2-а)пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей— новых биологически активных соецине" ний„ которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - способ получе" ния новых производных тиадиазоло (3,2-aJ пиримидина, обладаюших бо- 10 лее высокой противовоспапительной активностью и низкой токсичностью.
H p и м е р 1. При температуре кппения с обратным холодильником в течение 23 ч проводят реакцию 2-ами-. ио-1,3 4-тиадиазола {5 г) с диэтилэтоксиметиленмалонатом (26,5 г) в этаноле (20 мл), После охлаждения осадок отфильтровывают и чистят гексаном с получением диэтил И-(1,3,4"
-тиадиазол-2-ил}-аминометиленмалонао та с т.пл. 107-111 С (10 г),который обрабатывают полифосфорной кислотой (57,6 г, 30,8 г, 99% Н РО< и 26,6 г
Р О ) и РОС1> (25 г) при перемешивании при 120 С в течение 30 мин.
После охлажцения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидроокисью натрия, осадок отфильтровыва- 30 ют и промывают водой„ получают 5-0Ксо-.5Н-1, 3, 4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира с т,пл. ?28"230 С о (5, 75 г) и проводят реакцию этого 35 соединения с 2-амино-пиридином (4,9 г) в полифосфорной кислоте (57,5 г, 31 г 99% 11,РО и 26,5 г
Р О ) при перемешивании и 120 С в течение 12 ч, После охлаждения, раз- 40 бавления водой со льдом и нейтрализации 35%-ной гидроокисью натрия осадок отфильтровывают и промывают водой, кристаллизация из смеси хлороформ"метанол приводит к получению 45
3,3 г (24,5%} 5-оксо-5Н-I,3,4-,тиа диазоло (3, 2-aj пиримидин-6-N" "(2-пиридил)-карбоксамида с т.пл, 240245 С (с разложением).
$l:IP (диметилсульфоксид d6/6 ч/млн:
7,15 мультиплет, IH, С"5 пиридильный протон); 7,84 (дуплет, IН, С-4 пиридильный протон); 8,15-8,40 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-6 пиридильные протоны)", 8,92 (синглет, IH, С-7 про- 55 тон); 9,57 (синглет, 1Н, С-2 протон).
Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следуюшие соединения:
2-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазолоI3,2-a) пиримидин-б-N-(2-пири,цил)-карбоксамид, т,пл, 231-233 С;
2"этил-5-оксо-5H-I 3„4-тиадиазоло(3,2-а)пиримидин-б-N-(2"пиридил)-карбоксамид, т.пл. 24?-248 С;
2-метоксиметил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N"(2"пиридил)"карбоксамиц, т.пл ° 218220 С, Пример 2, Проводят реакцию
2-амино-5-13-пиридил) -1,3,4-тиадиазола (10 г) с диэтилэтоксиметиленмалонатом (18 г) в условиях переме0 шивания при 120 С в течение 9 ч. После охлаждения реакционную смесь кристаллиэуют из смеси хлористый метилен — изОпропиловый эфир с получением диэтил-N-(5-(З-пиридил)-1, 3,4 — тиадиаэол-2-ил) †ами-метилен-малоната, т.пл. 144-145 С (15,8 г), который обрабатывают полифосфорной кислотои (брб г Зу> г 997а Н3РО4 и
3,1 г Р О ) и POC3.> (27,8 г)в ус0 ловиях перемешивания при 120 С в течение 40 мин.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35%-ной гидроокисью натрия. Осадок отфильтровывают н промывают водой: кристаллизация из смеси хлористый метилен — изопропиловый спирт приводит к получению 2-(3-пиридил)-5-оксо-5H-l 3,4-тиадиазоло(3,2-а)-пиримидин-6-карбоновой кислоты этилового о сложного эфира, т,пл, 200-?02 С (6,6 г). Далее проводят реакцию этого эфира с 2-амико-пиридином (10,02 г) в полифосфорной кислоте (330 г: 176 г 997. Н РО и 154 r
