Способ получения производных 3-гидрокси-1,4-нафтохинона

 

Изобретение касается произ-i водных 3-гидрокси-1,4-нафтохинона,в частности 2- транс-(4-трет-С -С4-алкилциклогексил)-метил -3-гидрокси1 ,4-нафтохинона (НХ), который может найти применение как антипротазоловое соединение, в фармацевтических и ветеринарных средствах. Для выявления активности соединений указанного класса были получены новые НХ из соответствующего 1,4-нафтохинон- 2,3-оксида, который гидролизуют в присутствии кислотных агентов, например HCt. Цвет раствора изменяется к желтому. Завершение реакции определяют тонкослойной хроматографией с использованием толуола как элюента. Выход 45%, т,пл. 180-182°С (для НХ, содержащего трет-бутилциклогексил). В сравнении с известным 2-гидрокси-3-циклогексил-1,4-нафтохиноном НХ имеет лучшую антитейлериозную активность. Эффективная доза составляет 0,0002 против 0,006 мг/л, токсичность НХ 1000 - 2000 мг/кг массы. 3 табл. СО сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУ6ЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3503935/23-04 (22) 15.10.82 (31) 8220680 (32) 16.07.82 (33) GB (46) 15.07.87. Бюл. У 26 (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (СВ) (72) Алан Томас Ходсон и Энтони Винчестер Рондалл (GB) (53) 547.655.6.07(088.8) (56) Патент США У 3347742, кл. С 07 С 50/12, опублик. 1976.

Патент Англии 9 1553424, кл. С 07 С 50!12, опублик. 1977. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

З-ГИДРОКСИ-1,4-НАФТОХИНОНА (57) Изобретение касается произ-1 водных З-гидрокси-1,4-нафтохинона,в частности 2-(транс-(4-трет-С„-С -алкилциклогексил)-метил1-3-гидрокси.Л0 „;, 1 24585 А 3 (51)4 С 07 С 50/12 А 61 К 31/12

1,4-нафтохинона (НХ), который может найти применение как антипротазоловое соединение, в фармацевтических и ветеринарных средствах. Для выявления активности соединений указанного класса были получены новые НХ из соответствующего 1,4-нафтохинон2,3-оксида, который гидролизуют в присутствии кислотных агентов, например HCl. Цвет раствора изменяется к желтому. Завершение реакции оп ределяют тонкослойной хроматографией с использованием толуола как злюента. Выход 457, т,пл. 180-182 С (для НХ, содержащего трет-бутилциклогексил}. В сравнении с известным

2-гидрокси-3-циклогексил-1,4-нафтохиноном НХ имеет лучшую антитейлериозную активность. Эффективная доза

ЭД НХ составляет 0,0002 против

0,006 мг/л, токсичность НХ 1000—

2000 мг/кг массы. 3 табл.

Таблица1

ЭД-50,мг/л,против

Соединение

Т..parva Т. annulata

Соединение I, ССНН

0,0002 0,005

2-Гидрокси-3циклогексил-1,4-нафтохинон

0,006

О, 100

Таблиц,а 2

Параметр

Доза препара- Контта, мг/кг роль

5 2,5 1,2

Продолжительность лихорадочного состояния, сут, на 12-е сутки после обработки

0 0 4

I 13245

Изобретение относится к способу получения новых производных 3-гидрокси-1,4-нафтохинона общей формулы

1 где R — - низший С -С -алкил.

Соединения общей формулы (1) могут найти применение в качестве антипротазоловых соецинений и могут найти применение в фармацевтических и ветеринарных рецептурах..

П р имер 1. Получение 2(транс-(4-трет-бутилциклогексил)метил)-3-гидрокси-1,4-нафтохинона.

2- (Транс-(4-трет-бутилциклогексил)метил)-1,4-нафтохинон-2,3-оксид (2,0 г растворяют и добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты.

Цвет раствора изменяется к желтому.

Степень завершения реакции определяют тоикослойной хроматографией на

25 силикагеле, используя в .качестве элюента толуол.

По истечении трех часов растворитель выпаривают и оранжево-коричневое твердое вещество хроматографируют на силикагеле, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества в количестве 0,9 г. Структура . полученного соединения подтверждена данными ЯМР-спектроскопии. Выход 45К, т.пл . 180-182 С.

