Способ получения производных n-бензоил-n - пиримидинилоксифенилмочевины

 

Изобретение касается замещенных пиримидина, в частности получения соединений общей формулы 2-X-Cg (0) NH-C (О) NH- - 2-CF3-CgH -0-K, где К - -(i pN-CH CZ-CH S; ,Br,N02; Z - Cl или Br, которые обладают противоопухолевой активностью. Цель изобретения - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений формул 2-R, 3-CF,j-CgH -OK и 2-X-C H- -C(0)R где X указано вьше; R и R , - изоцианатная или аминогруппа, причем R и RI должны быть разными, при температуре от 0®С до кипения в среде растворителя (бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметилсульфоксид, монохлорбензол, этилацетат). В случае , когда R - изоцианатная группа и R 2 - NH,, процесс ведут при О - 120°С в среде бензола, ксилола, толуола , пиридина, диоксана, диметилсульфоксида, а когда изоцианатная группа и R - NH , процесс ведут от 50°С до кипения в среде толуола, ксилола, монохлорбензола, этилацета- .та или диоксана. Испытания новых веществ показьюают их лучшую противоопухолевую активность, чем N-(2-6pOM- бензоил)-N - 3-хло р-4-(5-иод-2-пиримидинилоксй)фенил мочевина. 2 з.п. , 4 табл. § &0 Сл со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3909801/23-04 (22) 14.06.85 (3l) 123399/1984; 069426/1985 (32) 15 ° 06.84; 02.04.85 (33) JP (46) 15 ° 02.88. Бюл. У 6 (7.1) Исихара Сангио Кайся, ЛТ (1Р) (72) Такахиро Хага, Нобутоси Ямада, Хидео Суги, Тору Коянаги и Хироси

Окада (ЮР) (53) 547.485.07(088.8) (56) Выложенная заявка Японии ив 109721/82, Сб. 3(2), сер.48(206), опублик. 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-БЕНЗОИЛ-И -ПИРИМИДИНИЛОКСИФЕНИЛМОЧЕВИНЫ (57) Изобретение касается замещенных пиримидина, в частности получения . соединений общей формулы

2-Х-С Н -C(0)NH-C(0)NH6

-(г-CF -С Н 1-О-К

3 6 4 где к — -свя=Сйсв:сйе; х cl,ве,во; в ув

Z — Cl или Br, которые обладают про(504 C07D 23934 А61 К31 17 тивоопухолевой активностью. Цель изобретения — создание более активных веществ укаэанного класса. Их синтез ведут нз соединений формул

2-К 3-CF -С Н -ОК и 2-Х-С Н--C{0)Rl в 3 6 Э 6 5 где Х указано вьппе, R „ и R — иэоцианатная или аминогруппа, причем К,„ и

R должны быть разными, при температуре от О С до кипения в среде растворителя (бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметилсульфоксид, монохлорбенэол, этилацетат). В случае когда R — изоцианатная группа и R > — NH процесс ведут при 0120 С в среде бензола, ксилола, толуола, пиридина, диоксана, диметилсульфоксида, а когда R > — иэоцианатная группа и R - NH, процесс ведут о

1 от 50 С до кипения в среде толуола, ксилола, монохлорбенэола, этилацетата или диоксана. Испытания новых веществ показывают нх лучшую противоопухолевую активность, чем N-(2-бром-!! бензоил) -М - I 3-хлор-4- (5-иод-2-пиримидинилокси) фенил1мочевина. 2 з . и. ф-лы, 4 табл, 1375131

Изобретение относится к способу получения новых производных N-бенэоил-N -пиримидинилмочевины общей формулы I

N CONHCONH О- Z

Х сг где Х вЂ” хлор, бром или нитрогруппа; !О

2 - хлор или бром, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

> con,.

15 где Х имеет укаэанные значения;

R — иэоцианатная или аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

К О-(Ъ-2

25 где Z имеет укаэанные значения;

R — изоцианатная или аминогруппа, 2

1 при этом, если R — изоцианатная группа, то R — аминогруппа, если R

2 аминогруппа, то R — изоцианатная 30 группа, при температуре от 0 до температуры кипения, в среде растворителя, такого, как бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметилсульфоксид, монохлорбенэол, этилацетат, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ.

Целью изобретения является разработка способа получения новых про- 40 иэводных N-бензоил-Ы -пиримидинилоксифенилмочевины, которые по сравнению с известными обладают более высокой противоопухолевой активностью.

Пример !. Получение N-(2-нит- 45 робенэоил)-N --!4-(5-бромо- 2-пирими1 дииилокси) -3-трифторметилфенил) мочевины (соединение I) .

