Способ получения спиробензофуранонов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ формулы (Т) cJHjdH он отличающийся тем, что соединение формулы (Jl) подвергают гидрированию боргидридом (Л щелочного металла при температуре ot до комнатной.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕ СРУБ ЛИИ

09) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .., Н IlATEHTY ("-H3 AH

0 н,d

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3347852/23-04 (62) 2917050/23-04 (22) 02.11.81 (23) 05.05.80 (46) 15.08.84. Бюл. ¹ 30 (72) Хиросада Сугихара, Масазуми

Ватанабе, Иицуру Кавада и Исуке Имада (Япония) (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД (Япония) (53) 547.722.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

M., "Химия", 1968, с. 65 68.

2. Патент СССР по заявке № 2700556/04, кл. С 07 D 307/94, 26.1.2.79. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СПИРОБЕНЗОФУРАНОНОВ формулы (1) За)) С 07 D 307/94//А 61 К 31/34 отличающийся тем,что соединение формулы (ХТ) подвергают гидрированию боргидридом щелочного металла при температуре оФ

-50 С до комнатной. о

1109050 2 которые проявляют ингибирование

Ф гастритной секреции и антивозбудительное и болеутоляющее действие.

Известен способ, основанный на реакции восстановления ароматических и гетероциклических кетонов до спиртов боргидридом щелочного ме-.. талла в среде органического растворителя, например тетрагидрофурана или диоксана 1 .

Известны 7-метилзамещенный и

5-гекскпзамещенный спиробенэо()фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан-3-оны, обладающие ингибированием гастритной секрецией и антивозбудительным и болеутоляющим действием P2), Однако эти соединения обладают недостаточно высокой биологической активностью.

Цель изобретения — получение новых спиробензофуранонов, обладающих более высокой биологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения спиробенэофуранонов формулы (7) соединение формулы

О

tl б:н,(. подвергают гидрированию боргидридом щелочного металла при температуре от

-50 С до комнатной. е

Процесс предпочтительно проводят в среде растворителя, который не 45 влияет на реакцию, например, в таком, как этиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, пиридин, изопропиловый спирт и т.д. 50

Целевой продукт может быть вьщелен из реакционной смеси и очищен (например, дисткпляцией кпи колоночной хроматографией).

Пример 1. Получение исход- 55 ного соединения.

К смеси 58 r метил 3-ацетилсалицилата, 10,4 г карбоната калия в

Изобретение относится к способу получения новых соединений: спиробензофуранонов общей формулы

1О

%

200 ип аце то на до бавля ют 1 2, 5 r о -бром- -бутиролактона при пере-! мешивании, затем смесь. кипятят с обратным холодильником в течение

11 ч. Нерастворимый. осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле с хлороформом в качестве элюента. По лучают oL — (6-ацетил-2-метоксикарбонилфенил)-оксида- g -бутиролактон в виде желтого масла. ИК спектр: (ИК) "м см (g-лактон), 1720 (СООСН ), f 690 (СОСН ) .

Вычислено, Ж: С 60,43; Н 5,07, С„„н 4чо

Найцено, Х: С 60,21; Н 5,02, Пример 2. Смесь Ы.-Г(6-аце тил-2-метоксикар бонилфенил) -ок си 3— -бутиролактона (3,5 г), 1,8-диазобицикло (5,4,0)-7-ундецена (0,14 г), хлористого натрия (1,1 г) в N,N-диметилформамиде (66,5 мп) перемешивают при 150-160 С в течение 5 ч. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихлорметаном, перекристаллизовывают из СНСЦ-гексана с получением 7-ацетилспиробензо(е.)фуран-2 (ЗН), 11-циклопропан-3-она (0,22 r) в виде бесцветных кристаллов. Т. пл.

114-115 С, 1

Высислено, Ж: С 71,28; Н 4,99

Сла Нло 03

Найдено, Ж: С 71,39; Н 4,96

Пример 3. Смесь 2,8 г б — (4-ацетил-2-мето ксикар бонилфенил)-оксида-f -бутиролактона, 0,056 r 1,8-диазабицикло (5,4,0)-7-ундецена, 0,6 r хпорида натрия и

28 мп N N-диметилформамида нагревают при 150-155 С в течение 4 ч.

Растворитель удаляют в вакууме и полученный остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя в вакууме, хроматографируют на силикагеле. Фракцию, элюированную дихпорметаном, кристаллизуют из этанола с получением 5-ацетилспиробензо(6 )фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан-3-она в виде бесцветных кристаллов. Выход 1,15 г.