Р,О ) при перемешивании и 120 С в течение 7 ч. После охлаждения, разбавления водой со льдом и нейтрализации 35%-ной гидроокисью натрия осадок отфильтровывают и промывают водой: кристаллизация из смеси хлористый метилен — метанол приводит к получению 5,3 r (277) 2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-I,3,4-тиадиазоло 3,2-а)пиримидин-б-N-(2-пиридил)-карбоксамица, т.пл. 274-277 С °
ЯМР (СВС1 +СР. СООТГ/б ч/млн: 7, 75 (мультиплет, 2Н, С-S пиридил С-5 пиридил-амид протоны); 8,45 (мультиплет, ЗН, С-4 пиридил и С-3 и С-4 пиридил-амид протоны); 9,20 (мультиплет, 2Н, С-6 пиридил и С-6 пиридиламид протоны); 9,29 (сияглет, 1Н, 3 12977
С-7 протон); 9,67 (широкий синглет, 1Н, С-2 пиридил протоны), I
Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединения:
2-Морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(2-ниридил)"карбоксамид, т.пл. 274-275 С, (CDCl +Cr COOD}8 ч/min: 3,44,0 (мультиплет, 8Н, морфолинил протоны); 7,6 (мультиплет, 2Н, С-4 и
С-5 пиридил протоны); 8,3-8,6 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-6 пиридил протоны}; 8 ° 9 (синглет, 1Н, С-7 протон);
2-(4-пиридил)-5-оксо-5Í-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(2"пиридил)-карбоксамид, т.пл. 279-280 С;
2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тнадиазоло (3,2-а1пиримидин-б-N-(б-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл.
305-307 С;
2-морфолино-5-оксо"5H-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(4,6-диметил-2-пиридил)-карбоксамид> т.пл.
310 313 С1
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-ajпиримидин-б-N-(б-метил-2"пиридил)-карбоксамид, т.пл. 274275 С;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло 13,2-а пиримидин-б-N-(5-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл.
301-303 С;
2-(пирролидин-1-ил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло(3,2-aj-пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т-,пл.
302"304 С; 2- пиперидино-5-оксо-SH-1,3,4-тиадиазоло(3,2-ajпиримиднн-б-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 242-244 С;
2-(4-метил-пиперазин-l-ил)-5-ок.со-5Í-1,3,4-тиадиазоло (3,2-aJ-пиримидин-б-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл, 220-221 С;
4г
5-оксо-5Н-1, 3, 4-тиадиазоло 13, 2-а пиримидин-N-(6-метил-2-пиридил)-каро боксамид, т.пл. 258-268 С (разложение).
Пример 3 Проводят реакцию 50
2-амино-5-морфолино-1,3,4-тиадиаэола (6,25 г) с диэтилоэксиметиленмапонатом (9 r) в условиях перемешивания при 120 С в течение 4 ч. После охлажо дения сырой продукт диэтил-И-(5-мор55 фолино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-аминометиленмалонат обрабатывают полифосфорной кислотой (5 г: 2,6 r 99
Н РО и 2,4 r Р О ) и РОС1Э (20,5 г) 31 г при леремешивании и 120 С в течение
30 мин.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35 -ной гидроокисью натрия. Осадок отфильтровывают и промывают водой: кристаллизация из смеси хлористый метилен — изо,пропиловый эфир приводит к получению
?-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло (3,2-а)пиримидин-б-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира с т.пл. 217-219 С (8 r). Далее проводят реакцию этого соединения с 2-аминотиазолом (5,2 г) в полифосфорной кислоте (120 г: 64 г 99Х Н„РО4 и
56 г P 0 ) при перемешивании и 110 С в течение 30 ч. После охлаждающего разбавления водой со льдом и нейтрализации 35 -ной гидроокисью натрия осадок отфильтровывают и промывают водой: кристаллизация из смеси хлористый метилен — этанол приводит к получению 5 г (41 ) 2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а1пиримидин-б-N-(2-тиазолил)-карбоксамипа с т.пл. 274-276 С.