Стадия А. 50 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 4,18 г 5бромо-2-хлорпиримидииа,.3,5 г 2-трифторметилфенола и 5,96 г карбоната калия вводят в колбу и перемешивают при !20 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вводят в воду и экст- 55 рагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 5,03 г 5-бромо-2-(2-трифторметилфенокси)пиримидина, имеющего показазод тель преломления (и ), равный

l,5417.

Стадия Б. 5,0 г эамещенного пириидина, полученного в указанной стаии А, вводят в колбу и растворяют в

5 мл концентрированной серной кисоты. Затем смешанный раствор, содержащий 1,2 мл 607-ной азотной кислоты и 3 мл концентрированной серной кислоты, добавляют постепенно, по каплям при комнатной температуре в течение 30 мин и смесь подвергают реакции при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и вьгсушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и получают 4,8 г 5-брома-2-(2-трифторметил-4-нитрофенокси)пиримидина, имеЗ2,2, ющего показатель преломления (и ) равный 1,5719.

Стадия В. Раствор, полученный растворением в 40 мл ледяной уксусной кислоты 4,8 r замещенного пиримидина, полученного в стадии Б, вводят в колбу и нагревают до !00 С. Затем добавляют постепенно 3,69 г восстановленного железа и смесь нагревают при кипячении в течение 5 мин, после чего охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют ацетон и смесь отфильтровывают. Под пониженным давлением ацетон отгоняют от фильтрата и к остатку добавляют этилацетат. Смесь промывают водой, затем раствором бикарбоната натрия и дополнительно водой, после чего высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 3,42 r 4-(5бромо-2-пиримидинилокси)-3-трифторметиланилина, имеющего точку плавления 140-145 C.

Стадия Г. Раствор, полученный растворением в 10 мл диоксана 1,0 r замещенного анилина, полученного в стадии В, вводят в колбу и туда добавляют раствор, полученный растворением 0,89 г 2-нитробензонлизоцианата в 10 мл диоксана. Смесь остав137513-1 ляют при комнатной температуре в течение 5 ч. После завершения реакции продукт вводят в горячую воду и осадок отфильтровывают. Полученные таким образом кристаллы суспендируют в этилацетате и после добавления и-гексане отфильтровывают, промывают метанолом и высушивают, получают 0,82 г указанного в заголовке соединения, имеющего точку плавления 196-197 оС

Найдено,X: С 43,1; Н 2,0; N 13,1, Вычислено,X: С 43,4; Н 2,1; И 13,3.

Пример 2. Синтез М-(2-нитроI бензоил) -Ы -(4- (5-хлор-2-пиримидинил- 15 окси) -3-трифторметилфенил )мочевины (соединение У 2) .

Стадия А. 50 мл раствора диметилсульфоксида, содержащего 5,0 г 2,5дихлорпиримидина, 6,6, r 2-трифторметилфенола и 9,4 г карбоната калия, вводят в колбу и перемешивают при

100 С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь вводят в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт 25 промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем отгоняют этилацетат и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают

7,7 r 5-хлор-2-(2-трифторметилфенокси)пиримидина.

Стадия Б. 7,7 r замещенного пиримидина, полученного в стадии А, вводят .в колбу и растворяют в 45 мл кон- 3, центрированной серной кислоты. Затем смешанный раствор, содержащий 2,1 мл

60X — ной азотной кислоты и 10 мл концентрированной серной кислоты, добавляют постепенно по каплям при комнат- 40 ной температуре в течение 30 мин и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершения реакции реакционную смесь

ВВОдят В ледяную ВОду и экстрагируют 45 этилацетатом. Экстракт промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем этилацетат отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, после чего получают 8,4 r 5-хлор«2-(2трифторметил-4-нитрофенокси)пиримидина.

Стадия В. Раствор, полученный растворением в 70 мл ледяной уксусной кислоты 8,4 г замещенного пиримидина, полученного в стадии Б, вводят в колбу и нагревают до 100 С. Затем постепенно добавляют 7,4 r восстановленного железа и нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин.

Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, вводят в воду и экстрагируют хлористым метиленом.

Экстрактный раствор промывают водой и высушивают на безводном сульфате натрия. Затем хлористый метилен отгоняют и остаток очищают при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, посредством чего получают 6,0 г

4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-трифторметиланилина, имеющего точку плавления 154-155,5 C..

Стадия Г. Раствор, полученный растворением в 15 мл диоксана 2,0 г замещенного анилина, полученного в стадии Б, вводят в колбу и добавляют туда раствор, полученный растворением 1,62 r 2-нитробенэоилизоцианата в

10 мл диоксана. Смесь затем подвергают реакции при комнатной температуре в течение, 16 ч. После завершения реакции продукт вводят в горячую воду и осадки Отфильтровывают. Полученные таким образом кристаллы суспендируют в этилацетате и после добавления игексана подвергают фильтрованию и высушиванию, получают 0,8 г указанного в заголовке продукта, имеющего точку плавления 201-205 С.

