Способ получения производных 2-гидрокси-3,3- дихлортетрагидрофурана
Изобретение касается замещенных фурана, в частности получения производных 2-гидрокси-З,З-дихлордигидрофурана общей ф-лы 6-ОН(ОН)GClt-chr,CR , R, где Б, Н или низший алкил СбН,; R Н, СбН,С1, CfiH, N0. R, Н, , которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Цепь - создание новых полупродуктов эффективным способом . Их синтез ведут реакцией олефнна CR.Rj-chr, с в присутствии НН4С1 и катализатора, з качестве которого используют медь, или , или СиО. Затем полученный продукт восстанавливают натрийборгидридом в среде органического.растворителя { тетрагидрофуранЗ лучше при 0-7 С. Выход, %: т. пл., С; брутто ф-ла: а) 81; 97-99; C.H. б) 78,3; 93-94; С1бН,40гС1, J в).7,92; 72,5 - 74; г) 65| 126-128; С,бН,, 0,01. Эти условия обеспечиваюг хороший выход целевого продукта, Г з.п. ф-лы, 1 табл. в (Л с
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ с
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 4121212/23-04 (22) 19.09.86 (46) 23.05.88. Бюл. У 19 (71) Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов (72) Л. Н. Хлапонина, В. В. Липсон, Т. N. Карножицкая и Н. С. Пивненко (53) 547.722.07(088.8) (56) Бельский И. Ф. Синтез 1,4-дике-тоалканолов и циклизация их в дигидрофурановые кетоны. Изв. АН СССР, Сер. хим. 1967, 11 6, с. 1383-8б. Авторское свидетельство СССР
М 810692, кл. С 07 D 307/08, 19784 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ГИДРОКСИ-З,З-ДИХЛОРТЕТРАГИДРОФУРАНА (57) Изобретение касается замещенных фурана, в частности получения произ-. водных 2-гидрокси-3 3-дихлордигидрофурана общей ф-лы CH(OH CC1 .-CHR „„SU„„1397444 A 1 (50 4. С 07 D 307/04, В 01 J 23/72
СЯ, В,, где R, = Н нли С6Н; R = Н, С6Н С1, С,Н4ИО, которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. Цепь — создание новых полупродуктов эффективным способом. Их синтез ведут реакцией олефина CR R -CHR с СС1 CÎOH в присутствии NHqC1 и катализатора, в качестве которого используют медь, или Си О ° или СиО. Затем полученный продукт восстанавливают натрийборгидридом в среде органического .растворителя
1,тетрагидрофуран1 лучте при 0-7 С.
Выход, 7.: т. пл., С; брутто ф-ла: а) 81; 97-99; С„ Н, ОС1; б) 78,3; С,z Н, О С1 . Эти условия обеспечивают хороший выход целевого продукта.
1 з.п. ф-лы, 1 табл.
1397444
Изобретение относится к способу получения новых производнык 2-гидрокси-З,З-дихлортетрагидрофурана, которые могут найти применение в качестве 5 промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ.
Цель изобретения — получение новых ггроизводных 2-гидрокси-3 3-дихлор-4-тетрагидрофурана, когорые могут быть 10 использованы в синтезе биологически аКтивных соединений.
Пример 1. Получение 2-гидрокси"3„3-дихлор-4,5-дифенилтетрагидрофурана. 15
Реакционную смесь, состоящую из
1,2-дифенилэтилена (ДФЭ) 1,7 г (0,01 моль), трихлоруксусной кислоты (ТХК) 4,86 г (0,03 моль), хлорида аммония 1,6 г (0,03 моль), суспен- 20 дируют в 25 мл бромбензола и кипятят
3 ч. После охлаждения выливают в
350 мл дистиллированной воды, отдеггяют органический слой, а водный экстрагируют бензолом, Бензольные
Вытяжки объединяют с основным органигеским слоем и сушат сульфатом нат1гия, после чего при пониженном давЛении отгоняют растворитель. Остаток
1 астворяют в 10 мл тетрагидрофурана,, . о охлаждают раствор до О С и прикапыггают водный раствор борогидрата натрия (0,76 г в 10 мл воды) с такой
<скоростью, чтобы температура в зоне реакции не превышала 5-7 С. При той фе температуре реакционную смесь вы( ферживают 3 ч, разбавляют 20 мл воды, Й годкисленной 2 мл "îëÿíîé кислоты, отделяют водный слой и трижды экст1>агируют эфиром. Эфирные вытяжки 40
Объединяют с основным органическим
Слоем, сушат сульфатом натрия и после. тгоыки растворитепя остаток кристалЛизуют из гексана. Выход целевого продукта 2,5 г (81% от теории), т.пл. 45
97-99 С.