ЯИР (CDCl>+CF>COOD)6 e/млн: 3,58 (мультиплет, 4Н, С-3 и С-5 морфо. инил протоны); 3,85 (мультиплет, 4Н, С-? и С-5 морфолинил протоны); 6,69 (дуплет, 1Н, С-5 тиаэолил протон)1
7,75 (дуплет, 1Н, С-4 тиазолил протон); 8,94 (синглет, 1Н, С-7 протон).
Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединения:
5-оксо"58-1,3 4-тиадиазоло (3,2-а1пиримидин-б-N-(4-метил-2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл, 230240 С (разложение);
5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло13,2-ajпиримидин-б-N-(2-тнаэолил)-карбоксамид, т.пл. 230-240 С (разложение);
5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-ajпиримидин-б-N-(2-бенэотиазолил)-карбоксамлд, температура плавления
162-164 С;
2-метил-5-оксо-5H-l 3,4-тиадиазоло ГЗ 2-a„.пиримидин-б-N-(2-тиазоГ, -) о лил)-карбоксиамид, т.пл. 246-249 С;
2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло(3,2-aJпиримидин-б-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 322326 С;
2-(4-пиридил)"5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3 2-aj пиримиднн-6-N- (2-тиа- „
В у
0 золил)-карбоксамид, т.пл. 310-316 С
2-этил-5-оксо-5Í-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а1 пиримидин-6-N- (2-тиаз олил)—
-карбоксамид, т.пл. 239-241 С;
2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло 13,2-ajпиримидин-б-N-(4-метил-2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 276-279 С;
2"(4-пиридил)"5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-pjпиримидин-б-N-(4,5"диметил-2-тиазолил)-карбоксамид, !О т..пл ° 330-332 С;
2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-ajпиримидин-б-N-(2-бензотиазолил)-карбоксамид, т.пл.
333-337 С; f5
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(4-ме-тйл-2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл.
259-261 С;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиа- 20 диазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(2-бенэотиазолил)-карбоксамид т.пл. 380о э
385 С (разложение);
2-морфолино-5-оксо-5Н-!,3,4-тиадиазоло (3,2-а1пиримидин-б-N-(4,5-ди- 25 метил-2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл.
325-328 С;
2-пиперидино-5-оксо-5Í-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-5-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 249-250 С; 30
2-(4-метил-пиперазин-1-ил)-5-окса-5Н-1,3„4-тиадиазоло13,2-а)пиримидин-б-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл. 264-266 С.
H p и м e p 4. Проводят реакцию
2-амина-5-морфолино-1,3,4-тиадиазола (5 г) с диэтил(1-этокси-этилиден}-малонатом (6,2 г) в диглиме (40 мл} при 150 С в течение 20 ч, После охлаясцения реакционную смесь разбавля" 40 от водой со льдом и экстрагируют этилацетатом. После упаривания в вакууме досуха остаток чистят на колонке с окисью кремния с использованием в качестве элюента смесь хлороФоРм-45 метанол 98:2, Кристаллизация из изопропилового эфира приводит к получению 7-метил-2-морфолино-5-оксо-5Н— 1,3,4-тиадиазоло13,2-aJпиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового
50 сложного эфира с т.пл, 196-198 С (2,6 г). Далее проводят реакцию этого соединения с 2-амино-пиридином (2,25 г) в полифосфорной кислоте (130 r) при перемешивании и 120 С в течение 4 ч. После охлаждения, разбавления водой со льдом и нейтрализации 353-ной гидроокисью натрия, осадок отфильтровывают и промывают
1297731 s водой с получением 1,9 г (197.) 7-метил-2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(2-пири вЂ, дил)-карбоксамида с т.пл. 285-287 С.