Найдено,Х: С 47,3; Н 2,3; N 14, 2..

Вычислено,X: С 47,4; Н 2,3;N 14,5.

Аналогично получены другие соединения.

Соединение Ф 3.

N- (2-нитробензоил) -И -(4- (5-йод-2-пиримидинилокси) -3-трифторме тилфенил) мочевина.

Точка плавления 211-214 С.

Соединение Р 4.

N-(2-хлорбензоил)-N -(4-(5-хлор-2пиримидинилокси)-3-трифторметилфенил мочевина.

Найдено,X: С 48,7; Н 2,6; N 11,9.

Вычислено,X: С 48,4: Н 2,3;N 11,9.

Соединение Р 5.

N-(2-трифторметилбензоил)-N --(4-(5хлор-2-пиримидинилокси)-3-трифторметилфенил)мочевина.

Соединение 9 6.

N-(2-бромбензоил)-N --(4-(5-хлор-2пиримидинилокси)-3-трифторметилфенил1мочевина.

Найдено,X: С 44,6; Н 2,2;N 10,8.

Вычислено,X: С 44,3; Н 2,2;N 10,9, Соединение У 7. ю

N-,(2-нитробензоил)-N --(4-(2-пирими13751 динилокси)-3-трифторметилфенил)мочевина.

Соединение 8.

N-бенэонл-N -(4-(5-хлор-2-пиримидинилокси)-3-трифторметилфенил1моче5 вина.

Условия получения целевых продуктов согласно примерам 1 и 2 представлены в табл.l. !О

Пример 3. В колбу вводят раствор 2,1 r 4-(5-бром-2-пиридинилокси) -3-трифторметилфенилиэоцианата в 40 мл толуола и к этому раствору добавляют 0,97 г 2-нитробенэамида.

Эту смесь затем подвергают взаимодействию при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч.

После завершения реакции продукт выливают в 10 мл метанола и осадок оч- 20 фильтровывают и получают 1,63 r целевого соединения N-(2-нитробенэоил)

-N -(4-(5-бром-2-пиридинилокси)-3трифторметилфенил )-мочевины.

Условия получения целевых продук- 25 тов согласно примеру 3 представлены в табл,2.

Пример 4. Данный пример иллюстрирует антиопухолевую активность.

Мьпиам BDF прививают внутрибрюшин- 30

1 но клетки лейкении р-388 в количестве 1 10 клеток на мьппь. Испытываеб мое лекарство вводят внутрибрюшинно дважды, т.е. через один день и через четыре дня после прививки. Мышей наблюдают в течение 30 дней на выжива35 ние или смерть, Отношение (7) среднего времени выживания испытываемых и контрольных животных получают посредством принятого за 100 дней выживания 40 мышей контрольной группы, которым ввели физиологический раствор. Результаты показаны в табл.l. Сравнение ведут с дисперсиями, полученными путем добавления малых количеств по- 45 верхностно-активных веществ (например, Tween-80) к сравнительным соединениям;

N-(2-нитробензоил)-N (3-хлор-4(5-йод-2-пиримидинилокси)-фенил)моче50 вина Ф 1;

N-(2-хлорбензоил)-11 -(3-хлор-4(5-хлор-2-пиримидинилокси)-фенил)мочевина У 2;

N- (2-хлорбензоил) -N -I 3-хлор-4(5-йод-2-пиримидинилокси)-фенил)мочевина ll 3.

31 6

N-(2-бромбензоил)-N - 3-хлор-4(5-йод-2-пиримидинилокси)-фенил1мочевина 11 4.

Результаты представлены в табл.3.

Лекарственные препараты на основе предлагаемых соединений получали в соответствии с рецептурным примером

6, приведенном далее в описании.

Пример 5. (Внутрибрюшинный, пероральный)..

Мьппам BDF прививают внутрибрюшинно клетки леикемии р-388 в количестве

1 10 клеток на мышь. Испытываемое

6 лекарство вводят перорально дважды, т.е. через один день и через четыре дня после прививки. Мышей наблюдают в течение 30 днеи на выживание или смерть. Отношение среднего времени выживания испытываемых и контрольных животных получают посредством принятого за 100-число дней выживания мьгшей контрольной группы, которым вводят физиологический раствор. Результаты представлены в табл.4. Испытываемые и сравнительные соединения были сформованы в соответствии с рецептурным примером 6.