Найдено, 7: Сl 22,70.
С, Н, О С1
Вычислено, : Cl 22, 97.
ИК-спектр (табл. KBr) Я „щ„, см:
3253 ОН; 1233 940 С-О-С; 1600, 1500 бензольное кольцо (б.к.); 700 С-С1.
Пример 2. Аналогично приме- 55 ру l за исключением -температурного режима на стадии вбсстановления (температуру, поддерживают 20-25 С), выход целевого продукта 487,, Пример 3. Получение 2-гидрокси-3,3-дихлор-5,5-дифенилтетрагидрофурана.
Загружают 1,1-ДФЭ 2,22 r (0,012 моль), ТХК 6,1 г (0,036 моль), ИН4С1 2,0 r (0,036 моль), Си О
0,52 r (0,0036 моль), бромбензол
30 мл, натрийборогидрид 0,76 г (0,02 моль), тетрагидрофуран 20 мл.
Аналогично примеру l выход целевого продукта 2,9 г (78,37.); т. пл. 93—
94 С..
Найдено, 7: С1 22,64.
С,ьН,г O Cl .
Вычислено, ; Cl 22, 9.
ИК-спектр (табл. КВг). 4 см
3286 ОН; 1235, 938 С-О-С; 1600, 1450 б.к.; 710 C-C1.
Пример 4. Получение 2-гидрокси-3,3-дихлор-5-метил-4,5-дифенилтетрагицрофурана.
Загружают 1,94 r (0,01 моль) 1-метил-1,2-дифенилэтилена, 0 24 r.
Количество других реагентов и условия эксперимента аналогичны примеру 1. Выход целевого продукта 2,4 г (79,27), т. пл. 72,5-74
Найдено, : Cl 21, 67.
Вычислено, : Сl 21,98.
ИК-спектр (табло КБг) 1 „,„. см
3420 ОН; 1225, 932 С-О-С; 1600, 1450 б.к.;, 2930 СН, 710 С- Cl.
Пример 5. Получение 2-гидрокси-3, 3-дихлор-5-фенил-4- (4-ннтрофенил)-тетрагидрофурана.
Загружают: 1-фенил-2-(4-нитрофенил)-этилен 2,5 г (0,012 моль), ТХК
6,1 г (0,026 моль), NH Ñ1 2,02 r (0,036 моль), металлическая медь
0,24 .г (0,0036 моль), бромбензол
15 мл.
Реакционную смесь кипятят с воздушным холодильником 6 ч, затем добавляют 1 г трихлоруксусной кислоты и кипятят еще час. После охлаждения реакционной смеси отмывают водой
ТХК, водный слой экстрагируют бензолом, бензольные вытяжки объединяют с основным органическим слоем, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель. Остаток растворяют в 50 мл бензола и хроматографируют на колонке с силохромом С-120. Выделенный продукт растворяют в 20 мл тетрагидрофувана (ТГФ), охлаждают до 0 С и прикапывают водный раствор натрийборогидрида (0,4 r в 10 мл воды). Реакционо ную смесь выдерживают при 0-5 С в те1397444 в
Загружают: 1,2-(ДФЭ) 9 r (0,05 М), ТХК 24,5 г (0,15 М), Си 0 2,15 г 4О (0,015 M), бромбензол 60 мл. Смесь исходных реагентов кипятят 3 ч, ох- р лаждают, выливают в 600 мл дистиллированной воды, отделяют органический г слой, водный слой зкстрагируют бензолом. Бензольные вытяжки присоединя- т ют к основному продукту, промывают.
5%-ным раствором соды, затем водой, . п сушат сульфатом натрия. Растворитель с отгоняют при пониженном давлении на ВО водяной бане, остаток перегоняют в вакууме. Собирают фракцию, т. кип, 200-202 C/4 мм рт.ст..Выход м,ñ6-дихлор-Я -дифенил-iI-бутиролактона (III) 4,0 r (26 ). Полученный продукт. 6 растворяют в 15 мл ТГФ и прикалывают о при 2-7 С раствор 1,2 г борогидрида натрия в 7 мл воды. Дальнейшую обработку реакционной смеси проводят чение 15 мин, подкисляют разбавленной (1:10) соляной кислотой, органический слой отделяют, водный экстрагируют эфиром. Эфирный раствор сушат сульфатами, отгоняют растворитель, остаток кристаллизуют из гексана. Выход целе-., вого продукта 1,76 г (65 .), т. пл.
126-128 С.
