Способ получения @ -циклоалкилалканоил пиперазинов или их физиологически совместимых солей с кислотами

 

Изобретение относится к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы I RI-N ,снг-сн2

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

COL1HAflHCTI+IECHHX

РЕСПУ БЛИН

А3 (1% (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3713674/23-04 (22) 23.03.84 (31) Р 3310871.4 (32) 25.03.83 (33) 0Е (46) 15.03.87. Бюл. Р 10 (71) Дегусса АГ (DE) (72) Герхард Оэпен, Юрген Энгель, Владимир Яковлев и Клаус Тимер (ПЕ) (53) 547 ° 861.3.07(088.8) (56) Wright Н.В., Martin D.L.. Hypocholesteremic. Agents IU. Some Substituted Piperazines. - J. Мед.Chem.

11 1968, р.803.

Petigara R.Â., Deliwala С.Ч., Mardrekar S.S., 0аг1сат. N.K. Sheth H.Ê.

Synthesis and Central Nervous System.

Depressant Activity of new Peparazine and Related Derivatives III.

J. Ned.Chem. 1969, v.l2, р.867.

Заявка ФРГ llew 2623772, кл. С 07 D 241/04, 1982. (54)- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ЦИКЛОАЛКИЛАЛКАНОИЛПИПЕРАЗИНОВ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ (57) Изобретение относится к классу замещенных пиперазинов, в частности веществ общей формулы I (51)4 С 07 D 295/18, 403/04//A 61 К 31 495 н — СН

В;ы ж-с(о)-сн;сн -я, сн,-.сн, где К1 = пиримидил, хлорпипераэинил или фенил, который может быть заме" щен F, Br, С1 Сб-алкокси-, С вЂ” Сбалкенилокси-, фенил-С,-С4-алкокси-, С -С -алканоиламино- С вЂ” С -алкил6 .. б амино; К = 3,3-диметил-бицикло(2, 2,1j геп-2-ил или С вЂ” Сб-циклоалкил, или солей, которые как обладающие анальгетической активностью могут быть использованы в медицине ° Для выявления физиологической активности получены новые замещенные указанного класса I реакцией соответствующего амина с реакционноспособным производным карбоновой кислоты. Получают 1 с выходом 40-85Х в кристаллическом виде. Т.пл. 1 находится в пределах 36о

199 С. Анальгетическое действие (pегоs) I в Х (после раздражения мьппи электродом) находится в пределах 550, при дозе 23-62 мг/кг живой массы, токсичность LD в пределах 1500 +

« 4060 мг/кг. 2 табл.

1297727

Изобретение относится к способу получения новых соединений — N-циклоалкилалканоилпиперазинов общей формулы где R, — пиримидил, хлорпиразинил или

I фенилрадикал, который, в случае необходимости, может быть замещен фтором, бромом, алкокси с 1-6 атомами углерода, алкенилокси с 3-6 атомами углерода, фенилалкокси с 1-4 атомами углерода или .алканоиламино с 2-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода или диал-. киламино с 1-6 атомами угле- 20 рода;

R радикал 3,3-pe ezvz-бицикло (2,2,1)гепт-2-ил или радикал насыщенного циклоалкила с

5-6 атомами углерода, 2г или их физиологически совместимых солей с кислотами, обладающих анальгетической активностью.

Цель изобретения — получение новых производных пиперазина, обладающих 30 иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги.

Пример I. 1-(3-Метокси-фенил)-4-(3-циклоrексил-нропионил) -пиперазин.

I. К смеси из 0,06 моль (11,5 г)

N-(3-метоксифенил)-пиперазина и

0,06 моль (6,1 г) триэтиламина в

100 мл абсолютного толуола при перемешивании и при комнатной температу- 40 ре прикапывают 0,06 моль (10,5 r) хлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кислоты. По окончании прикапывания дополнительно перемешивают еще

3 ч при комнатной температуре. Образовавшийся триэтиламмонийгидрохлорид отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл ацетона и по каплям смешивают с 11 мл 6н. иэопропанольного раствора соляной кислоты. Гидрохлорид осаждается и перекристаллиэовывается из метилэтилкетона. Выход 9,9 r, т.пл. гидрохлорида 175-176 С.