Пример 6. Испытуемое соединение измельчают при помощи центробежного распылителя. Затем берут 5 весовых частей полиоксиэтиленового (60) гидрогениэированного касторового масла, 0,2 весовых частей силоксана, 0,3 весовых частей полиоксиэтиленполиоксипропиленового блокполимера и добавляют к 79,5 r весовым частям физиологического раствора с целью по-лучения водного раствора, к полученному раствору добавляют 10 весовых частей укаэанного измельченного соединения. Смесь измельчают в мокрой системе при помощи пескодробилки с использованием стеклянных бус (807 частиц имеют размер частицы не более

2 мкм). Затем туда добавляют 5 весовых частей ксантан-гумми (2_#_-ный раствор) с целью получения водной суспенэии.

Как видно иэ сравнительных данных предлагаемые соединения имеют более высокую антиопухолевую активность.

Пример 7. Соединения М 1 и 2, сформованные: в соответствии с примером 6, вводят перорально мышам ddV (10 животных) в количестве 12,5мг/кг после чего ни одна мьппь не умерла.

1375131 й2 0-(/ Х

N сов, Х я реакции

Ре аствоитель

Х-С1

Z Cl

2 Cl

Дноксан

Диоксан

Х Br

2 Br

Х ЯО

Диме тилсульфоксид

Пиридин

Бензол

Толуол

Z С3.

X=NO

Ксилол

Таким образом LD соединений 11 и

2 — 12,5 мг/кг.

При внутрибрюшинном введении тем же мьппам суспензии, полученной с добавлением небольшого количества поверхностно активного вещества (Твин80) к соединению 111 3 данного изобретения значение LD составляет от 50 до 100 мг/кг.

so

Формула изобретения ф. Способ получения производных Nбензоил-N -пиримидинилоксифенилмочевины общей формулы I

N . СС1!НССХН О- )ж

Х N

© 3

20 где Х вЂ” хлор, бром или нитрогруппа;

Z — хлор или бром, отличающийся тем, что соединение общей формулы II 25 где Х имеет указанные значения; 30

R — изоцианатная или аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

СГ3 где 2 имеет укаэанные значения;

R — изоцианатная или аминогруппа, r1 при этом если R — изоцианатная группа, то R — амнногруппа, если R аминогруппа, то R — изоцианатная группа, при температуре от 0 до температуры кипения, в среде растворителя, такого, как бензол, толуол, ксилол, пиридин, диоксан, диметилсульфоксид, монохлорбенэол, этилацетат.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что если R — изоцианатная группа, à R — аминогруппа, т то процесс ведут при температуре от

0 до 120 С в среде бензола, толуола, ксилола, пиридина, диоксана, диметилсульфоксида.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что если R — амино1 группа, а R — иэоцианатная группа, то процесс ведут при температуре от

50 С до температуры кипения в среде толуола, ксилола, монохлорбензола, этилацетата или диоксана.

Приорите т по приэ— накам:

l5.06.84 при Х вЂ” хлор или бром;

02.04.85 при Х вЂ” нитрогруппа.

Т а б л н ц а 1

1375131

Целевые соединения

Х Сl; Z C1

Х-ar-Z-Cl

Х NOZ, Z Br

30

120

80

70

X NO - Z C1

Реагенты аствоитель

Х NO:

Е Sr

Толуол

Ксилол

Ионохлорбензол

Х Br

Z Cl

Этилацетат

Х - Но

Z Br

Диок сан

Соедине ние, Ф

Соедине ние, 11! ловия реакции мперат Время, ос ч

Комнатная 15

Комнатная 14

Х *НО

Я

Х С1 с

Z C1

Z C1

Продолжение табл,1, Таблица 2.

Условия ракции

1375131 ия ракции соединения ерату- Время

С ч

ОИВСОКИО 0(о х

50

Температура 4 кипения

Х НО ; Z - Вг

X NO- Z Cl

50

Температура 4 кипения

X m mC13 Z m mC1

48 х sr; z с1

Температура 4 кипения

50

l4 х яо z- вг

Таблица 3

Доза, мг/кг/ день

Соединение, 25

Сравнительное соединение l

230

12,5

171

Сравнительное

183,9

236,8

200

165

10О

Hp и м е ч а н и е. NST - отношение среднего времени вывивания испытываемых и контрольных аивотных.

6,25 178

3,125 153

3,125 160

Продолжение табл.2

)37513 )

Таблица 4

Соединение, 6,25!

167

6,25

178.200

201

400

185

1600

800

143

116

400

Составитель С.Полякова

Редактор )О.Середа Техред Л.Сердюкова Корректор И.Шарошн

Заказ 623/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

))3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5.Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4

Сравнительное соединение 1 оза (ак.тив

ый компоент), г/KI /äåíü