Найдено, : Сl 20,12. 10
С „Н„О, С1,Н, Вычислено, : Сl 20,05.
ИК-спектр (кристаллический)1„„„„, см : 3435 ОН; 1520, 1340 NQ, 1602, 1450 б.к.; 1240, 938 С-О-С; 705 С-С1 15
Пример 6, Получение 3-гидрокси-3,3-дихлор-5-фенил-4-f4-хлорфенил1тетрагидрофурана.
Загружают: 4-хлорстильбен 2„14 r (0,01 моль), ТХК 6,48 г (0,04 моль), 20
NH C1, 1,6 r (0,03 моль), Си О 0,48 г (0,003 моль), бромбензол 15 мл. Ре- . акционную смесь, содержащую перечисленные реагенты (ТХК 4,5 г) кипятят
5 ч, затем добавляют 1,9 r ТХК и про- 25 должают кипятить еще 2 ч. После охлажцения реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Остаток растворяют в 20 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С и, поддерживая температуру не 30 вьппе 5 С, прикапывают 0,4 r натрий-борогидрида в 6 мл воды, Смесь выдерживают в течение часа при 4-5 С, после чего обрабатывают по примеру 1.
Пример 7, Получение 2-гидр- 35 окси-3 Ç-дихлор-4,5-дифенилтетрагидрофурана. аналогично примеру 1. Выход целевого продукта 3,6 г, что в расчете на исходный 1,2-ДФЭ составляет 23 3 на промежуточный продукт (Ilm) — 90 ..
Снижение в реакционной смеси количества ТХК до 2 моль на 1 моль олефина приводит к падению выхода промежуточного продукта { Ш) примерно в два раза, а повьппение содержания ТХК вьппе 3 моль на 1 моль олефина вызывает осмоление реакционной массы и тем значительнее, чем больше содержание
ТХК, что в итоге также снижает выход, В таблице на примере реакции 1 2ДФЭ с ТХК показана зависимость выхода промежуточного лактона от соотношения реагентов и влияние соотношения реагентов на выход полупродукта с,о -дихлор-/3,II -дифенил-(-бутиролактона..
На второй стадии процесса повыпение содержания борогидрида натрия до 5 моль на 1 моль олефина практически не отражается на выходе тетрагидрофуранолов. Уменьшение количества восстановителя до 1,5 моль снижает выход целевых продуктов на 20, а до
1 моль — на 40 (примеры 8 и 9).
Пример 8, Получение 2-гидрокси-3,3-дихлор-4,5-дифенилтетрагидрофурана (соотношение олефин:ИаВН =
= 1:1), Аналогично примеру 1 загружают:
1,2-ДФЭ 1,8 r (0,01 М), ТХК 4,9 г (0,03 М), NH 0,43 г (0,003 M), бромбензол 30 мп NaBH< 0,42 r (0,01 М) . ТГФ 10 мл, ода 5 мл. Выход целевого продукта 1,3 г (42 ) т. пл. 96-98 С. Н р и м е р 9. (соотношение олени : NaBH< = 1:5). Аналогично примеу 1 загружают: 1,2-ДФЭ 1,8 г (0,01 М) еВН+ 2,1 г (0,05 М), остальные реаенты аналогично примеру 2. Выход целевого продукта 2,53 г (82,3X), пл. 98-.99 С. Таким образом, предлагаемый способ озволяет получить соединение I с выоким выходом Формула изобретения 1. Способ получения производных 2-гидроксн-3,3-дихлортетрагидрофурана формулы 1397444 дующим восстановлением промежуточного 2-оксо-3,3-дихлортетрагидрофурана формулы rде В, - водород, фенил; .  — нодород низшими"алкил, фенил «3 / R - водород, фенил или фенил, замещенный атомом галогена 5 или иитрогруппой, отличающийся тем, что, Олефин формулы „R3 С=С (хт) ..3 г де В», В. и R имеют указанные знач ения п >двергают взаимодействию с трихлор15 уксусной кислотой в присутствии хлор »стого аммония и катализатора, в качестве которого используют медь, или закись меди, или окись меди с после20 ° 0 (тп) я С1 где В19 В, и Вз меют указан" е зна чения, натрнйборгидрндом,в среде органического растворителя. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что процесс восстановления проводят при 0-7 С. Выход в расчете на олефин, Ж оотношение исходных реагентов, в моль NH С1 Медный ката- лактона целевого лизатор продукта ефин 0,3 0,3 32 0,3 74 0,1 0,3 0,4 41 31 0,1 26 Составитель И. Дьяченко Редактор И. Шулла Техред N.дндык Корректор О. Кравцова Заказ 2560/24 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11303S, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4