II, Смесь из 0,05 моль (7,8 г) 3циклогексилпропионовой кислоты, 0,05 моль (9,6 г) N-(3-метоксифенил— пиперазина и 0,05 моль (10,3 г) N,Nдициклогексилкарбодиимида,. растворенную в 150 мл безводного метиленхлорида, перемешивают в течение 7 дней при комнатной температуре. По окончании реакции продукт отфильтровывают от образовавшейся дициклогексилмочевины, фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт, как указано выше, переводят в гидрохлорид. Выход

3,7 г, т.пл. гидрохлорида 175-176 С.

III. Смесь из 0,05 моль (8,5 r) метилового эфира 3-циклогексилпропионовой кислоты, 0,06 моль(11,5 r) И(З-метоксифенил)-пиперазина, растворенную в 100 мл толуола, кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч причем образующийся во время реакции спирт (метиловый) отгоняют. По окончании реакции растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт, как описано, путем добавления 6н,изопропанольного раствора НС1 переводят в гидрохлорид и его для дальнейшей очистки перекристаллизовывают из метилэтилкетона.

Выход 4,6 г, т.пл. гидрохлорида 175176 С.

Аналогично примеру 1 получают соединения, указанные в табл.1.

Результаты испытаний на болеутоляющее действие болевом ощущении от воздействия электротока и токсичность приведены в табл.2.

Отдельных мьппей помещали на арену с донной сеткой, через которую мьппей раздражали импульсом тока (прямоугольным). Силу тока повышали до тех пор, пока животные не начали (болевой порог) реагировать на этом писком (вокализация). Болеутоляющее действие веществ было выражено в процентах как повышение болевого порога по сравнению с контрольной группой, обработанной только индиферентной основой лекарственного препарата.

Токсичность определяли на мьппи внутривенным вливанием. Она указана как Е0 (в мг/кг), при которой 507. исследованных животных погибли.

Формула изобретения

Способ получения N-циклоалкилалканоил пиперазинов общей формулы где R — пиримидил, хлорпиразинил илифенилрадикал, который в случае необходимости, может быть замещен фтором, l 29 7! 7

R,— N н

Выход, о г Т.пл. С

Пример

Исходные вещества

I2,3 144-145 (HC2-соль) Циклогексил

Ос 3

СН3 9,0

198-199 (НС2-соль) сн, ОС Н

/ 1

5,3

175 (НС2-соль) Как в примере 3

04,9 155=) 56 (HCI-соль) ОС И г

12,6 147-148 (НС1-соль) Циклогексил

G9,2 146 13 2 r N-(2-н-пропил(НС2-соль) оксифенил)-пиперазина и 10,5 r 3-циклогекбромом, алкокси с 1-6 атомами угле— рода, алкенилокси с 3-6 атомами углерода, фенилалкокси с 1-4 атомами углерода или алканоиламино с 2-6 атомами углерода, алкиламино с 1-6 атомами углерода или диалкиламино с 1-6 атомами углерода;

R — радикал 3,3-диметил-бицикло(2,2,1)гепт-2 — ил или радикал насыщенного циклоалкила с 5-6 атомами 10 углерода, или их физиологически совместимых солей с кислотами, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы 15 где R, имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Z4 Х, 1 где Z — группа формулы -СО(СН ) где R имеет указанные значения;

Х вЂ” хлор, бром, иод или группа формулы — 0R, где R — означа,ет водород или низший алкил, с последующим выделением целевого продукта в cBoбодном состоянии или в виде соли присоединения кислоты.

Таблица 1

11,5 г N-(Π— метоксифенил) пипера зина и I 0, 5 r

3-циклогексилпиропионовой кислоты хлорангидрида

11,5 r (2-метоксифенил)— пиперазина и 12,9 г хлорангидрида З-t3,3-диметилбицикло(2.2.1)гепт2-ил)-пропионовой кислоты

12,4 r N-(2-этоксифенил)-пиперазина и 12,9 г хлорангидрида 3-(3,3диметилбицикло(2.2.1)— гепт-2-ил) -пропионовой кислоты

9,6 r N-(2-метоксифенил)-пиперазина и 7,1 г

З-циклопентилпропионо-.. вой кислоты

12,4 N-(2-этоксифенил)пиперазина и 10,5 г хлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кислоты