Аналогичным способом и с подобными выходами были получены следующие соединения:
7-метил-2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл, 253-255 С;
7-метил-2-(4-пиридил) — 5-оксî-5Н-1, 3,4-тиадиазоло (3, 2-a) пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл, 255-256 С;
7-метил-2-(3-пиридил)-5-оксо"5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а1пиримидин-6-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т,пл, 322-326 С;
7-метил-2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а пиримидин-6-И-(2-тиазалил)-карбоксамид, т.пл, 275-277 С;
7-метил-2-морфолино-5-оксо-5Н-1„„3,4-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(2-тиазолил)-карбоксамид, т.пл.
251-254 С, Пример 5. Проводят реакцию
2-амино-5-(2-метил-морфолино)-1,3,4-тиадиазола (1О г) с диэтилэтоксиметилен-малонатом (11,3 r) при 120 С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь кристаллизуют из изопропилового эфира с получением ди" этил-И-(5-(2-метил-морфолино)-1,3,4"
-тиадиазол-2-ил -амино-метилен-мало" ната с т.пл. 89-91 С (16,4 г), который обрабатывают полифосфорной кислотой (6,9 r) и ОС1 (27,15 r) при перемешивании и 120 С в течение
30 мин.
После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой со льдом и затем раствор нейтрализуют 35Х-ной гидроокисью натрия: осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральности, Кристаллизация из смеси хлористый метилен — изопропиловый эфир приводит к получению 2-(2-метил-морфолино)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-aJпиримидин-6-карбоновой кислоты, этилового сложного эфира, т.пл. 189191 С (12,5 г), Затем проводят реакцию этого соединения с 2-амино-пиридином (11,2 r) в полифосфорной кислоте (625 r: 320 r 99 Н РО„ и
305 г Р О ) при перемешивании и о
120 С в течение 8 ч. После охлаждения, Разбавления водой со льдом и
1297731 нейтрализации 357"ной гидроокисью натрия полученный раствор экстрагируют этилацетатом, Органическую фазу промывают водой и заТем упаривают в вакууме до- 5 суха: кристаллизация из смеси хлористый метилен — метанол приводит к получению 7,6 (417) г 2-(2-метил-морфолино)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а1пиримидин-б-М-(2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 263-265 С, ЯИР (СЭС1. +СЕ СО00) 3 ч/млн: 1,33 (дуплет, ÇH, СН ); 3,00-4,4 (мультиплет, 7Н, протоны морфолина); 7,6 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-5 пиридил протоны); 6,4 (мультиплет, 2Н, С-2 и С-6 пиридил протоны), 9,0 (синглет, 1Н, С-7 протоны).
Аналогичным способом и с таким же выходом было получено соединение: 20
2-(цис-2,6-диметил-морфолино)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбокс- . амид, т.пл, 272-273 С.
ЯМР (СОС1 +СЕ СО00) 8 ч/млн: 1,26 (дуплет, 6П, две CH ); 2,95 (мультиплет, 2Н, С-З и С-5 морфолинил осевые протоны); 3,70 (мультиплет, 4Н, С-3 и С-5 морфолинил экваториальные протоны, С-2 и С-б морфолинил экваториальные протоны); 7,46 (двойной дуплет, IН, С-5 пиридил протон); 8,0-8,4 (мультиплет, 2Н, С-3 и С-4 пиридил протоны); 8,60 (широкий дуплет, 1Н, С-б пиридил 35 протон); 8,82 (синглет, IH, С-7 протон); 12,45 (широкий синглет, 1Н, -C0NH-), Пример 6. 5-Оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло 3, 2-aJ пиримидин-б-N- (2- 40
-пиридил) -к арбоксамид (2 г), полученный в примере 1, суспендированный в горячем диоксане (500 мл), при перемешивании обрабатывают небольшим избытком газообразного хло- 4g ристого водорода, растворенного в диоксане в течение 1 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают и промывают диоксаном с получением 2,1 г (937) 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3,2-aJпиримидин-б-N-(2"пиридил)—
-карбоксамид, гидрохлорида, т.пл, > 300 С (разложение), выход 937., Пример 7. Сложный этиловый эфир 5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол (3,2-aJ-55 пиримидин-6-карбоновой кислоты (2,4 г) реагирует в ксилоле (250 мл) при температуре флегмообразования с 2"аминопиридином (2,82 г),вводимым отдельными порциями в течение
38 ч, так что при этом осуществляется медленная отгонка растворителя., После охлаждения осадок фильтруют и промывают прост м изопропиловым эфиром, кристаллизуют из смеси хлороформ — этанол и в результате получают 1,7 (637) r 5-оксо-5Н-!,3,4-тиадиазол (3,2-а)-пиримидин-б-N-(2-пиридил)-карбоксамид с т.пл. 240245 Г.