Пример 2. А. Испытание на активность по отношению к Т.parva u

Т. annulata in vitro.

Испытания in vitro иллюстрирующие эффективность соединений общей форму- 40 лы I (R.СН ) по отношению к Т.parva и T. annulata проводят в сравнении с известным антитейлериозным средством — 2-гидрокси-3--циклогексил-1,4нафтохиноном. Культуры бычьих лимфобластических клеток заражают Т.parva на стадии макрошизонта и инкубируют в течение 48 ч в присутствии различных концентраций 2- Гтранс-(4-третбутилциклогексил)метил)-3-гидрокси- 50

1,4-нафтохинона и 2-гидрокси-3-циклогексил-1,4-нафтохинона. Другие образцы культур инкубируют без введения лекарственных средств и используют в качестве контрольных. Четырехкратное 55 разбавление растворов соединений ,предпринимают для определения ЭД-50, причем с каждым из соединений прово85 2 дят по меньшей мере 2 испытания.

ЗД-50 представляет собой концентрацию лекарственного средства, необходимую для уменьшения доли зараженных шизонтами клеток культуры на 50Х по сравнению с необработанным образцом в течение 48-часового инкубационного периода.

Полученные результаты приведены в табл. 1.

В. Активность in vivo no отношению к T. annulata.

Самки телят породы Джерси" с весом .тела 115-140 кг заражают посредством инъекции 0,8 мл стабилата, полученного из гомогенизированньж клещей (Hyalomma anatolicum anatolicum), зараженных штаммом Гиссара Т.annulata.

2-(Транс-(4-трет-бутилциклогексил) метил1-3-гидрокси-1,4-нафтохинон вводят в шейные мускулы 12 сут спустя после заражения. Сравнение результатов, полученных для различных групп и контрольных животных, приведены в табл. 2.

Продолжительность лихорадочного состояния, сут 10 11 12 11

С. Активность in vivo по отношению к Т. parva., 2-Гидрокси-3- Соединение циклогексил- R = CH

1,4-нафтохинон

Параметр

Контроль

Доза, мг/кг

Число животных в группе

Число выживших животных на 28-е сутки

Срок от лекарственной обработки до наступления смерти

9,2+1,46

7,4+1,47

3,0+0,45

4МВ

1ПВ

Степень поражения тейлериозом

5ТС

5МВ

П р и м е ч а н и е. М вЂ” слабая, П вЂ” промежуточная, Т вЂ” тяжелое поражение,  — выживание, С вЂ” смертельный исхрд.

Как видно из приведенных данных, где R — низший С„-С+-алкил, соединения общей формулы ? обладают отличающийся тем, что, лучшими антипротазоловыми свойствами гидролизу подвергают соединение обло сравнению с известными. LD соеди- щей формулы нений общей формулы I: при R = СН, 40 более 1000 мг/кг, R = С,Н 2000 мг/кг. .Формула изобретения

Способ получения производных 3- гидрокси-1,4-нафтохинона общей форму0 СИЗ !

0 СНг

СН3

О сн

СН, С-R

OH CH3 лы

45 где R имеет указанное значение, в кислотных условиях.

Составитель А. Артемов

Редактор И. Рыбченко Техред Н.Глущенко Корректор Г. Решетник

Заказ 2975/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно -полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 13245

Исследуют эффективность in vivo

2-1транс-(4-трет-бутипциклогексил) . метил)-3-гидрокси-1,4-нафтохинона по отношению к Т. parva в сравнении с эффективностью известного противотейлериозного средства — 2-гидрокси -3циклогексил-1,4-нафтохинона.

Быков-производителей чистой фризской породы весом 180-250 кг, имеющих 10 отрицательную серологическую реакцию в отношении антител Т.parva, заражают

85 4 путем подкожной инъекции 1,,0 мл стабилата-147 Т.parve. На третьи сутки после появления заметного лихорадочного состояния 2 группам быков-производителей фризской породы вводят в виде внутримьппечной инъекции 2 - транс(4-трет-бутилциклогексил)метил1-3гидрокси-1,4-нафтохинон и 2-.гидроксиЗ-циклогексил-1,4-нафтохинон. Результаты, полученные для различных групп в сравнении с контрольными животными, приведены в табл. 3.

Таблица 3