1109050

ИК М„„„, см : 1700, 1680 (СО, сося,), ЯИР (Cueç) d : 1,70 (4Н, квинтет, 3 = 7 Гц, СН ), 2,62 (ЗН, синглет, СОСН ), 7,20 (1Н, дуплет, 3 9 Гц, аромат. Н), дуплет, J - =2 Гц, аромат. Н).

Пример 4. К хорошо перемешанному раствору 5-ацетилспиробен. зо(6) фуран-2 (ЗН), 1 -циклопропан-3-она (1 r) в тетрагидрофуране (25 мл) и изопропаноле (3 мо) добавляют порциями боргидрид натрия (0,9 г) с охлаждением до -50 С.

Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего разбавляют водой со льдом и нейтрализуют водным раствором хлорида аммония. Водный раствор экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографируют на силикагеле, элюируя хлорис тым метилом. Продукт дистиллируют при пониженном давлении с получением 5-(1-оксиэтил)спиробензо(б)фуран-2(ЗН), 1 -циклопропан-3-она (1) в виде бесцветного масла с температурой кипения при 0,05 мм ртутного столба 110 С (температура бани) . (0H), 1719 (СО) .

ЯМР (СДСьь ) о": 1,45 (ЗН, d, 1

= 6 Гц, СН ), 1,62 (4Н, q, J

= 3 Гц, CHy), 3,33 (1H, b, OH)

° 4,83 (1Н, q J = 6 Гц, СЩ, 6,97 (1Н, d, J = 9 Гц, Н ароматический),.

7,55/2Н, m, Н ароматический).

Рассчитано, Ж: С 70 57; Н 5,92

Сш. Н О

Найдено, 7.: С 70,47; Н 6,05.

Соединения формулы (1) ингибируют гастритную секрецию, антивозбудительное, болеутоляющее и другие действия на млекопитающих животных (например, человек, крыса, мьпиь, гвинейская свинья, собака и свинья).

Например, соединения,,имеющие окси- . этил в 5-м положении, показывают сильный защитный эффект против эрозии слизистой оболочки желудка на мышах при дозе 50 мг/кг в соот1. В соответствии со способом, описанным Х. Шеем, Д. Шеем, Д. Саном, M. Грюнштейном, ингнбирование

3$, выделения желудочного сока оценива- ° ют с помощью крыс с наложением лигатуры на привратник желудка.

4S

$0

$

1$

2S ветствии со способом Robert и др, и менее токсичны. Поэтому этн соединения являются ценными антиязвенными, антивозбудительными и болеутоляющими лекарствами, а также лекарствами для лечения язвы, острого или хронического гастрита, люмбаго, артритов и других заболеваний. Лечение язвы желудка включает введение спиросоединений формулы (1) как с целью профилактики, так и лечения существующей язвы. Соединение можно вводить или орально или парентерально, в чистом видо либо с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде таблеток, порошков, капсул, инъекций и суппозиториев. Рекомендуемая доза зависит от объекта, условий, способа введения и т.п. Нормальная оральная доза для лечения язвы желудка, острого или хронического гастрита составляет от 1 до 20 мг соединения формулы (1) на кг живого веса, прием 3 раза ежедневно.

В таблице представлены сравнительные данные испытаний соединения (1) и известных соединений аналогичной структуры (.2 1.

Самцы крыс Спраг-Доули (весом

100-130 r каждый) составили контрольную группу и пять испытательных групп. В каждой группе содержалось по 5 крыс. Всех подвергали голоданию в течение 18 ч перед испытанием, давая им только воду. Наклады— вали лигатуру на привратник желудка каждой крысы при анестезии эфиром, затем животным испытуемой группы вводили испытуемые соедине-, ния в дозе 50 мг/кг интрадуоденально. Через 3 ч после наложения лигатуры животных усыпляли. Собирали желудочные. вьщеления подопытных животных и центрифугировали в течение . 10 мин (3500 об/мин), после чего измеряли объем желудочного сока.

2. В соответствии со способом, .,описанным К. Такаги, С. Окабе, лро1109050

Соединение (1) Известные соединения

Показатель

5-СН-СН

ОН

7-СН

5-С 1ф, Ингибирование выделения желудочного сока, 7

73

31

Составитель И. Дьяченко редактор М. Петрова Техред C.Легеза Корректор А. Ильин

Закаэ 5896/45 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 филактический эффект по отношению к процессам, приводящим к язве, испытывали при помощи погружения в воду крысы, питание которой быяо

1ограничено. Соответствующие соединения вводили в дозе 50 мг/кг на

Профилактический эффект по отношению к процессам, приводящим к язве, Ж

Уровень достоверности = 0,05. унцию веса животного до возникновения язвы.

Как видно из таблицы, соединение (1) оказывает более эффективное влияние на процессы, приводящие к язве,по сравнению с известными соединениями.