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соединения с такими же выходами:
2-(З-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол (3, 2-a) пиримидин-б-N- j 2-пиридил)-карбоксамид, т.пл. 274277 С;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол (3,2-а)пиримидин-б-N-(2-пири- дил)-карбоксамид, т.пл. 274-275 С;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол (3,2-а)пиримидин-б-И-(2-тиао эолил)-карбоксамид, т,пл. 274-276 С;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол(3,2-a)пиримидин-б-N-(б-метил-2-пиридил)-карбоксамид, т.пл, 274-?75ОС;
5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэол (3,?-ajпиримидин-6-М-(2-тиаэолил)-карбоксамид, т.пл. 230-240О С (с разложением) .
Аналогичным способом и с.подобными выходами били получены следующие соединения:
2-(З-пиридил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло (3,?-а1пиримидин-б-N-(2-пиридил)-карбоксамид, гидрохлорид, т.пл, ?70 С (разложение);
2-морфолино-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэоло(3,2-а)пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид, гидрохлорид, т.пл. 300 С.
Проведены биологические испытания карбоксамидо производных тиадиазоло Р,2-а)пиримидина, полученных предлагаемым способом.
Предлагаемые соединения обладают антивоспалительной активностью в частности, активны после орального применения, в ингибировании после: А) образования эдемы на задней лапке в реакции на субплантарную инъекцию карагенина, согласно методу
Винтера, В) обратимой пассивной реакции Arthus /RPAR/ в лайке крысы, вызванной взаимодействием антигена и антитела, получающегося в процессе образования осаждающегося иммуноком1297731 плекса, после чего следует фиксация комплемента и аккумулирование полиморфо-ядерных лейкоцитов в фокальной 1 точке.
В табл. 1 и 2 показаны .преимущест- 5 уСЕ 23803 ва соединений полученных в. услови ях предлагаемого способа в сравне- FCE 23225 нии с известным — этиловым эфиром
2-(3-пиридил)-5- эксо-5Í-тиодиазоло (3,2-а)пиримидин-б-карбоновой ки" слоты, обладающим противовоспалительной активностью
Таблица i FCE 23566
Продолжение табл. 1
32
36
-24
PCE 23614
PCE 23642
25
29
31
FCE 22385
33
31
27
37
41
21
FCF. 23144
УСЕ 23153
FCK 23453
FCE 23803
31
40
Соединение
РСЕ 22385
FCK 22758
PCE 22790
FCE 22914
PCE 23082
FCK 23148
PCE 23274
FCE 23454
PCK 23369
PCE 23606 PCE 23607
FCE 23804
FCK 22978
FCE 23144
FCE 23153
FCE 23453
PCK 23459
УСЕ 23641
Ф
Противовоспалительная активность, Индуцированный карагеенином отек, %, ингибирования/
/100 мг/кг
Этиловый эфир 220 -(3-пиридил)-5-оксо-5Н-тиадиазоло (3, 2-al пиримидии-6-карбоновой кислоты (D) Соединение
FCE 22758
PCE 22790
PCE 22914
PCE 23082
45 СЕ 23148
PCE 23369
PCE 23607
FCE 22978
Таблица 2
Противовоспалительная активность, RPAR реакция % ингибирования/
/100 мг/кг
II 129/731
Продолжение табл. 2
Таблица 4
Соединение
FCE 23566
FCF. 23642
44
Известное
FCE 22385
1О FCE 22758
123 58
105
120
36
Соединение
ASA
202!
