Способ получения производных 7-оксопростациклина

 

Изобретение относится к «способу получения производных 7-оксопростациклина формулы 1 COOR 1, Bztf Я Ч. 1СН2)п, о где R, - кетил или фармакологически приемлемый катион; Rj - Н, ацетил, А-СНг-СНа или -СН-СН-группа; п 2 или 3,которые используются вмедицине. Получение целевых соединений ведут отсислением соединения формулы 1, где R, RI и А имеют указанные значения , (0 отсутствует) в безводном растворителе таком, как диоксан, с помощью двуокиси селена (1,5-зквивалентное количество) при 85°С,с последукицим при необходимости удалением защитных групп с гидроксильных групп и последующим при необходимости переводом в фармакологически приемлемые соли. .LDjo- 71,0-87,6 мг/кг. 1 табл. (У) 4 to --1 о: ел

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

СООВ, 9

Ф 0

1. А (СН2)п, Вгб"

ОВ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTPM (21) 4008367/23-04 (62) 3837051/23-04 (22) 17.01.86 (23) 11.01.85 (31) 128/84 (32) 13.01.84 (33) HU (46) 15. 09.88. Бюл. У 34 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьар PT (HU) (72) Петер Дьери, Геза Галамбош, Карой Канай, Иохеф Иванич, Дьердь

Дорман, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Шандор Вираг, Иштван Темеайези, Петер Кермеци и Марианна Ковач (HU) ,(53) 547.514.71.07(088.8) (56) Патент ClllA У. 4330553,кл,424-285, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫК

7-ОКСОПРОСТАЦИКПИНА (57) Изобретение относится к способу получения производных 7-оксопростациклина формулы

„ЯО „„1424735 A 5 дц 4 С 07 D 307/935 С 07 С 177/00 где R, - метил или фармакологически приемлемый катион; К - Н, ацетил, А-СН -СН или -СН-СН-группа; и 2 или З,которые используются вмедици-не. Получение целевых соединений ведут окислением соединения формулы 1, где R<, Rq и А имеют указанные значения, (-О отсутствует) в безводном растворителе таком, как диоксан, с помощью двуокиси селена (1,5-эквивалентное количество) нри 85 С.с последующиМ при необходимости удалением заирютных групп с гидроксильных групп и последующим при необходимости переводом в фармакологически приемлемые соли.,LD» 71,0-87,6 мг/кг. 1 табл.

1424735

Изобретение относится к способу получения биологически активных новых производных 7-оксопростациклина общей формулы

СООН, О

О" А (СН2)П

R2О оя где R - метил или Фармакологически 15 ! приемлемый катион;

R2 — водород, ацетил;

А - СН -СН - или -СН-СН-груп2 па; и 2 или 3. 20

Цель изобретения — получение новых производных простациклина, обладающих преимуществами в фармакологическом бтношении перед известными соединениями ряда простациклина.

П р и м,е р 1. Метиловый эфир

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15- .

-циклопентилпростациклин.

Ю

198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16,17, 30

18 ° 19 20-пентанор-15-циклопентия-PG1 растворяют в 30 мл абс. мета2 иола и к раствору добавляют 0,25мл однополярного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Удаляют метанол при 0 С в вакууме и продукт растворяют в смеси о из 50 мл эфира и 7 мл воды при 0 С.

После разделения фаз раствор эфира 40 вымывают с помощью 10 мл насыщенного солянокислого раствора и смешивают с

0,5 r нейтральной окиси алюминия и

0,2 г активированного угу, фильтруют и затем высушивают в присутствии 45 триэтиламина над сульфатом натрия.

После сгущения получают 135 мг

7-оксо-16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-цнклопентил-PG12 в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Rf 0,36 (гексан-ацетон 1:1).

UV: %,„ 287 нм; 1gf 3,856.

Пример 2. Натриевая соль 7-оксо -16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-циклопентил-РС12, 55

22 мг.X (0,63 ммоль) метилового эфира 7-оксо-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-цкклопентил-РС12 растворяют в

10 мл метанола, добавляют 2 мл одноv

25 молярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают о в течение 3 ч при 40 С. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в 20 мл воды. Водный раствор. зкстрагируют путем встряхивания с 2х5 мл эфира и водную фазу окисляют с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 6 при 0 С и затем экстрагируют путем встряхивания с 2х10 мл этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульфата натрия при 0 С до рН 4 и вымывают другой порцией этилацетата в количестве 2х20 мл. Органические фазы, содержащие зтилацетат, соединяют и промывают с помощью 2х5 мл насыщенного соляного раствора. Раствор в течение 10 мин смешивают с

0,6 r нейтральной окиси алюминия и

0,2 г активированногo угля и фильтруют. К этому раствору добавляют

20 мл воды и нейтрализуют до рН 7,27,3 с помощью децинормального раст вора гидроокисн натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстра" гируют путем встряхивания с 10 мл воды. Соединенные водные фазы сгущают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли 7-оксо-16, 17,18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-РС1 . В

2 случае необходимости последующего использования водного раствора целевого соединения водный раствор можно не сгущать, а испольэовать его непосредственно.

