Способ получения n- @ 4-[2-(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо) -этил]-бензосульфонил @ -n-циклогексилмочевины

 

Изобретение касается производных сульфонилмочевин, в частности

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ,„ 13

-1И Л ИА

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 383768 1 /23-04 (22) 16.01.85 (31) 840209 (32) 19.01.84 (33) (46) 23.09.87. Бюл. Ф 35 (71) Медика Фармасьютикал Компани Лтд (FI) (72) Микаель Улф Йохан Дальстрем и Ингве Валдемар Иалмэн (РТ) (53) 547.541.52.07 (088.8) (56) Выложенная заявка ФРГ Р 2213602, кл. 12 о 17/03, опублик. 1972. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-14- (2-(5-МЕТИППИРАЗИНИЛ-2-КАРБОКСАИИДО) -ЭТИЛ)—

BE ÍÇ0 ÑÓËÜÔÎÍÈË) -N-ЦИКЛОГЕ КСИЛИОЧЕ ВИНЫ (57) Изобретение касается производных сульфонилмочевин, в частности

N- {4- (2- (5 — ме тилпиразинил-2-карбоксадц 4 С 07 С 143/833, С 07 D 241/22 мидо )-этил)-бензо сульфонил) -N-циклогексилмочевины, которая обладает антидиабетической активностью и может быть использована в медицине. Повышение выхода достигается в других условиях конденсации. Получение осуществляют путем взаимодействия 4-(2(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)этил)-бензосульфамида с N-циклогексилтрихлорацетамидом в присутствии основания — метилата или амида, или гидрида натрия при 50-90 С с обратным холодильником в безводных условиях в течение 2-5 ч в среде N-метилf пирролидона или N,N -диметилформамиt да, или N, N äèìåтилацетамида, или диме тилсульфоксида. Выход 94Х против

207. в известном способе. Процесс упрощается за счет снижения температуры.

1340584 сн,. co-NH — сн -снЩ-$0 В1+ну-» ) сн ч"1

"- - со-ин-сн;сн,-©-м„нн-со-ян-» ) Изобретение относится к способу приготовления N-(4- (2-(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)-этил) -бензосульфонил)-N-циклоrексилмочевины (глипизида) формулы сн сажн,сн;Я-воун-со-зн» ) где R, — NH ;

П вЂ” ННСОСС1

Пример 1. К 6,4 г 4- (2-(5метилпиразинил-2-карбоксамидо)-этил)бензосульфамида и 5,5 г N-циклогексилтрихлорацетамида в 40 мл диметилсульфоксида добавляют 5 мл 307-ного метилата натрия в метаноле порциями о. в течение 2 ч при 50 С. Смесь перемешивают еще 3 ч при 50 С, охлаждают и добавляют 150 мл холодной воды. Нерастворившееся вещество отфильтровывают, а фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 4,0, при которой осаждается глипизид. Выход конечного продукта после фильтрации и сушки 8,4 г (94,4Е от теоретического. При необходимости продукт очищают путем перекристаллизации до т.пл. 208-210 С.

Пример 2. К раствору 6,4 г 4-(2-(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)-этил)-бензосульфамида и 6,0 г

N-циклогексилтрихлорацетамида в 50 мл

N,N -диметилацетамида добавляют 1,0 r о амида натрия при 60 С. Реакция продолжается при указанной температуре

4 ч, после чего смесь охлаждают и добавляют 100 мл холодной воды. Нерастворенное вещество в реакционной смеси отфильтровывается, а фильтрат подкисляется уксусной кислотой до рН

4,0, при которой осаждается глипизид.

Выход после фильтрации и сушки 7,6 r (85X от теоретического). При необходимости продукт очищают путем перео кристаллизации до т.пл. ?08-210 С.

Пример 3. К раствору 6,4 r

4- (2-(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)-этил) -бензосульфамида и 5,5 г которая используется в медицине для лечения диабета в качестве сильнодействующего агента, понижающего содержание глюкозы в крови.

Цель изобретения — повышение выхода целевого продукта.

Способ осуществляют по схеме

N-циклогексилтрихлорацетамида в 40мл

N-метилпирролидона добавляют 5 мл

ЗОЖ-ного раствора метилата натрия в метаноле за 1-2 ч при 70 С. Реакции

25 дают продолжаться еще 1 ч при этой же температуре, после чего добавляют

80 мл холодной воды. Нерастворенное вещество отфильтровывается, а фильтрат подкисляют уксусной кислотой до зп рН 4,0, при которой осаждается глипиэид. Выход после фильтрации и сушки

8,0 г (90X от теоретического). При необходимости продукт очищают путем о перекристаллизации до т.пл. 208-210 С.

35 .

Пример 4. К раствору 6,4 r

4- (2-(5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)-этил)-бензосульфамида и 5,5 г

N- циклогексилтрихлорацетамида в 80 мл

4О Н,N --диметилформамида добавляют 1,1 r

NaH (55-60Х в масле) порциями 30 мин о при 90 С. Реакции дают продолжаться еще 1 ч при этой же температуре, после чего добавляют 160 мл холодной

4 воды. Возможное нерастворенное вещество отфильтровывают, а фильтрат подкисляют уксусной кислотой до рН 4,0, при которой осаждается глипиэид. Выход после фильтрации и сушки 7,6 г бб (85X от теоретического), При необходимости продукт очищают путем перекристаллизации до т.пл. 208-210 С.

Предлагаемый способ позволяет повысить выход целевого продукта 85947. против 207. по известному способу и упростить процесс за счет снижения о температуры процесса до 50-90 С проо тив 140-160 С по известному способу. з

1340584

Ф о р м у л а и э о б р е т е н и я

ХНСОСС13

Составитель Н.Куликова

Тех ред Л. Сердюкова

Корректор В. Бутяra

Редактор И. Горная

Заказ 4355/58 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

j13035, МОсква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4, Способ получения N- j4- (2- (5-метилпираэинил-2-карбоксамидо)-этил) -бен5 зо сульфонил) -N-цикло гек силмо че вины формулы

СН, 1 СО NH-CH -CH< QSOg-14Н-СО-ЗН-(1)

10 путем взаимодействия 4- )2- (5-метилпиразинил-2-карбоксамидо)-sTan)-бенэосульфамида формулы сн, "

Я ).сОмнсн;сн;©-БОфн, с N-циклогексилтрихлорацетамидом фор- мулы в присутствии основания при повышенной температуре, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве основания используют метилат натрия или амид натрия, или гидрид натрия .и процесс ведут при нагревании с обратным холодильником при 50о

90 С в безводных условиях в среде (N-метилпиролидона ипи N, N -диметилформамида, или N,N -.диметилацетамида или диметилсульфоксида в течение 25 ч.