8FCE 22385
FCE 229!4
FCE 23148
FCE 23606
УСЕ 22758: 14
ГСЕ 22758:
FCE 23804
FCE 22790:
FCE 22978
FCE 229!4:
FCE 23144
FCE 23153
FCE 23459
PCE 23641
FCE 23225
FCE 23642
5g PCK 23082:
УСЕ 23148:
38
FCE 23274:
Кроме того, соединения, полученные предлагаемым способом, были испытаны на противовоспалительную активность В соотвютcтвни с испытаниями
А и В по сравнению с известными соединением (ацетилсалициловой кислотой - ASA).
/
Результаты, приведенные в табл. 3, и 4, демонстрируют преимущество этих соединений
Таблица 3
Противовоспалительная активность.
Индуцированный карагеенином отек, ED мг/кг 08
FCE 22790
FCE 22914
FCE 23082
FCE 23148
FCE 23607
FCE 22978
FCE 23153
FCE 23453
FCE 23803
FCE 23566
FCE 23642
Противовоспалительная активность, реакция RPAR
ED« ter/кг ОЯ
5-оксо-5Н-!,3,4-тиадиаэ оло (3, 2-а) пиримидин-6-N-(2-пиридил)карбоксамид"
2-метоксиметил-5-оксо-5Н.-1 3,4 тиадиазоло 3,2-а)пиримидин-6-N- (2-пирндил)-карбоксамид;
2-метил-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол(3,2-а1пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид;
2-(3-пири !ил)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиаэол(3,2-а1пиримидин-6-N-(2-пиридил).
-карбоксамид;
2-(пирролидин-1-ил)-5-оксо-5Í-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-6-N-(2-пиридил)-карбоксамид;
2-морфолино-5-оксо-5Н-1 ° 3,4-тиадиаэоло(3,2-aJпиримидин-6-N- (2-пиридил) -
-карбоксамид;
2- (4-метнлпипераэин-! -ил)-5-оксо-5Р-1,3,4-тиадиаFCE 23454:
FCE 23369:
FCF. 23606:
FCE 23607:
FCE 23804:
PCE 22978:
PCF 23144:
FCE 23153:
FCE 23453:
FCE 23459:
PCE 23641:
PCE 23803:
УСЕ 23225:
FCE 23446:
13 129773 зало (3,2-а)пнримидин-б-Н-(2-пиридил)-карбоксамид;
2"этил-5-оксо-5Н-1,3 4тиадиа зол (3,? -а пиримидин"6-N-(2"пиридил)"карбоксамид;
2-(4-пиридил)-5-оксо-5Н -1,3,4-тиадиазол(3,2-aj-пиримидин-6-N-(2-пиридил)- 10
-карбоксамид;
2-(3-метилморфолино)-5"
-оксо-58-1,3,4-тиадиаэоло 3,2-ajпиримидин-б-N-(2-пиридил)-карбоксамид; f5
2- (3 5- диметилморфолино)-5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а) пиримидин-6-Я- (2-пиридил) -карбоксамид; 20
7-метил-2- (Э-пиридил) "5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазоло (3, 2-а)риримидин-б-М-(2"пиридил}-карбоксамид;
5.-оксо-5Н-1,3,4-тиадиа- 25, soxrj3,2-а1пиримидин-б-Н"(2-тиаэолил)-карбоксаиид;
2-пиперидино-5-оксо-5H1,3,4-тиадиаэоло (3,2-a)- 30 пиримидин-б-И-(2-тиаэолил) " карбоксамид
2-морфолино-5-оксо-SH-1,3,4-тиадиазоло (3,2-aj- пиримидин-6-N-(2"тиаэо35 лил}-карбоксамид;
2-метил-5-оксо-SI>-1„3 4-тиадиаэол (3, 2-а пирими дин-6-N- (2" тиазолил) -карбокс амид; 40
2- (4-пиридил) -5-оксо-5Н-1,3,4-тиадиазол(3,2-а)пию римидин-6-N- (2-тиаэолил).-карбоксамид;
2-(4-метилпиперазии- l - -45