Тонкослойная хроматография: ана-, лиз проведен в кислой форме Rf"-0,30 (растворитель — бензол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1).

IR (см, KBr) 3500-3200; 2940, 2850, 1720; 1650, 1615.

Пример 3. Натриевая соль

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-РС1 растворяют в 50 мл метанола, к раствору добавляют 0,5мл одномолярного метанольного раствора метилата натрия и реакционную смесь перемешивают в течение 10 ч прн комнатной температуре. Метанол частично удаляют (полный объем приблизительно 20 мл), добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч о при 40 С. Метанол отгоняют в вакууме. Реакционную смесь обрабатывают так же, как в примере 2.

1424735

Rf = 0,34 (гексан — ацетон 1:1).

UV! 9. „;а„= 298 нм; lg Е = 3,903.

Пример 6. Трис-(гидроксиметил) -аминометановая соль 7-оксоПример 4. Метиловый эфир

7-оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PG1>.

К раствору 1010 мг (2,25 ммоль) метилового эфира 1 1,15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PG1 в 20 мл безводного диоксана добавляют 374 мг (3,4 ммоль) двуокиси селена. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при

85 С в атмосфере аргона. После окончания реакции к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют

1 г нейтральной окиси алюминия и перемешивают смесь в течение 15 мин.

После фильтрации смеси ее частично сгущают и очищают путем хроматографии на короткой колонке. В качестве адсорбента применяют 200 r силикагеля

С и затем производят вымывание с помощью смеси гексана и этилацетата (1:1) . Выделяют целевое соединение в количестве 280 r в виде бесцветной маслянистой жидкости. 25

Rf = 0,40 (гексан — этилацетат

1:1) .

IR (см, пленка): 2950; 2860;

1740; 1715; 1650.

Пример 5. Иетиловый эфир

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-РС1 .

К раствору 220 мг (0,46 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20-пентанор-15-циюпогексил-PGlz в 30 мп абс. ме танола добавляют 0,25 мл одномолярного метанольного раствора метилата натрия. Реакционную смесь перес мешивают в течение ночи при комнат40 ной температуре в атмосфере аргона.

Затем метанол удаляют в вакууме и

1 вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мп эфира и 7 мл воды при

0 С. После разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом натрия. После сгущения получают 148 мг целевого вещества в виде бесцветной маслянистой жидкости, -16, 17, 18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PG1 .

540 мг (1,35 ммоль) натриевой соли 7-оксо;!6,17,18,19,20-пентанор-15-циклonентил-РГ1 окисляют в

i0 мл воды при 0 С с помощью нормального раствора бисульфата натрия до рН 4 и экстрагируют путем встряхивания с 2х20 мп этилацетата. Соединенные органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насыщенным солянокислым раствором и высушивают иад сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают,к раствору добавляют 175,мг (1,45 ммоль) трис-(гидроксиметил)-аминометаната, смесь перемепявают в течение 2 ч при 40 С и затем выдерживают в течение 12 ч. Реакционную смесь сгущают и выделяют 510 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматография. в кислой форме,как описано в примере 5.

UV/Et0H: % „= 288 нм; lg E = 3,965. .Пример 7. Метиловый эфир

7-оксо-13, 14-диде гидро-16, 1 7, 1 7, 19, 20-пентанор-15-циклогексил-PG1 .

К раствору, состоящему из 250 мл (0,53 ммоль) метилового эФира 7-оксо-13, 14-дидегидро-11, 15-диацетил-16,17,17,19,20-пентанор-15-циклогексил-РС1 и 50 мп абс. метанола, добавляют 1 мл (1 ммоль на 1 моль метанола) раствора метоксида натрия.

Реакционную смесь выдерживают в тео чение ночи и затем при 0 С и пониженном давлении удаляют растворитель.

Остаток растворяют в смеси 50 мп эфира и 5 мл воды и разделенную органическую фазу вымывают с помощью

10 мл насыщенного соляного раствора, а а затем смешивают с 0,5 нейтральной окиси алюминия и 0,5 г активированного угля, отфильтровывают и высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения по лучают 143 мг целевого соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости.

Тонкослойная хроматография: Rf

= 0,21 (гексан — этилацетат 1:1).

UV/EtOH атак = 287 нм ю 1 1: = Зь98 °

Пример 8. Натриевая соль

7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-РС1 .

К раствору, состоящему из 113 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13, 14-дидегидро-16, 17, 18, 19, 201424735

-пентанор-15-циклогексил-PG1>,7 мп метанола и 3 мл воды, добавляют

2 мп (2 ммоль на 1 моль воды) раствора гкдрооккси натрия и смесь пе5 ремешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Метанол удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мп дистиллированной воды. Водный раствор промывают 2х5 мп 1р о эфира, охлаждают до О С к окксляют с помощью приблизительно 2 мп охлажденного раствора бксульфата натрия (в 1 моль воды) до рН 5-6, затеи экстрагируют 2х10 мп этнлацетата.