1".9/7/7

59-63 (Основание) 5,2

36-39 (Основание) 8,3 лоты

I 1,5 86-87

Циклогексил сно

Qжнсн

/ лоты

89-91 (Основание) 14

6,5

2н5)Ь

Циклогек8,5

77 (Основание) 6,2

107-108 (Основание) кислоты

93-94 (Основавяние) 6.0 ) .® 3 7, / 3

ОСН2-СН=СН, 9

Оси с Ф5

10 нсосн, 16

МтС ОСИН

17 /

15,0 173-175 (HCl — соль) 11,9 134-136

HCI-соль

7,0 52,54 (Основание) Прод1)лжение табл. I силпропионовои кислоты хлорангидрида

I3.2 г N-(2-изонропилаксифенил) -пиперазина и 10,5 г 3-пиклогексилпропионовой кислоты хлорангидрида

13 г N-(2-аллилоксифенил)-пипераэина и 10,5 г хлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кис16,8 г N (2-бензилоксифенил)-пиперазина и

10,5 г хлорангидрида 3циклогексилпропионовой кислоты

7,8 г 3-циклогексилпропионовой кислоты и 9,6 г

N-(4-метоксифенил)-пиперазина

10,8 г N-(2-фторфенил) пиперазина и 10,5 гхлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кислоты

14,5 r N-(2-бромфенил) пиперазина и 10,5 г хлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кис11,5 r N-(2-метиламинофенил1 -пиперазина и

10,5 г хлорангидрида

3-циклогексилпропионовой кислоты

13,9 r N-(2-диэтиламинофенил) -пиперазина и

10,5 r хлорангидрида 3циклогексилпропионовой кислоты

13,1 r N-(2-ацетаминофенил)-пиперазина и 10,5 r хлорангидрида 3циклогексилпропионовой

I3,9 г N-(2-пропионил-.9 аминофенил)-пиперазина и 10,5 г хлорангидрида

1297727

3-циклогексилпропионовой кислоты

Qii

9,5 175-177 (НС1-соль) 7,1 104-)05 (Основа- ние) l9

10,7 95-96 (Основание) Цйклогексил

4,3 масло

Rf+ 0,72

4,8 134-136 (HCl-соль) Значение Rf определяли на силикагелей пластине для тонкослойной хроматографии (Si60 F254 фирмы Иерк, Дармштадт).

Растворитель: хлороформ — метанол — NH> в соотношении 95:4:1

Т а блица 2

LD „,мг/кг

pегоs

Испытание на болевое ощущение от электрического тока

Доза,мг/кг регоз

> 4000

43

1500

33

47

2000

ОС Н5

22 / 1

Соединение примера

Болеутоляющее действие, Х 4000

> 4000

Продолжение табл ) 9,7 r фенилпиперазина и 10,5 г хлорангидрида

3-циклогексилпропионовой кислоты

9,8 r N-пиримидил-(2)пиперазина и 10,5 r хлорангидрида 3-циклогексилпропионовой кислоты

19,8 г N-2-хлор-пиразинил (6)-пиперазина и

10,5 г хлорангидрида 3циклогексилпропионовой кислоты

l2,2 r И-(2-диметиламинофенил) пиперазина и

10,5 r хлорангидрида 3циклогексилпропионовой кислоты

10,3 г N-(2-этоксифенил -пиперазина и 7,1 г

3-циклопропилпронионовой кислоты.

Продолж. Н1 < 1а(,п, Испытание на белено.

11>,мr / кг

5о рег(2я

Соединение примера ощущение от электрического тока

Доза,мг/кг регоз

Болеутоляющее действие, 7.

23

2422

> 4000

>2000

22

>4000

> 4000

5Е

9

>4000

3000

l0

l1

>4000

4000

13

> 4000

> 4000

14

4000

22

18

>400

50

Известные соединения:

1500

50

3000

В

750

Примечание:

I соединение А

I сн,со-х я-сбн, соединение В сн сн со M ì оба соединение С Н,О нзо сн,о

Тираж 372

Подписное

ВНИИПИ Заказ 800/64

Произв."полигр. пр-тие, г. Yaropog, ул. Проектная, 4