-ил) -5-оксо-5Л- l, 3,4-тиадиазоло 3, 2-aj пиримидин-6-N-(2-тиазолил)-карбоксамид;
7-метил-2-морфолино-5-ок- 50 со-5Í-l 3,4-тиадиазоло (3,2-aJпиримидин-б-N-(2-тиаэолил)-карбоксамид;
5-оксо"5H-тиадиазоло (3,2-а(пиримидин-бнМ-(2-бензотиаэолил)-карбоксамидl
5-оксо-5Н-тиадиазоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(614
-метил-2-пиридил) карб оксамид;
FCF, 23456: 2-(3-пиридил)-5-оксо-5Н-тиадиазоло (3,2-ajпиримидин-6-N-(6-метил-2-пиридил)-карбоксамид;
FCE 23566: 2-морфолино-5-оксо-5Н-тиадиаэоло j3 2-a) пиримидин-6-N- (4-ме тил-2-тиаэолил)-карбоксамид;
FCE 23614: 2- морфолино-5"оксо-5Н-тиадиаэоло (3,2-а)пиримидин-б-N-(4,6-диметил-2-пиридил}-карбоксамид;
FCE 23642: 2-морфолино-5-оксо-5Н-тиадиаэоло(3,2-а1пиримидин-б-N""(б-метил-2-.пири дил)-карбоксамид;
Соедине- 2-(3-пирндил)-5-оксо-5Нние Dl -тиадиазоло (3,2-а) пиримидин-б-карбоновая кислота, этиловый эфир.
Проведенные испытания показывают, что соединения общей формулы, полученные в условиях предлагаемого способа, обладают более высокой противовоспалительной активностью, чем известные соединения — аналоги по структуре и действию. Кроме того, с точки зрения их терапевтического индекса и токсичности они могут быть безопасно использованы в медицине.
Формула изобретения
Способ получения карбоксамидо-. производных тиадиазоло (3,2-а|пиримидина общей формулы где R, †. водород или С,-С, -алкнл, незамещенный нли замещенный С, -С4алкоксигруппой, N"èèððîëèäèíèë, пиперидино-морфолиногруппа, незамещенная или замещенная одной илн двумя
С -Са-am>«> группами > N-пипераэинил, замещенный С,-С4-алкилом, пиридил ° Rg водород или С -С -ал-
t 1 4
KRn в
R> - тназолил, незамешенный или замещенный С,-С -алкилом, пиридил незамещенний или замещенный С -С -ал ф килом, или бензотиазолил, или нх фармацевтическн приемлемых солей, отличающийся тем, 15
1297731 16 в заимо- слоте при температуре от 110 до 120 С или в ксилоле при его температуре ки" пения целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде его фармацевтически приемлемых солей.что осуществляют химическое действие соединения формулы
Составитель В,Волкова
Редактор M.Недолужеико Техред М.Ходанич Корректор M.Äåì÷èê
Заказ 800/64 Тираж 372 Подписное
BHHHKV„ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Я-35, Раушская наб., д. 4/5 ю
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R, и R имеют указанные значения, R - С„-С -алкоксикарбонил, с амином формулы fO
НЯМ RÇ В где Кз имеет укаэанное значение, и при нагревании .в лолифосфорной киПриоритет по признакам:
23.12,82 при R все указанные в формуле значения R кроме морфолино- группы, эамещенной одной или двумя алкильными группами С„-С4, 08.11,.83 при R, — морфолиногруппа, эамещенная одной или двумя алкильными-группами С,-С4.