Водную фазу окисляют с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН 3-4 к промывают с 2х20 мл этилацетата. Соединившиеся фазы этилацетата промывают 2х10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 г нейтральной окиси алюминия с 0,2 г актквированного угля, затеи фильтруют. К фильтрату добавляют 20 мл воды и с помощью децинор- 25 мального растВора гкдрооккси натрия устанавливают значение рН 7,4- 7,6.

Органическую фазу экстрагируют с 10 мп воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают.

Получают 78 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматография. продукт анализируют в кислой форме.

Rf 0,30 (бензол — диоксан — уксусная кислота 20:10:1).

IR (KBr, см ): 3300>у 2950;22201 35

1720; 1645.

Селективное биологическое действие предлагаемых соединений изучено при одновременном исследовании гипотенэивного и антиагрегативного действия. Актиагрегативное действие проверяли в пробирке (Nature, 1962, 214, У27) на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитамк, в агрегацнн, ннцуцнроаанной 2 МХ АДФ, лрнчем 45 пОлучалн ГеиодннаинчйснОа данстэнб на НОннмецеГО давланнл крови действия соединения, вводимого в дыхательные пути анестезированным кошкам.со вскрытой грудной клеткой 50 (см. таблицу).

Выяснилось,, что циклопентил-аналог почти в сто раз селективкее,чем простациклин, к он также более селективен, чем 7-оксо-РС1а, описанный 5З в патенте США 4330533.

Острая токсичность (LD q) при

1.v.-ââåäåíèè 7-оксо-16, 17, 18, 19, 20-пентанор-15-цкклопентил-PG1 -натриа евой соли мьппам составляет для мужских особей 87,6 мг/кг, для женских

71,0 мг/кг.

Преимуществом предлагаемых соеди- . нений по сравнению с PG1 является возможность кх орального применения.

На основании биологической активности соединений они могут использоваться как действующие начала в фармацевтических препаратах. Этк препараты могут использоваться для профклактики лечения таких заболеваний, как периферийная ангиопатия (облктерирующий артериосклероэ, болезнь

Бюргера}. Предлагаемые соединения обеспечивают улучшение кровообращения в коьгечностях, уменьшение областей сердечных инФарктов, снижение смертных случаев. Предлагаемые пре параты позволяют уменьшить количество и силу заболеваний различными видами ангины и вылечить различные заболевания, связанные с циркуляцией крови, например легочную гипертонию, сердечную недостаточность.

Их действие имеет большое значение при профилактике и лечении ишемии мозга ° Препараты могут использоваться для лечения астмы, гасторинтестинальных систем (напрнмер, яэв), эаболевний печени и поджелудочной железы. С помощью этих препаратов можно предотвратить, кроме того, снижение тромбоцитов при внешней системе жизнеобеспечения (искусственная почка, аппарат "сердце-легкие"), причем этн препараты могут применяться как в отдельности, так и в комбинации с гепарином. Препараты обеспечивают предотвращение метастаз при опухолевых заболеваниях. Преимуществом препаратов является возможность их применения внутривенно, подкожно, анутрнмьаачно нлн Орально (гастроннтвстннально) в колнчестэе 0,000110 ИГ на Вас челОЭака е ТОчныа ДОэы зависят от степени сложности заболевания и от скорости восприятия лекарства организмом, от индивидуальной чувствительности и реактивности органа, на который воздействуют препаратом.

Формула и з о б р е т е н к я

Способ получения производных 7-оксопростациклина обшей формулы 1

1424735

С0081 о cooR,, с

Н2)11

В20

ОВ2

Относительная эффективность

Антиагрегативное, дей ствие

ТС 50

ОтносительСоединение ипоензивное дейстHr

Н1

Н1 ная эффективвне

ЕД 50 ° мг/кг ность н, Простациклиннатриевая соль PGI1-Na

16,17,18,19,20-пен-. танор-15-циклопентил-7-оксо-PGI -Na 1,6 0,625 21,2

0,0075 83 3

16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-7-оксо-PGI1-трис-(гидроксиметил)-аминометан-соль

0,00071 67,2

1 7 0 59 22 5

Составитель И.Федосеева

Техред М. Ходанич Корректор В.Романенко

Редактор И,Рыбченко

Заказ 4699/58 Тирам 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R — метил или фармакологически приемлемый катион;

R1 — водород, ацетил;

А — СН -СН вЂ” или -СН-СН-группа и 2 или 3, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R, К 1 и А имеют указанные значения, окисляют в безводном растворителе, таком, как диоксан, с помощью двуокиси селена, взятой в 1,5-эквивао лентном количестве при 85 С с последующим при необходимости удалением защитных групп с гндроксильных групп и последующим при необходимости переводом в фармакологически приемпемые соли,